OPPIOIDI ENDOGENI sono stati scoperti i recettori specifici per la morfina nel tessuto nervoso

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1 OPPIOIDI ENDOGENI 1973 sono stati scoperti i recettori specifici per la morfina nel tessuto nervoso 1975 Hughes e Kosterliz hanno isolato, purificato e sequenziato i primi due peptidi endogeni ad attività morfino sensibile ENKEFALINE MET-ENKEFALINA LEU-ENKEFALINA In seguito sono state scoperte altre sostanze endogene: ENDORFINE DINORFINE Queste tre famiglie sono differenziabili per la loro biosintesi e localizzazione anatomica

2 LE ENKEFALINE Le enkefaline comprendono quattro peptidi principali: a) met-enkefalina b) leu-enkefalina c) octa peptide d) epta peptide Si formano per scissione proteolitica di un grosso polipeptide, la proenkefalina, composto da 256 aminoacidi La proenkefalina contiene nella sua sequenza aminoacidica: a) molecole di met-enkefaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) b) molecole di leu-enkefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) c) molecole di octa peptide d) molecole di epta peptide Nella struttura della proenkefalina, ognuno di questi peptidi è immediatamente preceduto e seguito da coppie di aminoacidi basici (Arg-Arg / Lys-Lys) che sono il punto d attacco per gli enzimi responsabili della formazione di questi peptidi.

3 DISTRIBUZIONE DELLE ENKEFALINE a) Globus pallidus b) Gangli della base c) Amigdala d) Ipotalamo e) Cervelletto f) Substantia nigra g) Talamo h) Corteccia a) Ipofisi posteriore b) Ganglio celiaco c) Ganglio superiore cervicale d) Ghiandole salivari e) Tratto gastro-intestinale f) Midollare del surrene g) Sangue h) Liquor Le enkefaline sono contenute in neuroni corti o interneuroni che hanno il corpo cellulare e le terminazioni all interno dello stesso nucleo cerebrale

4 MECCANISMO D AZIONE DEL NEURONE ENKEFALINERGICO 1) L enkefalina liberata dal neurone enkefalinergico blocca la liberazione di neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolina-glutammato) a livello presinaptico legandosi ai recettori enkefafalinergici presinaptici 2) Tale sistema inibitorio presinaptico modula l attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica 3) Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori enkefalinergici liberi potenziando in tal modo gli effetti inibitori del sistema (effetto analgesico)

5 CELLULA RECETTRICE ACETILCOLINA O ALTRI TRASMETTITORI ECCITATORI ENKEFALINA RECETTORI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI NEURONE ECCITATORIO NEURONE AD ENkEFALINA Il meccanismo d azione dell enkefalina può essere indiretto. Invece di agire direttamente sulla cellula recettrice, l enkefalina può bloccare la liberazione di trasmettitori eccitatori, quali la acetilcolina ed il glutammato in tal modo riducendo il segnale eccitatorio in arrivo. Tale sistema inibitorio presinaptico può modulare l attività dei neuroni delle vie ascendenti della sensibilità dolorifica. Gli oppioidi agirebbero legandosi ai recettori enkefalinergici liberi; così potenziando gli effetti inibitori del sistema.

6 ENZIMI DEGRADATIVI DELLE ENKEFALINE D.D.P. (enkefalinasi) DIPEPTIDIL-DIPEPTIDASI met-enkefalina H-TYR-GLY-GLY-PHE-MET-COOH LEUCILAMINO-PEPTIDASI L.A.P. CARBOSSI-PEPTIDASI A C.P.A.

7 LE ENDORFINE Le endorfine originano da un polipeptide di 239 aminoacidi, la PROOPIOMELANO CORTINA (POMC) La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce la βlipotropina (β-lph), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi Dalla β-lipotropina si forma la β-endorfina e da questa, successivamente la α-endorfina e la γ-endorfina Dalla β-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato ormone βmelanoforo (β-msh)

8 La porzione centrale della POMC dà origine all ACTH e all α-msh che sono due peptidi non dotati di attività intrinseca di tipo oppioide, ma possono interagire in senso funzionale con le endorfine modulandone l azione La porzione n-terminale della POMC contiene un gruppo di peptidi chiamati γ-msh, γ1 MSH, γ2 MSH, per analogie strutturali con l αmsh ed il β-msh. La loro attività biologica è ancora sconosciuta ma sembra che abbiano un attività modulatoria nei confronti dell ACTH ed MSH o su quella delle endorfine

