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1 03/12/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 006 of 10 EMENCHMP/590563/2008 EMEA/H/A-5.3 Parere del Comitato per i Prodotti Medicinali ad Uso Umano, ai sensi dell'articolo 5(39) del regolamento (CE) n. 726/2004, inerente gli anti sicotici convenzionali Elementi su cui si basa il parere: Il ~3 ottobre 2008 il Regno Unito ha presentato awemea una richiesta di parere da parte del Comitato per le Specialità Medicinali per Uso Umano (CHMP), ai sensi dell' articolo 5(39) del regolamento (CE) n. 726/2004, inerente gli antipsicotici convenzionali, a seguito di dati sulla sicurezza dei farmaci antipsicotici derivanti da recenti studi epidemiologici ed in particolare riguardanti la sicurezza dei farmaci antipsicotici quando utilizzati in pazienti anziani con demenza. In particolare, al Comitato è stato richiesto di esprimere delle raccomandazioni sulle seguenti quattro problematiche: 1. le prove disponibili che indicano che gli antipsicotici convenzionali sono associati con un eccesso di mortalità quando utilizzati in pazienti anziani con demenza; 2. le prove disponibili che indicano che gli antipsicotici convenzionali sono associati con un maggiore rischio di mortalità rispetto agli antipsicotici atipici; 3. se il rischio evidenziato possa essere estrapolato anche per gli antipsicotici non convenzionali non inclusi negli studi; 4. la necessità di condurre ulteriori studi. anche sui possibili meccanismi alla base dell'aumento di mortalità osservato. Sulla base della richiesta fatta dal Regno Unito, il CHMP ha ritenuto che VI siano sufficienti motivazioni per iniziare la procedura, che ha avuto inizio il 23 ottobre Parere del CHMP Il CHMP, avendo esaminato la problcmatica, come si può vedere dalla relazione di valutazione disponibile sul sito dell' Agenzia Europea dei Medicinali ( ha valutato i dati disponibili ed ha concluso che è probabile che gli antipsicotici convenzionali (tipici) siano associati con un aumento di mortalità quando utilizzati in pazienti anziani con demenza. Sebbene i risultati di alcuni degli studi valutati mostrino che l'aumento di mortalità osservato con gli antipsicotici convenzionali possa essere maggiore di quello osservato per gli antipsicoticì più recenti, ciò non può essere confermato a causa delle limitazioni metodologichc di questi studi. Inoltre, non può essere tratta alcuna conclusione se il rischio differisca tra singoli antipsicoticì all'interno della stessa classe degli antipsicotici

2 03/12/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 007 of 10 convenzionali. Quindi,tinché non siano disponibili dati di migliore qualità, non si può escludere che l'aumento di rischio si applichi a tutti ifarmaci della classe. Al momento, non è stato individuato il meccanismo alla base dell'aumentato rischio di mortalità che è stato osservato, e sono necessari ulteriori dati per chiarirlo. Sebbene potrebbero essere condotti ulteriori studi osservazionali, il CHMP ha ritenuto che sia improbabile che tali studi siano in grado dimostrare incquivocabilmente il meccanismo alla base dell'effetto avverso. Pertanto, il CHMP raccomanda che gli stampati degli antipsicotici convenzionali siano aggiornati al fine di riportare informazioni sull'aumentato rischio di mortalità quando essi sono utilizzati in pazienti anziani con demenza. Londra, 20 novembre 2008

3 03/12/ REGIONE LOMBARDIA -) Paga 008 of 10 London, 27 November 2008 Doc. Ref. EMEA/614828/2008 Domande e risposte relative alla rlvalutazione dell'uso dei medicinali 3ntipsicotici convenzionali nei pazienti anziani con demenza. L'agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha completato la rivalutazione dei dati attualmente disponibili sulla sicurezza dei medicinali antipsicotici convenzionali nel trattamento dei pazienti anziani affetti da demenza. Il Comitato per i Medicinali per uso Umano (CHMP) dell'emea ha concluso che vi sono alcune evidenze che l'utilizzo di questi medicinali può aumentare il rischio di morte in questo gruppo di pazienti. Questa rivalutazione è stata condotta attraverso la procedura prevista all' Articolo 5(3) 1. Che cosa sono i medicinali antipsicotici? Gli antipsicotici sono medicinali che vengono utilizzati nei pazienti con psicosi, un tipo di malattia mentale grave come la schizofrenia o la mania. Inoltre, essi sono qualche volta utilizzati nei pazienti anziani con disordini psicotici (disturbi comportamentali o comportamento violento) correlati alla malattia di Alzheimer. I medicinali antipsicotici sono classificati in due gruppi: 'antipsicotici convenzionali' (o tipici) e 'antipsicotici atipici'. Gli antipsicotici convenzionali sono autorizzati sin dal Essi agiscono principalmente modificando l'equilibrio dei neurotrasmettori presenti nel cervello, in particolare riducendo gli effetti del neurotrasmettitore dopamina. Un neurotrasmettitore è una sostanza chimica che permette alle cellule nervose di comunicare tra di loro. l medicinali antipsicotici convenzionali includono tra gli altri la clorpromazina, la flufenazi na, l'aloperidolo, la perfenazina c la sulpiride. La Clorpromazina e l'aloperidolo sono gli antipsicotici convenzionali più comunemente utilizzati per il trattamento disturbi comportamentali correlati alla demenza. La situazione autorizzativa di questi medicinali è diversa tra gli stati membri. I medicinali antipsicotici più nuovi sono conosciuti come 'antipsicotici atipici' poiché essi hanno un meccanismo d'azione leggermente differente rispetto agli antipsicotici convenzionali. Essi includono: aripripazolo, c1ozapina, paliperidone, quetiapina, risperidone, olanzapina e sertindolo. Perché questi medicinali sono stati rivalutati'! Nel 2005, una riva]utazione di alcuni studi (trial clinici controllati verso placebo) effettuati con antipsicotici atipici in pazienti anziani con demenza ha mostrato che vi era un aumento di rischio di morte di circa l' 1-2%, rispetto ai pazienti non trattati. Non è stato pos.."ìibilcidentificare da questi studi quale sia stata la causa di questo incremento di rischio. Come risultato, è stata aggiunta un'avvertenza alle informazioni per la prescrizione contro l'utilizzo di questi medicinali in questo gruppo di pazienti.! Artide 5(3) of Regu]ation (EC) 726i2004, orinion on any scicntifk malter conceming the evaluation of medicinal producls for human use

