PERCORSO ASSISTENZIALE (PA) DELL INFEZIONE DA HIV

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1 ULSS 18 di Rovigo Ospedale Santa Maria della Misericordia di Rovigo PERCORSO ASSISTENZIALE (PA) DELL INFEZIONE DA HIV Dr. Adriano Marcolongo Direttore Generale Azienda-Ulss 18 Dr. Giovanni Pilati Direttore Sanitario Azienda-Ulss 18 Dr.ssa Silvia Pierotti Direttore Medico Presidio Ospedale di Rovigo Dr.ssa Anna Maria Cattelan Direttore Unità Operativa di Malattie Infettive Ospedale di Rovigo Dr.ssa Annalisa Ferrarese Direttore Farmacia Ospedaliera Azienda Ulss 18 Rovigo 1

2 INDICE Introduzione Pag. 3 Percorso assistenziale in HIV Pag. 4 Definizione dei compiti Pag. 5 Dati epidemiologici Nazionali, Regionali e nella Azienda ULSS di Rovigo dei pazienti HIV positivi Pag. 7 Tappe del percorso sanitario Pag. 10 Le terapie: quando iniziare Pag. 15 come iniziare Cambio per fallimento virologico Pag. 21 Cambio terapia per tossicità, Problemi di aderenza, Interazioni farmacologiche Pag. 22 Come continuare dopo la soppressione virologica : Pag. 24 strategie di ottimizzazione della cart Costi del percorso del paziente con infezione da HIV/AIDS Pag. 26 Monitoraggio della prescrizione farmaceutica Pag. 28 Bibliografia Pag. 30 2

3 INTRODUZIONE Con l introduzione nella pratica clinica della terapia antiretrovirale ad elevata efficacia, la storia naturale dell infezione da HIV si è modificata mostrando sia una significativa riduzione della mortalità/ morbilità HIVcorrelata che un aumento della sopravvivenza, tanto che oggi si parla di infezione cronica da HIV e di terapie a lungo termine. Ne consegue che oggi l approccio al paziente HIV positivo richiede una serie di passaggi obbligati: tra gli altri la selezione di una terapia antiretrovirale massimamente efficace, la gestione della terapia nel tempo con un attenzione alle complicanze morfologiche, metaboliche, cardiovascolari, nonché alla aderenza e alla presenza di comorbidità come le coinfezioni, e all aging indotto da HIV stesso. In questo scenario piuttosto complesso caratterizzato da dati epidemiologici che ci indicano che l infezione da HIV/AIDS non solo non è stata eradicata ma è in costante crescita, si configura la proposta di definire un Percorso Diagnostico Terapeutico del paziente HIV positivo con l obiettivo di coordinare e razionalizzare gli interventi sanitari specialistici nei confronti dei pazienti HIV positivi seguiti presso la SOC di Malattie Infettive dell Ospedale Santa Maria della Misericordia, dell Azienda ULSS 18 di Rovigo. Percorso assistenziale (PA): definizione Il PA è uno strumento di governo dei processi produttivi ospedalieri dal punto di vista clinico, organizzativo e di costo pensato per migliorare la gestione del paziente. In altri termini, esso è l iter assistenziale che un paziente segue (o dovrebbe seguire) per risolvere un problema di salute, descritto sotto forma di sequenza spaziotemporale delle attività di cui si compone il processo di cura. L obiettivo principale è di fornire un omogeneo iter di cura con modalità di accesso ai servizi e di trattamento clinico del paziente rendendo ottimale il rapporto tra costi dei servizi e ritorno in termini di salute. I percorsi diagnostico terapeutici si propongono come strumento operativo del governo clinico, nel rispetto della centralità del paziente e della sua patologia. In particolare si è scelto di operare tramite il modello dei Percorsi per Patologia, strumento a valenza sia organizzativa sia metodologica sanitaria, con l obiettivo di incrementare l efficacia complessiva dell organizzazione in risposta ai bisogni dei cittadini. Con l introduzione della metodologia dei Percorsi di Cura, in base alla patologia presunta e/o accertata, è il percorso stesso che suggerisce l attività più idonea da sviluppare in quel determinato contesto e in un quel determinato momento. Il tutto in un ambito condiviso dal personale medico, paramedico e dirigenziale della struttura che procede a convalidare linee guida per patologia e per contesto sanitario 3

4 PERCORSO ASSISTENZIALE IN HIV ovvero: Proposta di indicazioni operative e organizzative finalizzate a coordinare e razionalizzare gli interventi sanitari specialistici ambulatoriali nei confronti dei pazienti con infezione da HIV. Il presente documento è stato prodotto dall Azienda/ULSS 18 di Rovigo attraverso un tavolo di lavoro composto da Direzione Sanitaria, Specialisti Infettivologi e Farmacisti Ospedalieri, sulla base delle linee di indirizzo Nazionali ed Internazionali. Questa proposta si configura come un insieme di indicazioni operative ed organizzative finalizzate a coordinare e razionalizzare gli interventi sanitari specialistici nei confronti dei pazienti HIV positivi. La scelta di definire un Percorso Diagnostico Terapeutico del paziente con infezione da HIV scaturisce dall importanza che tale patologia oggi riveste in termini epidemiologici, economici e di impatto sulla qualità della vita. Infatti è previsto che nei prossimi anni essa eserciterà su tutti i sistemi sanitari del mondo occidentale una pressione notevolissima ed in progressivo aumento. Sulla base di queste premesse è scaturita l esigenza di delineare il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PA) dei pazienti con infezione da HIV/AIDS per perseguire i seguenti obiettivi strategici: mantenimento e miglioramento della salute dei pazienti miglioramento continuo della qualità dell assistenza miglioramento dell accessibilità dei pazienti ai servizi sanitari integrazione/interazione tra Specialisti Ospedalieri e/o altri. razionalizzazione dell utilizzo delle risorse impiegate Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da enormi progressi nel campo della virologia. La lista dei farmaci antivirali messi in commercio si va sempre più arricchendo. Tuttavia, la non eradicabilità dell infezione e, conseguentemente, la necessità di prolungare il trattamento per un periodo di tempo indefinito impongono di prendere in considerazione nuovi problemi emergenti. In particolare le frontiere da superare sono lo sviluppo delle resistenze agli antiretrovirali e le relative implicazioni clinico-terapeutiche, la tollerabilità e le interazioni farmacologiche, la tossicità a lungo termine dei farmaci somministrati, ed in fine è fondamentale che venga mantenuta l aderenza alla terapia. Il PA va quindi inteso proprio come raccomandazione per la corretta applicazione professionale circa diagnosi e cura ed una utile gestione di tipo manageriale necessaria al conseguimento di obiettivi di salute. 4