9 METABOLISMO DELLA POMC DEL SNC Nel S.N.C. il metabolismo della POMC è più simile a quello dell ipofisi intermedia in cui per la massima parte si forma α-msh, indicando pertanto che in questa parte si ha un ulteriore tappa del metabolismo che porta alla formazione di α-msh dalla ACTH (nell ipofisi anteriore infatti si forma preferenzialmente ACTH) La POMC contenuta a livello ipofisario e quella contenuta nel S.N.C. costituiscono due pools indipendenti. 1) Endorfine ipofisarie ruolo principalmente ormonale 2) Endorfine di origine centrale ruolo di neurotrasmettitore o neuromodulatore Ci può essere tuttavia un ruolo di controllo da parte delle endorfine ipofisarie sulle funzioni centrali direttamente o indirettamente mediante l immissione di questi peptidi dall ipofisi nel cervello attraverso un flusso portale retrogrado

10 DISTRIBUZIONE DELLE ENDORFINE Ipofisi anteriore Ipofisi intermedia Sono contenute nelle cellule corticotrope, cioè quelle che contengono ACTH e il meccanismo di liberazione è lo stesso per l ACTH e le endorfine. S.N.C. Sono contenute in neuroni lunghi il cui soma è concentrato soprattutto nell ipotalamo medio-basale a livello del nucleo arcuato. Dall ipotalamo i neuroni endorfinergici si proiettano anteriormente e caudalmente terminando in diverse aree cerebrali: 1) Setto anteriore 2) Nucleo paraventricolare 3) Nucleo paraventricolare del talamo 4) Nucleo parabrachiale 5) Materia grigia periacqueduttale

11 LE DYNORFINE Derivano da un precursore, la prodynorfina che contiene nella sua struttura, a partire dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre peptidi: α-neoendorfina (10AA) a) Neoendorfina β-neoendorfina (9 AA) b) Dynorfina A (17 AA) c) Dynorfina B (13 AA) Tutte le dynorfine contengono la sequenza della leu-enkefalina nella porzione n-terminale che è alla base della loro attività oppioide

12 DISTRIBUZIONE DELLE DYNORFINE 1) IPOFISI POSTERIORE 3) TESSUTI PERIFERICI 2) S.N.C. a) Ipotalamo b) Striato c) Mesencefalo d) Ippocampo e) Ponte f) Midollo allungato g) Midollo spinale h) Corteccia i) Cervelletto nucleo magno cellulare via nigro-striatale corno dorsale zona marginale lamine profonde a) Tratto gastro-intestinale b) Pancreas c) Polmoni d) Cuore e) Muscolatura scheletrica f) Fegato g) Reni h) Testicoli i) Ovaie

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14 SISTEMA OPPIOIDE: NEURONI COSTITUTIVI Neuroni enkefalinergici: -sintetizzano proenkefalina, precursore delle enkefaline -possiedono prolungamenti assonici brevi Neuroni endorfinergici: -sintetizzano POMC, precursore del endorfina -possiedono prolungamenti assonici assai estesi Neuroni dinorfinergici: -sintetizzano prodinorfina, precursore della dinorfina -possiedono prolungamenti assonici brevi

15 SISTEMA OPPIOIDE: APPARATO RECETTORIALE AGONISTI RECETTORI enkefaline δ-delta endorfina µ-mu dinorfina κ-kappa

16 MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI a) La riduzione della produzione di camp dovuta all inibizione dell adenil ciclasi modulazione della sintesi di neurotrasmettitori e la trasformazione di altre proteine cellulari (recettori µ,κ,δ) b) I recettori κ e δ svolgono la loro attività aumentando la conduttanza del κ+ diminuita liberazione presinaptica di neurotrasmettitori per iperpolarizzazione della membrana c) I recettori κ agiscono anche diminuendo l ingresso di Ca2+ voltaggio dipendente

17 SISTEMA OPPIOIDE: MODALITA D AZIONE intervento Localizzazione presinaptico postsinaptico Meccanismo riduzione influx Ca2+ incremento conduttanza k+ Effetto diminuzione release mediatori riduzione risposte al mediatore