4 03/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 009 of 10 A quel tempo, non erano ancora stati effettuati trial similari mirati sulla sicurezza degli antipsicotici convenzionali negli anziani. Vi erano alcune indicazioni che fosse utile cambiare la terapia dagli antipsicotici atipici a quelli tipid. Da allora, alcuni studi osservazionali (studi mirati a valutare gli effetti dei medicinali nel normale utilizzo da parte dai pazienti) hanno fornito alcune evidenze che anche questi medicinali più vecchi possono aumentare il rischio di morte nei pazienti anziani con demenza. Di conseguenza, nell'ottobre del 2008, l'agenzia dei Medicinali del Regno Unito (UK) ha rimandato la questione al CHMP per ottenere un'opinione scientifica su questa problematica. L'UK ha chiesto al CHMP di esprimere la propria opinione su questi punti: se vi sia un incremento di rischio di morte con l'uso degli antipsicotici convenzionali nei pazienti anziani con demenza; se questo eventuale aumento sia maggiore rispetto a quello visto con gli antipsicotici atipici; se tale aumento si possa estendere a tutta la clas.';e di medicinali; se debbano essere effettuati degli studi ulteriori. Quali dati ha rivalutato il CHMP? Il CHMP ha rivalutato gli articoli sul\'uso degli antipsicotici convenzionali nei pazienti anziani con demenza che sono stati pubblicati sulle riviste scientifiche fino al\a fine dell'agosto Sono quindi stati considerati 9 studi che hanno dimostrato un piccolo incremento di rischio di morte nei pazienti con demenza. Tra questi. due erano due studi maggiori condotti su larga scala in Canada 2, in cui sono stati arruolati più di 60,000 pazienti che assumevano antipsicotici convenzjonali o atipici. In entrambi gli studi, è stato riscontrato un incremento di rischio di morte. Al contrario, tuttavia, tre degli studi considerati di più piccole dimensioni, che coinvolgevano un totale di circa 3,600 pazienti, non hanno dimostrato tale aumento. Quali sono le conclusioni del CHMP? Sulla base della valutazione dei dati e della discussione scienti fica ali' interno del Pharmacovigilance Working Party del Comitato, il CHMP ha concluso che: come con gli antipsicotici atipici, gli antipsicotici convenzionali sono probabilmente associati con un piccolo incremento di rischio di morte quando utilizzati nei pazienti anziani con demenza. Tuttavia, non vi sono sufficienti evidenze per dare una valutazione sicura della grandezza precisa del rischio; sebbene alcuni studi abbiano mostrato un rischio maggiore con gli antipsicotici convenzionali rispetto agli atipici, non vi sono sufficienti evidenze per confermare questo trend; non vi sono abbastanza evidenze per determinare se il rischio sia differente tra un medicinale e un altro; quindi si suppone che il rischio sia uguale per tutti i medicinali della classe; non è possibile identificare la causa dell'aumento di rischio, o il meccanismo attraverso il quale i medicinali antipsicotici possano determinare questo effetto. Tuttavia, è improbabile che ulteriori studi possano dare evidenze certe sulla causa alla base di questo aumento dì rischio o aiutare a determinare se il pericolo differisca tra un medicinale ed un altro. Il CHMP raccomanda di includere un'avvertenza sulle informazioni del prodotto di tutti gli anti psicotic i convenzionali sull'aumento di rischio di morte quando utilizzati nei pazienti anziani con demenza.

5 03/12/ REGIONE LOMBARDIA -> Page 010 of 10 Quali SODO le raccomandazioni per i medici, gli altri operatori sanitari e i familiari? I medici che hanno un cura pazienti affetti da demenza che presentano sintomi psicotici o comportamenti aggressivi devono rìc.ordare che es.c;idovranno essere trattati secondo le linee guida nazionali per la gestione di questi episodi e valutare attentamente il rischio e il beneficio dei trattamenti. L'evidenza di un incremento di rischio di mortalità non fornisce una base per il passaggio da un antipsicotico atipico ad uno convenzionale in questi pazienti. Che cosa a\'verrà prossimamente? L'opinione del CHMP sarà comunicata a tutti gli Stati Membri, che intraprenderanno le appropriate azioni regolatoric a livello nazionale.