5 DEFINIZIONE DEI COMPITI SPECIALISTA INFETTIVOLOGO OSPEDALIERO Allo Specialista Infettivologo è riservato il compito centrale della diagnosi e cura dei pazienti secondo le linee terapeutiche contenute nel PDT ed aggiornate rispetto alle linee guida nazionali ed internazionali. Lo Specialista Infettivologo rappresenta infatti il punto di riferimento per il paziente e per i MMG seguendo il paziente dalla iniziale fase diagnostica fino a tutto il periodo di follow-up. Lo Specialista inoltre interagisce direttamente con la Direzione della Farmacia Ospedaliera / Dipartimento farmaceutico dell ULSS 18 di Rovigo per l aggiornamento di protocolli terapeutici tali da assicurare appropriatezza nella cura e buon uso delle risorse economiche disponibili. La dispensazione dei farmaci antiretrovirali, al fine di garantire la massima privacy del Paziente e per il controllo dell Aderenza alla terapia, viene effettuata all interno dell Ambulatorio Infettivologico della SOC di Malattie Infettive. I farmaci erogati sono scaricati informaticamente utilizzando un implementazione del sofware gestionale che consente uno scarico nominativo per singolo paziente ed il trasferimento automatico dei dati all Ufficio compensazione per la successiva rendicontazione attraverso il File F. INFERMIERE INFETTIVOLOGO In collaborazione con lo Specialista infettivologo ha il compito dell assistenza ai pazienti secondo le linee terapeutiche contenute nel PA ed aggiornate rispetto alle linee guida nazionali ed internazionali. Ha il compito di accogliere ed accompagnare il paziente attraverso il suo percorso diagnostico, programmando insieme a lui i prelievi ematichimici prescritti dallo Specialista ed eseguirli; inoltre programma tutte le prestazioni diagnostico-specialistiche che di volta in volta si rendono necessarie. Rappresenta il punto di riferimento per il paziente per la consegna dei farmaci antiretrovirali, garantendo la massima privacy del paziente e controllando l aderenza alla terapia attraverso tecniche di counselling Partecipa insieme al Farmacista ospedaliero alla programmazione del fabbisogno settimanale/mensile/semestrale dei farmaci antiretrovirali. I farmaci erogati sono scaricati informaticamente utilizzando un implementazione del sofware gestionale che consente uno scarico nominativo per singolo paziente ed il trasferimento automatico dei dati all Ufficio compensazione per la successiva rendicontazione attraverso il File F. SERVIZIO DI FARMACIA OSPEDALIERA La Farmacia Ospedaliera, quale componente della Commissione Terapeutica di Area Vasta e responsabile della Segreteria scientifico-organizzativa del Nucleo Aziendale per l Appropriatezza d uso del farmaco, partecipa alla valutazione della richiesta di inserimento di farmaci di nuova immissione in commercio, coordinandone con i clinici la programmazione e gestendone i successivi approvvigionamenti. Organizza l approvvigionamento dei farmaci antiretrovirali in collaborazione con la SOC Mal Infettive e collabora all aggiornamento trimestrale/semestrale dei dati sui consumi farmacologici ai fini della razionalizzazione delle risorse. 5

6 MEDICO DI MEDICINA GENERALE ( MMG) L introduzione delle terapie antiretrovirali ad elevata efficacia ha modificato in modo significativo la storia naturale dell infezione da HIV, rendendo in questo nuovo contesto molto importante il ruolo del MMG che viene direttamente coinvolto, in collaborazione con gli specialisti Infettivologi, nella gestione delle numerose problematiche cliniche generaliste che sono sempre più emergenti e legate alla lunga sopravvivenza del soggetto con infezione da HIV/AIDS. Inoltre il MMG rappresenta una figura chiave nel riconoscimento delle cosiddette patologie sentinella ( p.e. herpes zoster, febbri persistenti, linfoadeopatie, diarree croniche, etc) dell infezione da HIV: una loro pronta individuazione si traduce in un invio del paziente al Medico Infettivologo per l esecuzione del test HIV ed ulteriori eventuali altri accertamenti. Il MMG assume quindi un ruolo di primo piano come promotore della prevenzione verso la popolazione generale con un attenzione particolare ai giovani. L attività di prevenzione descritta sarà svolta in Team, in stretta collaborazione tra il Medico Infettivologo ed il Medico di Medicina Generale, all interno delle attività istituzionali coordinate dalla Direzione Generale e Sanitaria. Questo percorso è già stato avviato presso la nostra Azienda-ULSS 18 attraverso un primo incontro con i MMG nel Convegno di Mercoledì 30 Giugno 2010 sulle Patologie Sentinella. L incontro si è svolto presso la Cittadella Sanitaria ULSS 18 di Rovigo, ed è stato inserito all interno della Formazione Obbligatoria per i MMG della Provincia di Rovigo. Ha rappresentato un ottima proposta di collaborazione tra Medicina del territorio e Specialistica a favore del Paziente posto al centro di un Sistema Sanità costo efficace e sostenibile, che verrà ulteriormente sviluppata all interno di questo PTD (organizzazione di nuovi incontri e di una rete di collaborazione diretta). Il 1 Dicembre 2012, in occasione della Giornata Mondiale dell HIV, si organizzerà un secondo incontro con i MMG sull infezione da virus patitici ed HIV: un approccio integrato tra prevenzione e trattamento attraverso l implementazione di un percorso diagnostico terapeutico dedicato.. 6

7 Epidemiologia dell Infezione da HIV/AIDS in Italia, Veneto e nella Provincia di Rovigo Dal 1982, anno della prima diagnosi di AIDS in Italia, al 31 dicembre 2010, sono stati notificati al Centro Operativo AIDS (COA) casi cumulativi di AIDS (Tabella 1). Di questi, (77,3%) erano di sesso maschile, 773 (1,2%) in età pediatrica (<13 anni) o con infezione trasmessa da madre a figlio, e (8,5%) erano stranieri. L età mediana alla diagnosi di AIDS, calcolata solo tra gli adulti, era di 35 anni (range: anni) per i maschi, e di 33 anni (range: anni) per le femmine. La distribuzione dei casi adulti per anno di diagnosi e modalità di trasmissione evidenzia come il 54,9% del totale dei casi sia attribuibile alle pratiche associate all uso di sostanze stupefacenti per via iniettiva (uso iniettivo di droghe + uso iniettivo di droghe/contatti omo-bisessuali). La distribuzione nel tempo mostra un aumento della proporzione dei casi attribuibili ai contatti sessuali (omosessuali ed eterosessuali; quest ultima rappresenta la modalità di trasmissione più frequente nell ultimo biennio) e una corrispondente diminuzione dei casi attribuibili alle altre modalità di trasmissione. La distribuzione dei casi di AIDS attribuibili a rapporti eterosessuali ( casi), ulteriormente suddivisa in base al tipo di rischio e al sesso mostra che il 40,8% (2.526/6.190) delle donne aveva avuto rapporti con un partner di cui era nota la sieropositività HIV, mentre tra gli uomini tale evenienza si era verificata nell 11,8% (963/8.121) dei casi. Tabella 1: Distribuzione annuale dei casi di AIDS, dei casi corretti per ritardo di notifica, dei decessi e del tasso di letalità 7