18 SISTEMA OPPIOIDE: SIGNIFICATO BIOLOGICO 1) Modulazione delle afferenze nocicettive, sia a livello spinale:trasmissione, sia a livello sovratalamico: integrazione. 2) Comparsa, per attivazione protratta, della dipendenza fisica e psichica. 3) Modulazione a livello centrale di funzioni vegetative (respiratoria, cardiocircolatoria, gastrointestinale) e di funzioni neuroendocrine. 4) Modulazione a livello periferico della funzione immunologica

19 ENDOMORFINE Endomorfina 1 Neuropeptidi di più recente scoperta Anni 80 Endomorfina 2 Presentano l aminoacido tirosina in posizione 1 e la fenilalanina in posizione 3 o 4, requisito fondamentale per il legame ai recettori oppioidi. Le endomorfine mostrano altissima affinità e selettività per i recettori µ

20 DISTRIBUZIONE DELLE ENDOMORFINE Corna dorsali del midollo spinale Nucleo spinale del trigemino Nucleo ambiguo Nucleus accumbens Setto Nuclei talamici Ipotalamo Amigdala Locus coeruleus Sostanza grigia periacqueduttale Sono assenti: Corteccia frontale Striato Ippocampo

21 NOCICETTINA La nocicettina (17 AA) detta anche orfanina FQ, OFQ, è un peptide correlato alle dinorfine più per analogie strutturali che funzionali. La nocicettina non possiede in posizione n-terminale la tirosina ed il legame di questo peptide al suo recettore (ORL1) non è antagonizzato dal naloxone così come non lo sono i suoi effetti farmacologici Non esistono ad oggi antagonisti selettivi del recettore ORL1 per studiare le funzioni del sistema OFQ.

22 DISTRIBUZIONE DELLA NOCICETTINA Neuroni centrali degli strati superficiali delle corna dorsali del midollo Complesso sensorio del trigemino Sostanza grigia periacqueduttale Nucleo del rafe Il precursore della nocicettina contiene un altro eptadecapeptide bioattivo chiamato nocistatina che attenua vari tipi di sensazioni dolorose pur non agendo sui recettori oppioidi e sul recettore ORL1

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27 LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI RECETTORI CHE MEDIANO L ANALGESIA corna posteriori del midollo spinale grigio periacqueduttale talamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SU RESPIRAZIONE, TOSSE, VOMITO E DIAMETRO PUPILLARE parte ventrale del tronco encefalico RECETTORI CHE MODULANO LA SECREZIONE ENDOCRINA ipotalamo RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI SULL UMORE E SUL COMPORTAMENTO strutture limbiche (ippocampo,amigdala, etc.)

28 Dinorfine Encefaline RE CE TTO RI O P P IO IDI µ 1 Analgesia Sopraspinale Euforia µ 2 Dipendenza Fisica Depressione respiratoria κ Analgesia Spinale Sedazione Miosi β-endorfine δ σ Disforia Allucinazioni Analgesia spinale

29 RECETTORI OPPIOIDI E AZIONI DA QUESTI MEDIATE RECETTORI µ1 AZIONI MEDIATE Analgesia a livello sopraspinale: area grigia periacqueduttale, nucleo del rafe Rilascio dell ormone prolattina. Turnover di acetilcolina Catalessia. µ2 Depressione respiratoria. Rilascio dell ormone della crescita Turnover della Dopamina nel cervello Inibizione delle contrazioni dell ileo di cavia Motilità gastrointestinale. Effetti cardiovascolari Controllo dell appetito. δ Analgesia a livello spinale. Turnover della dopamina nel cervello Inibizione delle contrazioni del dotto deferente di topo Rilascio dell ormone della crescita. Controllo dell appetito. κ Analgesia a livello spinale. Inibizione del rilascio di vasopressina.umore Sedazione. Controllo dell appetito. σ Inibizione delle contrazioni del dotto deferente del topo ε Effetti psicotomimetici. Possibile interazione con i recettori per il N-metil-D-aspartato

30 INTERAZIONE TRA RECETTORI OPPIOIDI Lo studio delle interazioni tra recettori oppioidi nella modulazione delle risposte agli agonisti, ha evidenziato: Una cooperazione tra recettori µ e recettori δ per l azione analgesica degli agonisti oppioidi I recettori µ e κ possono invece mediare reazioni opposte

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33 SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE L informazione nocicettiva nasce nei sensori periferici (nocicettori) e arriva ai neuroni del corno posteriore del midollo spinale. Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle informazioni nocicettive integrate al livello corticale e limbico. Struttture coinvolte nel dolore: Corteccia anteriore cingolata Corteccia somatico sensoriale (SI,SII) Corteccia prefrontale Corteccia insulare Ipotalamo Talamo Sostanza grigia periacqueduttale Cervelletto Gangli della base

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37 OPPIOIDI ESOGENI

38 CLASSIFICAZIONE DEGLI OPPIOIDI L'oppio contiene diversi alcaloidi che possono essere distinti in: 1)FENANTRENI morfina,codeina,tebaina oppioidi naturali 2)BENZILISOCHINOLINE papaverina,noscapina DERIVATI SEMISINTETICI eroina o diacetilmorfina,etilmofina DERIVATI SINTETICI metadone,pentazocina,petidina,etc.