8 Per quanto riguarda invece le diagnosi di infezione da HIV, nel periodo sono state riportate, nelle 17 regioni/province segnalanti, nuove diagnosi di infezione da HIV ( maschi, femmine, 26 genere non noto). L incidenza delle nuove diagnosi ha visto un picco di segnalazioni nel 1987, per poi diminuire fino al 1998 e stabilizzarsi successivamente (Figura 1). Questo andamento è stato simile sia tra i maschi che tra le femmine. La proporzione di donne era aumentata a metà degli anni 90, negli ultimi sette anni sta ridiminuendo:il rapporto maschi/femmine nel 2009 è stato 3,1.Nel 2009 sono state segnalate, dalle regioni e province partecipanti, nuove diagnosi di infezione da HIV in residenti, pari a un incidenza di 6,0 per residenti. Le limitazioni insite nella durata d azione e di tollerabilità delle terapie antiretrovirali di combinazione (HAART) e la persistenza di casi di malattia da HIV rilevata tardivamente, rendono oltremodo problematica l effettuazione di stime affidabili del profilo epidemico dell infezione da HIV a medio-lungo termine anche nei paesi sviluppati, considerando soprattutto che il serbatoio di infezione sembra attestarsi in Italia intorno alle unità e sia costituito nella stragrande maggioranza dei casi da individui in età riproduttiva. Su queste basi, si ipotizza che si verifichino ancora nuovi casi di infezione per anno: per questo motivo le campagne di informazione e di educazione sanitaria rivestono ancora oggi un ruolo preminente nel ridurre il rischio di trasmissione dell infezione da HIV. Tra i fenomeni di recente rilievo in Italia, anche l immigrazione di soggetti provenienti da aree geografiche ad elevata endemia, o che assumono comportamenti a rischio per la trasmissione dell infezione da HIV dopo il loro arrivo in Italia (a seguito della loro precaria situazione socio-economica e sanitaria), costituiscono importanti emergenze sanitarie. Nella Regione Veneto, incrociando i dati del Registro Regionale HIV con quelli del Registro Nazionale AIDS è stato possibile calcolare una stima della prevalenza dei pazienti con infezione da HIV residenti nella Regione (Figura 2). L'incidenza si è stabilizzata nel periodo intorno ai 350 nuovi casi di infezione da HIV all'anno (70% uomini), di cui quasi la metà attribuibili a comportamenti a rischio eterosessuali; la frazione di 8

9 cittadini stranieri è attorno al 30%; l'età media al riscontro dell'infezione è andata innalzandosi fino a 36 anni nel Dall inizio della sorveglianza sono le province di Verona e Treviso che riportano il maggior numero di casi residenti (Tabella 3). I nuovi casi di AIDS sono invece crollati a partire dal 1996 e nel quinquennio sono risultati circa 70 all'anno; la sopravvivenza è in continuo miglioramento con un conseguente crollo dei decessi attribuibili alla patologia. Figura 2: casi di infezione da HIV tra i residenti in Veneto Tabella 3: N di nuove infezioni di HIV per anno di diagnosi e per provincia di residenza Infezione da HIV/AIDS presso la SOC Malattie Infettive di ROVIGO Il numero dei soggetti affetti da infezione da HIV/AIDS afferenti alle Struttura Operativa Complessa (SOC) di Malattie Infettive dell Azienda ULSS 18 di Rovigo sono attualmente 451, di questi il 343 ( 76 %) sono maschi ed il 108 ( 24 %) sono femmine con un rapporto maschi/femmine di 3:1. Il 75% dei pazienti ha un età compresa fra i anni, ed il 25% dei soggetti ha un età>50 anni. Nel 71% dei casi si tratta di pazienti non residenti nella nostra ULSS e nel 29% dei casi di pazienti residenti. 65 pazienti residenti nell ULSS 18 sono seguiti in altra struttura: intra-regione 26 pazienti, fuori regione 39 pazienti. Si stima che circa il 8-10% dei pazienti con patologia HIV /AIDS residenti nella Regione Veneto afferisca all' Azienda ULSS 18 per ricevere terapie antiretrovirali. Durante l anno 2010 presso la nostra SOC di Malattie Infettive 35 nuovi pazienti HIV positivi (naive) hanno iniziato una terapia antiretrovirale 9

10 TAPPE DEL PERCORSO SANITARIO Il percorso diagnostico terapeutico assistenziale dell infezione da HIV/AIDS costituisce l iter di cura del paziente ed include la visita iniziale, le visite successive, gli esami di laboratorio previsti, l inizio del trattamento ed il suo monitoraggio. Il presente documento è stato prodotto sulla base delle recenti linee nazionali sulla diagnosi e terapia della malattia da HIV ed in particolare su: 1. Linee Guida Italiane sull utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1 (Ottobre 2011) Nel suddetto documento le raccomandazioni sono state accompagnate dalla specifica del livello di forza di raccomandazione e del livello di qualità dell evidenza come riportato in tabella: FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE A Fortemente raccomandato. B Moderatamente raccomandato. C Opzionale. LIVELLO DI EVIDENZA LIVELLO I: I dati sono ricavati da almeno uno studio controllato e randomizzato con potenza sufficiente o da metanalisi di studi controllati. LIVELLO II: I dati sono ricavati da ricerche non randomizzate o da studi osservazionali di coorte. LIVELLO III: Raccomandazione basata su rassegne casistiche o sul consenso di esperti. Dopo aver analizzato le indicazioni su quando iniziare e con quali farmaci iniziare la terapia, viene data indicazione dei costi dei farmaci affiancando i costi alle priorità suggerite dalle linee guida nazionali e internazionali. La diagnosi dell'hiv si basa principalmente sul test HIV effettuato in laboratorio. L'infezione HIV è tuttavia seguita anche da sintomi clinici che si manifestano soprattutto nella fase iniziale o negli stadi successivi (soprattutto allo stadio di Aids). Tali sintomi rappresentano in molti casi anche un'occasione per eseguire il test HIV. Per motivi epidemiologici e clinici è importante che la malattia sia identificata tempestivamente e in modo attendibile (contagiosità e indicazioni per la terapia). Il soggetto che desidera sottoporsi a screening nell'ambito del Programma di interventi urgenti per la prevenzione e la lotta contro l'aids per sospetta infezione da HIV (Legge 135/90 esenzione B 01) nella nostra realtà Aziendale può rivolgersi all'ambulatorio della Struttura Operativa Complessa di Malattie Infettive al Lunedì al Venerdì dalle ore 08:00 alle ore 18:00 dell Ospedale Santa Maria della Misericordia di Rovigo (telefono ). Per eseguire il test non è necessaria ricetta medica, il test è gratuito ed è effettuato in anonimato. Gli stranieri, anche se privi di permesso di soggiorno, possono effettuare il test alle stesse condizioni del cittadino italiano. 10