39 OPPIOIDI DI SINTESI IDROSSICODONE Forte attività analgesica e antitussiva IDROMORFONE LEVORFANOLO Potente analgesico,piu' potente della morfina DESTROMETORFANO Isomero destrogiro privo di attività analgesica usato come antitussivo. d-propossifene Attività analgesica. E' l'isomero destrogiro che fa eccezione. FENTANYL SULFENTANYL ALFENTANYL Hanno tutti attività analgesica (neurolepto analgesica)

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41 GRUPPI IMPORTANTI PER IL LEGAME AL RECETTORE 1) Il gruppo metilico (CH3) legato all'azoto in posizione 17 è fondamentale per l'attività agonista sul recettore oppioide, cosi come l ossidrile (OH-) fenolico in posizione 3 e l'ossidrile alcoolico in posizione 6 NB: se il CH3 viene sostituito con un gruppo allilico, ciclobutilico o ciclopropilico, la molecola si lega al recettore, ma funziona da antagonista 2) La sostituzione dell'ossidrile alcoolico (OH-) legato al carbonio in posizione 6 con un ossigeno chetonico è responsabile di un'azione bloccante specifica sul recettore

42 CLASSIFICAZIONE IN BASE AL GRADO DI LIPOFILIA ALTAMENTE LIPOFILI buprenorfina, sufentanil, fentanyl, remifentanil MODERATAMENTE LIPOFILI alfentanil, metadone, meperidina SCARSAMENTE LIPOFILI morfina, tramadolo

43 CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL ATTIVITÀ RECETTORIALE - 1 AGONISTI: si legano al recettore attivandone la risposta (morfina, meperidina, fentanyl, remifentanil) AGONISTI-ANTAGONISTI: hanno azione agonista su un tipo di recettore ed antagonista su di un altro (pentazocina) AGONISTI PARZIALI: si legano al recettore attivando una risposta inferiore a quella dell agonista puro (buprenorfina?) ANTAGONISTI: si legano al recettore senza attivarlo e bloccando l effetto degli agonisti (naloxone)

44 CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL ATTIVITÀ RECETTORIALE - 2

45 ANTAGONISTI PURI HO HO O O OH H OH N-CH2CH=CH2 O N-CH2 O NALOXONE NALTREXONE Questi farmaci occupano il recettore oppioide senza attivare la trasduzione del segnale e quindi senza provocare un effetto.

46 IMPIEGHI PRINCIPALI DEGLI ANTAGONISTI PURI a) Il naloxone sopprime la depressione respiratoria nell overdose da oppioidi b) Allil-test: test diagnostico per valutare un overdose pura da oppioidi c) Il naltrexone ha un possibile impiego nel trattamento dei tossicodipendenti per prevenire le recidive

47 FARMACOCINETICA DEGLI ANTAGONISTI PURI Naloxone (Narcan): - somministrazione per i.v. alla dose di 0.4 mg - metabolismo epatico per coniugazione con acido glicuronico - breve durata d azione. Ciò significa che, in caso di sovradosaggio da oppioidi, deve essere ripetutamente somministrato fino alla scomparsa di ogni sintomo (depressione respiratoria) Naltrexone (Antaxone): Cps mg: - somministrazione per os - metabolismo epatico con formazione di un metabolita attivo il 6-naltrexolo - lunga durata d azione 24h

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53 H20

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55 µ-κ3

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61 TOSSICODIPENDENZA DA EROINA CH3COO O OH NCH3 CH3COO EROINA (3,6 diacetil)

62 FARMACOCINETICA DELL EROINA ASSORBIMENTO: MUCOSE CAPILLARI POLMONARI VIA INTRAMUSCOLARE VIA ENDOVENOSA DISTRIBUZIONE: TESSUTI EMIVITA PLASMATICA: BREVE METABOLISMO: EROINA 6-MONOACETILMORFINA MORFINA deacetilaz. deacetilaz. (tutti i tessuti) (tutti i tessuti) ELIMINAZIONE: BILE URINE (75%) URINE libera e coniug