11 La risposta del test viene consegnata esclusivamente al paziente o a persona da lui preventivamente designata previa delega scritta. I pazienti sieropositivi per HIV sono presi in carico dalla SOC di Malattie Infettive che effettuerà le prestazioni mediante accesso in Ambulatorio o ricovero diurno e/o ordinario. ACCESSO AMBULATORIALE Visita iniziale: Storia clinica Esame fisico, incluso peso, altezza, BMI, pressione arteriosa, circonferenza addome; Esami di laboratorio: o Conferma della positività per anti HIV; o HIV RNA plasmatico (a) o CD4 e CD8 (percentuale e valore assoluto) (b) o Test di resistenza (genotipo) con determinazione di HIV sottotipo (c) o Emocromo completo, AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma GT, LDH, colinesterasi, calcio, fosfato, glucosio, azotemia, creatinina, clearance della creatinina o Sierologia per toxo, CMV, sifilide o Anti HAV o Marcatori per HBV (HBV DNA se HBcAb+) o Anti HCV e test di conferma (HCV RNA e genotipo se anti HCV+) o Colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi o Esame urine o HLA B5701 o R5 tropismo o EBV DNA, HIV DNA, HHV8 DNA o Misurazione del rischio cardiovascolare (Framingham score) o Ricerca di infezioni sessualmente trasmesse o PAP test (donne) Valutazione delle condizioni sociali e psicologiche: supporto psicologico se necessario Considerare vaccinazione per HAV, HBV, e anti pneumococcica PPD se CD4 >400 o T.SPOT.TB Visite successive (pazienti asintomatici che non ricevono terapia antiretrovirale). Almeno ogni 3/6 mesi o Emocromo completo, conta CD4 e CD8 e % o HIV RNA plasmatico o Se cirrosi, Alfa FP ed ecografia addome superiore (ogni 6 mesi) o Esame fisico completo o AST, ALT Ogni anno o Test sierologici per sifilide, CMV, toxo, HBV, HCV (se precedentemente negativi) o PAP test (donne) o Lipidi a digiuno o Valutazione delle condizioni sociali e psicologiche: supporto psicologico se necessario Inizio trattamento o Esame fisico, incluso peso, altezza, BMI, pressione arteriosa, circonferenza addome; 11

12 o o o o o o o o o o o HIV RNA plasmatico Test di resistenza (genotipo) EBV DNA, HIV DNA, HHV8 DNA CD4 e CD8 (percentuale e assoluto) Emocromo completo, AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma GT, LDH, colinesterasi, calcio, fosfato, glucosio, bilirubina totale e frazionata, azotemia, creatinina, clearance della creatinina Colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi Esame urine Altri esami di laboratorio a secondo del regime di prima linea prescelto Valutazione del rischio cardiovascolare Valutazione e preparazione del paziente (d) Esame neuropsicologico (facoltativo) Durante la terapia (al 1 mese e ogni 3 mesi) o Esame fisico, incluso peso, altezza, BMI, pressione arteriosa, circonferenza addome o Plasma HIV RNA o CD4 e CD8 (percentuale e assoluto) o Emocromo completo, AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma GT, LDH, colinesterasi, calcio, fosfato, glucosio, bilirubina totale e frazionata, azotemia, creatinina, clearance della creatinina o Colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi o Altri esami di laboratorio a secondo del regime di prima linea prescelto Durante la terapia (ogni anno) o Test sierologici per sifilide, CMV, toxo, HBV, HCV (se precedentemente negativi) o EBV DNA, HIV DNA, HHV8 DNA o Visita ginecologica e PAP test (donne) o Esame rettale e PSA (uomini > 50 anni) o Mammografia (donne > 40 anni) o Esplorazione rettale e PAP test annuale (screening displasie anali intraepiteliali) o Rx torace o Esame urine o ECG o Esame neuropsicologico (facoltativo) o Valutazione delle condizioni sociali e psicologiche: supporto psicologico se necessario Ulteriori esami ed indagini strumentali andranno eseguiti in base alle specifiche comorbidità del paziente ( diabete, sindrome metabolica, malattia cardiovascolare, epatiti HBV/HCV croniche, etc) DIAGNOSTICA a) Viremia La concentrazione di HIV-RNA nel plasma (viremia o carica virale) si pone come marcatore surrogato e consente di predire il rischio di progressione clinica dell infezione (marcatore prognostico) e di valutare l entità della risposta terapeutica (marcatore di efficacia). L obiettivo principale della terapia antiretrovirale di combinazione, in tutte le classi di pazienti, consiste nel ridurre la viremia a valori non misurabili (non rilevabilità, undetectability), e mantenerla per il maggior tempo possibile [AII]. Per convenzione, e nonostante la disponibilità di test ad altissima sensibilità, si ritiene comunemente che il valore di viremia inferiore a 50 copie/ml rappresenti la soglia di non rilevabilità con un riconosciuto rilievo clinico. Studi sono in corso al fine di verificare se valori di viremia ancora più bassi siano predittivi di outcome clinico (marcatore prognostico) o terapeutico (marcatore di efficacia). 12

13 La conta del numero di copie di HIV-RNA è stata effettuata per molti anni con uno dei tre metodi classici: RT (reverse transcriptase)-pcr; NASBA (nucleic acid sequence-based amplification); b-dna (branched DNA amplification).si tratta di tre metodi con un limite di sensibilità intorno alle 50 copie/ml. Sono divenuti disponibili recentemente altri due metodi commerciali che impiegano Real-Time PCR con sensibilità analitiche di copie/ml; le differenze nelle prestazioni delle due metodiche verso i ceppi appartenenti a sottotipi B e non-b, così come i livelli inferiori di sensibilità, sono oggetto di ulteriori miglioramenti, tuttavia tali metodi già rappresentano, oggi, lo standard of care nella grande maggioranza dei centri qualificati. Il loro utilizzo è pertanto consigliato [BI]. Al momento le linee guida suggeriscono di attenersi nei criteri di valutazione del fallimento virologico almeno alla soglia di 50 copie/ml [AI]. Nei pazienti naive in follow-up o sottoposti ad un regime terapeutico stabilizzato e di successo, la carica virale dovrebbe essere determinata ogni 3/4 mesi. All inizio del percorso terapeutico la viremia dovrà essere misurata dopo 4 settimane dall inizio della terapia per verificare l efficacia iniziale del trattamento. In tale momento, se la terapia è efficace, si dovrebbe ottenere una riduzione pari ad almeno 1 Log10 rispetto al basale [AII]; il test deve poi essere ripetuto ogni 4-8 settimane, fino al raggiungimento del valore di non determinabilità [BII]. Il mancato raggiungimento di valori non rilevabili a 6 mesi oppure un incremento della viremia dopo iniziale soppressione suggeriscono l opportunità di interventi volti a: incrementare l aderenza del paziente al trattamento [AII]; valutare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci (biodisponibilità) [BIII] e le eventuali interazioni farmacologiche [AII]; considerare l esecuzione di test di resistenza ai farmaci antivirali, raccomandato comunque anche prima dell esordio della terapia antiretrovirale, per indirizzare al meglio il trattamento [AI]. Il tutto è finalizzato al raggiungimento e mantenimento di viremia non rilevabile, se necessario modificando il regime terapeutico in uso. Va segnalato che, soprattutto in caso di viremie pre-terapia particolarmente elevate, il raggiungimento di viremia non rilevabile potrebbe richiedere tempi superiori a 6 mesi. In tali circostanze, un attento monitoraggio della viremia, anche molto ravvicinata, può permettere di distinguere un fallimento precoce (rialzo viremico) da un lento e graduale decadimento della viremia stessa [BII]. In questi casi dubbi, ai fini di ridurre il rischio di evoluzione virale verso un ceppo resistente, può essere considerato un utilizzo preferenziale di farmaci ad alta barriera genetica [CIII]. Poiché l attivazione del sistema immunitario in risposta ad infezioni subentranti o stimolazioni vaccinali può causare l incremento (transitorio) della viremia, questa dovrebbe essere considerata con cautela se misurata sia in corso di tali eventi, che a distanza minore di 4 settimane da essi. In ogni caso essa non dovrebbe essere considerata come indicatore di fallimento virologico, se non confermata da almeno un altra determinazione consecutiva, eseguita al termine dell evento che ha causato l attivazione [BI]. b) Tipizzazione linfocitaria La quantificazione della conta linfocitaria CD4+ è un marcatore prognostico essenziale. Essa consente di determinare l indicazione all inizio della terapia antiretrovirale e all inizio o alla sospensione delle profilassi delle infezioni opportunistiche [AI]. La conta dei CD4+ rappresenta l indicatore migliore di un rischio di sviluppare patologie AIDS correlate, più attendibile della determinazione di HIV-RNA in pazienti in trattamento con antiretrovirali. Qualsiasi decisione clinica dovrebbe essere presa sulla scorta di almeno due misurazioni consecutive [AII]. In seguito a sospensione della terapia antiretrovirale si registra solitamente un rapido incremento della viremia ed un successivo decremento della conta dei CD4. Pertanto qualora la terapia dovesse essere interrotta, è importante ripetere la conta dei CD4 con una frequenza maggiore (esempio ogni 1-2 mesi). c) Resistenze 13