63 BIOTRASFORMAZIONE DELL EROINA EROINA Deacetilazione in tutti i tessuti 6-MONOACETILMORFINA 6-MAM Deacetilazione nel fegato MORFINA Glucoronazione epatica MORFINA GLUCORONATA CIRCOLO ENTEROEPATICO ESCREZIONE RENALE

64 CARATTERISTICHE DELLA TOSSICODIPENDENZA DA EROINA *TOLLERANZA *DIPENDENZA FISICA *DIPENDENZA PSICHICA *DIPENDENZA SOCIALE *SINDROME D ASTINENZA

65 TOLLERANZA E DIPENDENZA Oppioidi

66 SINDROME DI ASTINENZA SINTOMI ESPRESSI DAL: Sistema nervoso centrale Sistema muscolare Sistema simpatico Sistema parasimpatico Ansia Irrequietezza Sonnolenza Aggressività Insonnia Strabismo Vomito Sudorazione Rinorrea Lacrimazione Salivazione Iperacidità Diarrea Crampi addominali Miosi Tosse Dolori muscolari Rigidità Tremori Ipotonia Posture anomale Sbadiglio Febbre Iperglicemia Pallore Piloerezione Aumento delle catacolamine urinarie Midriasi

67 OVERDOSE DA EROINA MIOSI PUNTIFORME DEPRESSIONE RESPIRATORIA IPOSSIA MAGGIORE PERMEABILITA CAPILLARE LIQUIDO EXTRAVASALE EDEMA POLMONARE IPERTENSIONE POLMONARE COMPLICANZE: EDEMA POLMONARE TERAPIA D URGENZA 1) Mantenere pervie le vie aeree superiori estendendo il collo del paziente 2) Aspirazione naso-tracheale NALOXONE CLORIDRATO 3) Farmaco di scelta NALTREXONE

68 TERAPIE FARMACOLOGICHE NELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI 1) DI MANTENIMENTO a) con farmaci agonisti sui recettori µ: metadone, laam, buprenorfina b) con farmaci ad azione antagonista: naltrexone 2) DI DISINTOSSICAZIONE a) con farmaci ad azione agonista: metadone, buprenorfina b) con farmaci che influenzano i meccanismi neurobiologici con cui si manifesta l astinenza, associati o meno con farmaci antagonisti: clonidina c) con farmaci sintomatici: ansiolitici, antidolorifici, antiemetici d) con l associazione di due o piu farmaci di quelli citati e) con la sostanza d abuso

69 ABUSO E DISINTOSSICAZIONE Nel campo dell abuso, per disintossicazione s intende la eliminazione graduale ma relativamente rapida di una sostanza psicoattiva dall organismo di un individuo fisicamente dipendente da essa riducendo al minimo: Lo stress soggettivo I sintomi d astinenza Le eventuali complicanze mediche N.B. nella tossicodipendenza da oppioidi: La disintossicazione farmacologica Superamento della crisi di astinenza Stato Drug free Recidiva (craving)

70 METADONE (EPTADONE, sciroppo) Farmaco utile nel trattamento degli eroinomani che seriamente intendano sottoporsi a terapia detossificante IL METADONE PRODUCE COMPLETO BENESSERE PSICOFISICO SENZA L INSTABILITA DELL UMORE E LA DISFORIA PRESENTI NEGLI EROINOMANI (blocco del craving)

71 TERAPIA METADONICA Il metadone va somministrato solo ad un individuo sicuramente dipendente da eroina Il primo approccio alla terapia consiste nello stabilire in modo empirico la dose utile al paziente. N.B. la dose iniziale di metadone è correlata al grado di assuefazione all eroina (80 mg di metadone x 1 gr di eroina al giorno) La dose del primo giorno serve solo per alleviare i sintomi dell astinenza e non ha niente a che vedere col dosaggio di mantenimento che va raggiunto gradualmente

72 METADONE FARMACOCINETICA: Assorbimento: per os Distribuzione: S.N.C. Emivita plasmatica: circa 15 ore CH3 CH3CH2 C O C CH2 CH3 *CH N CH3 *atomo di carbonio asimetrico