14 il test di resistenza rappresenta uno strumento diagnostico irrinunciabile per un corretto approccio terapeutico finalizzato al mantenimento per lungo tempo della viremia non rilevabile, e dell omeostasi immunitaria e clinica [AI]. L utilizzo del test di resistenza sul quale basare la scelta della terapia di prima linea nei pazienti naive può presentare un vantaggio in termini di costo-efficacia laddove, ed è il caso italiano, la prevalenza di resistenze nella popolazione infetta sia superiore a 1% ; allo stesso modo, in caso di fallimento virologico, la scelta di successive linee terapeutiche basata sul test di resistenza presenta un vantaggioso rapporto costo-efficacia. Per questi motivi, l impiego dei test di resistenza è attualmente raccomandato sia per la scelta della terapia di prima linea [AII] che per la scelta della terapia alternativa in caso di fallimento virologico [AI]. I pazienti pretrattati in fallimento virologico andrebbero sottoposti a test di resistenza in presenza di livelli viremici almeno pari a 500 copie/ml e mentre la terapia è in corso. In caso di sospensione il test di resistenza va eseguito non oltre le 4 settimane dalla interruzione. d) Valutazione e preparazione del paziente L inizio della terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART) è da considerarsi un momento cruciale nella gestione dell infezione da HIV che necessita: - di particolare competenza da parte del curante; - di comprensione e condivisione da parte del paziente. Raccomandazioni [AIII]: - Offrire al paziente un colloquio all insegna della privacy. - Garantire il tempo necessario alla comprensione, all ascolto e alla risposta alle domande del Paziente. - Spiegare in dettaglio i motivi per i quali è opportuno e/o necessario iniziare la HAART. - Discutere la tipologia della HAART scelta e le motivazioni che hanno portato a tale scelta. Al fine di ottimizzare quanto raccomandato ai precedenti punti, si esorta il curante a: Spiegare i motivi per cui è opportuno iniziare una terapia di combinazione in quel momento clinico ; Fare comprendere il razionale delle terapie di combinazione; Spiegare e mostrare i principali esami diagnostici che guidano la valutazione clinica; Evidenziare i benefici derivanti dalla HAART, nonché i limiti, con particolare attenzione ai possibili effetti collaterali dei singoli farmaci e delle varie combinazioni; Precisare che la somministrazione di una HAART non preclude né controindica le possibilità di procreazione; Spiegare con chiarezza ed esemplificazioni; Il significato e l importanza dell aderenza alla terapia in tutti i suoi aspetti. Le conseguenze di una mancata aderenza. Approfondire le conoscenze del paziente In caso di accettazione del percorso terapeutico si raccomanda al curante di: Evidenziare come i controlli ambulatoriali inizialmente più frequenti siano un ulteriore attenzione alla salute del paziente; Sottolineare che vi sono altre opzioni di terapia nel caso il primo regime risultasse mal tollerato o poco efficace. Anche in caso di emergenza di virus resistenti, va ricordata la disponibilità di nuovi farmaci efficaci; Avviare un percorso di counselling per supportare il paziente e fornirgli gli strumenti per gestire al meglio la nuova fase della malattia; Valutare come i tempi e le abitudini di vita saranno condizionate dall evento terapia; Ribadire i concetti già espressi e confermare i vantaggi della cura e la necessità di un aderenza ottimale, possibilmente indicando con semplicità e chiarezza (anche per iscritto) il tipo e il numero di compresse da assumere, gli orari e le possibili interferenze con i principali atti della vita quotidiana; 14

15 Confermare in ogni caso la disponibilità del curante e del centro clinico a garantire al paziente ogni tipo di intervento assistenziale, anche in caso di difficoltà impreviste, assicurando una reperibilità telefonica dedicata; Fornire, laddove possibile, al paziente i recapiti di associazioni di pazienti disponibili per un sostegno; Riconsiderare l opportunità di un supporto psicologico e/o sociale. Quando iniziare la terapia antiretrovirale Per la prima volta nel 2011 le linee guida nazionali ed internazionali, sulla base dei risultati di studi di coorte, considerano il trattamento nei pazienti asintomatici con CD4 > 500 cellule/ml anche se con 1 co-morbidità. Nei pazienti con CD4 tra 350 e 500 cellule l inizio della terapia diventa raccomandato e non da considerare nel paziente con co-morbidità. E inoltre raccomandato iniziare il trattamento indipendentemente dal numero dei linfociti CD4+, in pazienti con coinfezione B, nella donna in gravidanze ed in presenza di alcune comorbidità. Per i pazienti con infezione da HIV acuta o recente è indicato un percorso iniziale di counselling specifico affinché essi adottino tutte le misure necessarie per impedire la trasmissione dell infezione e raggiungano la consapevolezza dell importanza di informare le persone eventualmente implicate nella catena epidemiologica per far sì che si sottopongano al test HIV [AII]. Dati recenti indicano come gli obiettivi della HAART non debbano essere unicamente ricondotti al controllo clinico e immuno-virologico dell infezione nel paziente in trattamento, ma anche alla riduzione della trasmissibilità dell infezione e, quindi, al contenimento dell epidemia. Un altro studio randomizzato prospettico (HPTN052) è stato condotto su 1763 pazienti con l obiettivo primario di dimostrare se la precocità del trattamento (iniziato a valori di CD4+ compresi tra 350 e 550 cellule/μl) potesse ridurre il rischio di trasmissione dell infezione al partner sessuale rispetto al braccio di controllo (inizio del trattamento a CD4+ < 250/μL). In tale studio, l entità di riduzione del rischio è risultata del 96%. Inoltre, si è registrata una riduzione nell incidenza di eventi clinici correlati all infezione da HIV e morte nel braccio in trattamento precoce (40 eventi nel braccio di trattamento precoce versus 65 eventi nel braccio di controllo;hazard ratio = 0,59; P=0.001). Di seguito vengono riportate le raccomandazioni proposte dalle Linee Guida Italiane di terapia dell infezione HIV/AIDS. Paziente con infezione acuta CONDIZIONE Infezione acuta o siero conversione recente RACCOMANDAZIONE AL TRATTAMENTO Non raccomandato FORZA/EVIDENZA Infezione acuta con grave sintomatologia Fortemente raccomandato* AII * laddove la terapia venga iniziata è consigliato l inserimento, quando possibile, in uno studio clinico controllato (BIII) 15

16 Paziente con infezione cronica CONDIZIONE CLINICA CONTA DEI LINFOCITI T CD4+ RACCOMANDAZIONE AL TRATTAMENTO AIDS Qualsiasi valore Fortemente raccomandato AI Patologie HIV correlate Qualsiasi valore Fortemente raccomandato AII (gruppo B dei CDC 1993) Gravidanza Qualsiasi valore Fortemente raccomandato AI HIV AN Qualsiasi valore Fortemente raccomandato AII Neoplasie non-aids Qualsiasi valore Fortemente raccomandato AII BII HAND Qualsiasi valore Fortemente raccomandato per HAD o MND può essere AII considerate per ANI Epatite cronica HBV che Qualsiasi valore Fortemente raccomandato AII necessita del trattamento* Elevato rischio di Qualsiasi valore Fortemente raccomandato AII trasmissione secondaria di HIV Asintomatico CD4+ : 500 Fortemente raccomandato AII cellule/µl Asintomatico CD4+ : 350 Fortemente raccomandato AI cellule/µl Asintomatico CD4+ : > 500 cellule/µl Fortemente raccomandato in presenza di: Decremento di CD4+ >100 cellule/μl ogni anno; Carica virale > copie/ml; Età del paziente > 50 anni; Epatite cronica da HCV. Moderatamente raccomandato, in presenza di una solida motivazione da parte del paziente e anche in considerazione della riduzione del rischio di trasmissione. Moderatamente raccomandato, in presenza AII BII BIII di rischio cardiovascolare elevato: diabete mellito o pregressi accidenti cardiovascolari, o rischio > 20% nei successivi 10 anni (stima tramite l algoritmo di Framingham). * Nei casi in cui vi sia indicazione di trattamento con analoghi nucleos(t)tidici FORZA/EVIDENZA CON QUALE REGIME INIZIARE La scelta della terapia antiretrovirale nel paziente naive dovrà essere individualizzata sulla base di numerosi fattori legati sia al paziente ( situazione clinica generale, fattori genetici, comorbosità, etc,) sia al farmaco ( efficacia virologica, tossicità, tollerabilità, convenienza, barriera genetica, etc) sia al virus ( profilo di resistenza, tropismo, etc). Attualmente si parla di regimi farmacologici di : 16

17 a) Prima scelta Farmaco/associazione che rientri nella maggior parte delle seguenti condizioni: che sia considerato standard of care ; che in almeno uno studio randomizzato abbia dimostrato almeno una non inferiorità nel confronto con uno standard of care ; che abbia caratteristiche di compattezza/convenienza; che abbia un profilo favorevole di tossicità e tollerabilità; che abbia una dimostrazione di esteso impiego clinico. b) Alternativi Farmaco/associazione che non riflette tutti i criteri della prima scelta ma che può rappresentare, in casi specifici, la scelta migliore per un determinato paziente (profili di tossicità, interazioni farmacologiche con trattamenti concomitanti). c) Accettabili Farmaco/associazione ritenuto comunque efficace qualora il paziente non dovesse tollerare o poter assumere i farmaci/le associazioni di prima scelta o alternative. A tutt oggi lo standard of care prevede la combinazione di un backbone di due nucleos(t)idici e di un terzo farmaco. Nelle tabelle di seguito sono riportate le indicazioni delle combinazioni farmacologiche in base alla scelta del backbone nucelosidico e del terzo farmaco con le rispettive forze di raccomandazione e livello di evidenza scientifica. Backbone nucleos(t)idico. Prime scelte e alternative SCELTE ASSOCIAZIONE FARMACOLOGICA [FORZA/EVIDENZA] COMMENTO Prima scelta Alternativa Accettabile TDF/FTC* [AI] TDF/3TC* [BI] ABC/3TC**[AI]*** AZT/3TC [BI] ddi/3tcoftc**** [CI] Superiore rispetto a ZDV/3TC; coformulato; QD Solo non-inferiore a d4t/3tc, maggior rischio di resistenze al fallimento rispetto a TDF/FTC (ma non confronto diretto); non coformulato ; QD Non-inferiore a ZDV/3TC; non inferiore a TDF/FTC in presenza di carica virale < copie/ml; inferiore a TDF/FTC in presenza d i carica virale > copie/ml se in combinazione con ATV/r o EFV, ma non con LPV/r; mancanza di dati nell associazione con DRV/r e RAL; coformulato; QD; Efficacia inferiore; maggior tossicità; minore barriera genetica; mancanza di dati nell associazione con DRV/r, ATV/r e RAL; coformulato; non QD ddi/3tc/efv non-inferiore rispetto a ZDV/3TC/EFV; maggiore tossicità del ddi, esposizione fortemente condizionata dal cibo; non coformulato; QD * Tenofovir non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale e impiegato con cautela nei pazienti con osteoporosi ** Abacavir può essere impiegato solo in pazienti HLA-B*5701 negativi (screening raccomandato [AI]) e la sorveglianza clinica di HSR deve essere mantenuta anche in tali soggetti; alcuni studi hanno dimostrato un aumentato rischio cardiovascolare, due metanalisi recenti di studi clinici randomizzati non hanno confermato tale dato; da non iniziare contemporaneamente a nevirapina per aumentato rischio di reazioni da ipersensibilità (HSR) *** La raccomandazione [AI] per ABC/3TC va considerata valida solo nei soggetti con HIV-RNA < copie/ml; in quelli con carica virale > copie/ml il livello di raccomandazione va considerato [BI] **** Didanosina + FTC/3TC solo in associazione ad EFV; con ATV eccesso di fallimenti virologici precoci [10]; tossicità di lungo termine mitocondriale (pancreatite, neuropatia periferica, acidosi lattica), epatica ed endoteliale (eccesso di infarto del miocardio, ipertensione portale non cirrotica); controindicata con la ribavirina (vedi capitolo coinfezione HIV/HCV) 17

18 Terzo Farmaco, prime scelte SCELTE FARMACO [FORZA EVIDENZA] COMMENTO EFV* (600 mg) [AI] Standard of care nella maggior parte degli studi clinici randomizzati nei quali ha costantemente dimostrato equivalenza o superiorità; disturbi neuropsichiatrici nelle prime 12 settimane di somministrazione; QD ATV/r (300/100 mg [AI] Elevata tollerabilità. Equivalenza rispetto ad EFV; noninferiorità rispetto a LPV/r con minore QD) tossicità gastrointestinale e dislipidemia. Mancanza di dati nell associazione con ZDV/3TC; iperbilirubinemia; QD NVP** (400 mg) [BI] Criterio non raggiunto di non-inferiorità rispetto ad EFV; non-inferiore a ATV/r (48 settimane) ma maggiore tossicità; miglior profilo lipidico rispetto a ATV/r; equivalente a LPV/r (> 48 settimane) ma maggiore tossicità. Mancanza di dati nell associazione con ABC/3TC. BID; QD opzionale (non autorizzato in Italia). Prima Scelta DRV/r (800/100 mg QD) [BI] Non-inferiorità dimostrata solo nei confronti di LPV/r; mancano studi di confronto con EFV o ATV/r. Minore tossicità gastrointestinale e dislipidemia rispetto a LPV/r. Mancanza di dati nell associazione con ABC/3TC e ZDV/3TC. LPV/r*** (800/200 mg QD o 400/100 BID) [BI] Inferiore ad EFV a 96 settimane. Standard of care nella maggior parte degli studi di confronto con altri IP; unico IP coformulato; maggior tossicità; 200 mg di RTV; maggiore dislipidemia e disturbi gastrointestinali nei confronti di DRV/r e ATV/r; maggior numero di compresse; BID (QD non inferiore a BID ma solo 48 settimane; QD inferiore a DRV/r QD). RAL (400 mg BID) [BI] Limitato impiego nei pazienti naive; non inferiore rispetto ad EFV con minori eventi avversi e dislipidemia; mancanza di dati nell associazione con ABC/3TC e ZDV/3TC; BID. * EFV non deve essere utilizzato in donne nel primo trimestre di gravidanza, che pianificano una gravidanza o chepossono andare incontro a gravidanza perché non utilizzano sistemi contraccettivi ** NVP non deve essere utilizzato in donne con CD4+ > 250 cellule/μl e in maschi con CD4+ > 400 cellule/μl(maggior rischio di epatotossicità e/o rash cutaneo); nelle prime due settimane di terapia utilizzare la dose di indizione 200 mg/die. Alcuni studi pilota hanno segnalato un eccesso di fallimenti virologici precoci con farmaco resistenza con l impiego di TDF+3TC+NVP QD: tale associazione va pertanto evitata, mentre l associazione TDF/FTC+NVP sia QD che BID si è rivelata efficace in studi randomizzati. Da usare con cautela nei pazienti con coinfezione da virus epatitici. *** LPV/r 400/100 BID è la terapia di prima scelta nelle donne in gravidanza. Terzo Farmaco, scelte alternative e accettabili SCELTE Alternativa Accettabile FARMACO [FORZA EVIDENZA] FPV/r* (700/100 mg BID) [BI] SQV/r (1000/100 mg BID) [BI] COMMENTO Non-inferiore a LPV/r BID a 96 settimane con medesimo profilo di tossicità; BID, 200 mg di RTV e maggior numero di compresse; QD non autorizzato in Italia Non-inferiore rispetto a LPV/r (ma minore ipertrigliceridemia), ma con solo 48 settimane di follow-up; 200 mg di RTV; maggior numero di compresse; BID ATV** (400 mg QD) [CI] Maraviroc*** [CI] Studio di non-inferiorità poco ampio, non conferma la non inferiorità rispetto a ATV/r a 96 settimane, maggiori fallimenti virologici, studiato solo in associazione con d4t+3tc Non inferiore rispetto ad EFV solo in un analisi post-hoc; BID; studiato solo con AZT+3TC * FPV/r 1400/200 mg QD [28] [BI]) studio di 48 settimane a confronto con NFV, posologia non autorizzata in Italia; FPV/r 1400/100 mg QD [BI]) studio di piccole dimensioni, posologia non autorizzata in Italia ** ATV senza ritonavir non autorizzato in Italia; da non utilizzare comunque senza booster di ritonavir in caso di uso concomitante di tenofovir (tranne se livelli plasmatici verificabili mediante TDM, e/o efavirenz. Il pannello ha deciso di attendere nuovi dati prima di pronunciarsi definitivamente *** Maraviroc non registrato in Italia per l uso in prima linea. Nel naive ha dimostrato la non-inferiorità a 96 settimane nei confronti di efavirenz esclusivamente in una analisi post-hoc. Il farmaco è stato studiato esclusivamente in associazione con AZT+3TC al dosaggio di 300 mg BID. E verosimile attendersi una buona efficacia anche con backbone non timidinici. Tuttavia, il pannello ha deciso di attendere nuovi dati prima di pronunciarsi definitivamente 18

19 Farmaco/associazioni non raccomandate in prima linea o comunque da non utilizzare FARMACO/ASSOCIAZIONI COMMENTO ZDV+3TC+ABC* Ridotta efficacia virologica ZDV+3TC+ABC + TDF Ridotta efficacia virologica, maggiore tossicità rispetto a TDF+FTC+EFV Dati insufficienti nel paziente naive, elevata tossicità in associazione con d4t nel naive, ddi maggiore ABC + ddi tossicità mitocondriale, eccesso di fallimenti virologici precoci e selezione di farmacoresistenza con ABC+ddI+3TC ABC + TDF Dati insufficienti nel paziente naive (eccesso di fallimenti virologici precoci e selezione di farmacoresistenza con ABC+TDF+3TC) Ridotta efficacia virologica con NNRTI DdI + TDF Rapida selezione di resistenza con NNRTI Scarsa risposta immunologia Stavudina Tossicità eccessiva nel medio-lungo termine Stavudina + didanosina Tossicità mitocondriale eccessiva, rischio di grave tossicità mitocondriale Darunavir senza ritonavir Esposizione farmacologica insufficiente, assenza di studi di efficacia Enfuvirtide Dati insufficienti nel paziente naive Somministrazione parenterale Etravirina Dati insufficienti nel paziente naive Indinavir/r Alta incidenza di nefrolitiasi Indinavir senza ritonavir Ridotta efficacia virologica, tossicità renale Nelfinavir Ridotta efficacia virologica, tossicità gastro-intestinale Saquinavir senza ritonavir Ridotta efficacia virologica Tipranavir/r Eccessiva tossicità nel paziente naive, ridotta efficacia nel naive *In generale le associazioni basate su 3 NRTI vanno evitate in prima linea, possibili eccezioni (anche se virologicamente inferiori, da riservare ai rarissimi casi intolleranti alle associazioni indicate nelle tabelle precedenti): abacavir/lamividina/zidovidina e zidovidina/lamivudina + tenofovir CONSIDERAZIONI SULLA TERAPIA NEL PAZIENTE NAIVE Tra gli NRTI le linee guida DHHS 2011/12 preferiscono la combinazione tenofovir/emtricitabina basandosi su una mole di dati ormai consistente sia per numero di pazienti che per anni di esposizione al farmaco. Questa associazione è preferita ad abacavir/lamivudina anche nelle Linee Guida Italiane nei pazienti con infezione da HBV e nei pazienti con elevata viremia basale. Tra gli NNRTIs attualmente disponibili, le Linee Guida Italiane, DHHS, IAS e BHIVA privilegiano i regimi contenenti Efavirenz. Si stima che la prevalenza di farmacoresistenze nei pazienti naive in Italia si attesti intorno al 10%; per questo motivo l esecuzione del test genotipico alla ricerca di eventuali mutazioni deve essere utilizzato per guidare la terapia iniziale. In definitiva tutte le linee guida, escluse le BHIVA, non operano una scelta tra inizio terapia con NNRTI o PI/r. Tutte le linee guida, ad eccezione delle BHIVA, includono, tra i farmaci utilizzabili in prima linea, il Raltegravir (prima scelta con evidenza B1 secondo le linee guida italiane). Nella tabella successiva è illustrata la correlazione tra i principali Regimi Terapeutici di Prima Linea ed i relativi costi annuali in base alle LG. Italiane

20 REGIME TERAPEUTICO NAIVE Cpr/die Forza & Evidenza G.L.Italiane Costo Terapia die Costo Terapia Mese Costo Terapia Anno ATRIPLA 1 A1 19,80 593, ,16 TRUVADA + SUSTIVA 2 A1 A1 19,80 593, ,16 TRUVADA+REYATAZ(300mg)+NORVIR (100mg) 3 A1 A , TRUVADA+ISENTRESS 3 A1 B , ,20 TRUVADA + VIRAMUNE 3 A1 B1 19,00 570, ,80 TRUVADA + PREZISTA(2*400mg) + NORVIR (100mg) 4 A1 B1 24,16 724, ,14 TRUVADA + KALETRA 5 A1 B1 24,13 724, ,92 KIVEXA + SUSTIVA 2 B1 A1 18,56 556, ,19 VIREAD + EPIVIR + SUSTIVA 3 B1 A1 18,39 551, ,87 KIVEXA +REYATAZ(300mg)+NORVIR (100mg) 3 B1 A1 23,44 703, ,73 VIREAD+EPIVIR+REYATAZ(300mg)+NORVIR(100mg) 4 B1 A1 23,26 697, ,40 KIVEXA+ISENTRESS 3 B1 B1 26,86 835, ,36 KIVEXA + VIRAMUNE 3 B1 B1 17,77 533, ,96 VIREAD + EPIVIR + VIRAMUNE 4 B1 B1 17,60 527, ,63 KIVEXA + PREZISTA (2*400mg)+ NORVIR (100mg) 4 B1 B1 22,92 687, ,30 VIREAD+EPIVIR+ISENTRESS 4 B1 B1 27,68 830, ,04 VIREAD + EPIVIR + PREZISTA 2*400mg + NORVIR (100mg) 5 B1 B1 22,74 682, ,98 KIVEXA + KALETRA 5 B1 B1 22,90 687, ,08 VIREAD + EPIVIR + KALETRA 6 B1 B1 22,72 681, ,76 COMBIVIR* + VIRAMUNE 4 B1* B1 15,22 456, ,00 COMBIVIR* + PREZISTA (2*400mg)+ NORVIR (100mg) 5 B1* B1 20,08 602, ,80 COMBIVIR*+ ISENTRESS 4 B1* B1 25,31 759, ,60 * La raccomandazione [AI] per ABC/3TC va considerata valida solo nei soggetti con HIV-RNA < copie/ml; in quelli con carica virale > copie/ml il livello di raccomandazione va considerato [BI] 20

21 CAMBIO DI TERAPIA PER FALLIMENTO VIROLOGICO La disponibilità di farmaci antiretrovirali potenti, ben tollerati e con target enzimatici diversi permette di poter impostare regimi duraturi nel tempo. Anche oggi abbiamo, tuttavia, una quota misurabile di pazienti in fallimento terapeutico per la presenza di una risposta virologica subottimale (fallimento virologico), una risposta immunologica insoddisfacente (fallimento immunologico) e, in minor misura, di progressione clinica (fallimento clinico). Nella gestione di un fallimento terapeutico dobbiamo prendere in considerazione anche altri fattori di non secondaria importanza quali l aderenza, la tolleranza al regime terapeutico, le interazioni con farmaci in uso per altre patologie, fattori lavorativi (lontananza da casa ed assunzione di farmaci in mono somministrazione), psicosociali (problematiche psichiatriche, alcool, uso di metadone, dipendenza da farmaci). Con l immissione in commercio di nuovi farmaci e di nuove classi di farmaci attivi verso ceppi HIV resistenti a terapie precedenti, vi è la tendenza a considerare la negativizzazione della carica virale (ovvero HIV RNA quantitativo <20 copie/ml) come l obiettivo primario da raggiungere. E da considerare anche il fallimento immunologico ovvero la condizione in cui i CD4+ aumentano in modo inadeguato dopo 1 anno di terapia (tra i 25 e i 50/mmc) oppure quando vi è un decremento degli stessi al di sotto del valore iniziale della terapia. La terza condizione che induce a parlare di fallimento terapeutico è la progressione clinica ovvero l insorgenza di eventi clinici HIV correlati. Si raccomanda sempre di impostare un nuovo regime terapeutico considerando che: - un nuovo regime dovrebbe avere almeno un farmaco appartenente ad una classe non usata precedentemente (esempio inibitore della fusione, inibitore dell integrasi o inibitore dei corecettori CCR5) - usare almeno 2 o 3 farmaci nel nuovo regime che abbiano una attività residua riscontrabile al test di resistenza genotipica - valutare le condizioni di aderenza del paziente alla terapia poiché una aderenza inferiore al 95% porta comunque ad un fallimento terapeutico. Tabella n. --. Regimi sequenziali in rapporto al tipo di prima linea terapeutica fallita PRIMO REGIME SECONDO REGIME 2 NRTI + NNRTI 2 NRTI* + IP/r 2 NRTI + IP/r 2 NRTI* + IP/r* 2 NRTI + IP 2 NRTI* + IP/r* 3 NRTI * = Scelti sulla base del test di resistenza. *1 NRTI + 1 IP/r + 1 NNRTI *2 NRTI + 1IP/r 1IP/r + 1 NNRTI 1IP/r + 1 INI 1 IP/r + 1 CCR5 inibitore 21