73 TERAPIA METADONICA Personalizzata Dispensata sotto controllo medico (SERT) Verifica dell efficacia terapeutica tramite analisi urine

74 INDICAZIONI PRATICHE PER LA TERAPIA METADONICA 1) La dose deve essere adeguata nel range di 60-80mg I programmi a basso dosaggio si invalidano da soli 2) La durata del trattamento: la terapia metadonica non va mai sospesa fino a quando non sia acquisita una piena riabilitazione sociale e fino a quando non è trascorso almeno un anno dall uso di eroina 3) Gli esami delle urine sono essenziali: devono essere veloci e tali da costituire un immediato feedback per i risultati e per il conseguente processo di counseling L evidenza oggettiva è un riferimento sicuro per misurare successi e ricadute

75 TERAPIA METADONICA A MANTENIMENTO Questa terapia deve garantire: a) Benessere soggettivo b) Nessun sintomo di astinenza c) Nessun sovra dosaggio d) Scomparsa del craving per cui il paziente controlla i suoi comportamenti 1) Il metadone, sotto forma di sciroppo, va assunto quotidianamente: a) In presenza di un medico o di personale paramedico b) A distanza di una settimana si controllano i metaboliti dell eroina nelle urine: se sono presenti, significa che la dose di metadone va aumentata in quanto non è sufficiente ad eliminare il craving

76 TERAPIA METADONICA A MANTENIMENTO c) Quando si raggiunge uno stato di equilibrio con urine pulite (per 3 volte consecutive), si può prendere in considerazione un diverso sistema di somministrazione d) A questo punto il medico può valutare la possibilità di una terapia domiciliare così come segue: metadone per la domenica metadone per il week-end metadone a giorni alterni metadone per l intera settimana N.B. il limite di una settimana è da spiegarsi come segue: per la sensibilità dei metodi nel determinare i metaboliti urinari che non consentono intervalli più lunghi Art. 43 Legge 685: prescrizione di stupefacenti per un massimo di 8 giorni Il medico decide di affidare una terapia domiciliare in base alla compliance del paziente (personalità/ambiente).

77 TERAPIA METADONICA A SCALARE e) Metadone a scalare: si comincia a scalare di 5 mg ogni 3 giorni a partire dalla dose iniziale (100/80 mg) fino a raggiungere 20 mg. Da questa dose in poi si riduce di 2 mg ogni 3 giorni fino alla fine. f) Affrancamento dal metadone: non esistono regole. In genere la percentuale di ricadute nel primo anno dopo l assuefazione è elevatissima g) Metadone e gravidanza: la gravidanza è un indicazione specifica all uso del metadone a mantenimento. La dose è quella necessaria perché la paziente non usi eroina da strada. Il metadone ha minima tossicità per il feto, comunque irrilevante di fronte ai rischi di overdose e di astinenza.

78 INTERAZIONE METADONE ED ALTRI FARMACI 1) Alcool e metadone: L uso cronico di etanolo ha un effetto inducente sul sistema farmaco-metabolico RIDUZIONE EMIVITA PLASMATICA DEL METADONE La dose di metadone va aumentata per evitare una crisi di astinenza 2) Difenilidantoina,fenobarbital, carbamazepina e metadone: Come punto 1. 3) Antibiotici e metadone: Alcuni antibiotici (tetraciclina,rifampicina) inducono i sistemi enzimatici che metabolizzano il metadone. Le dosi di metadone vanno pertanto aumentate. 4) Farmaci che inibiscono l attività metabolica: Eritromicina (antibiotico) Cimetidina (antiulcera) Chetoconazolo (antimicotico) Le dosi di metadone vanno pertanto diminuite

79 LAAM Levo-Alfa-Acetil-Metadolo E una forma di metadone ad emivita pù lunga dovuta alla sua metabolizzazione in due metaboliti attivi con elevata attività intrinseca sui recettori µ: a) nor-laam: b) dinor-laam: emivita plasmatica 71 ore emivita plasmatica 143 ore Per tale proprietà, il laam consente somministrazioni meno frequenti rispetto al metadone Il farmaco può essere somministrato a giorni alterni o tre volte alla settimana Non sono consentite dosi di laam in affidamento In caso di gravidanza, durante trattamento con laam, la paziente deve essere trasferita al mantenimento con metadone fino al parto

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83 CLONIDINA (α2 agonista) La clonidina è in grado di prevenire molti dei sintomi della crisi di astinenza Questo indica che i sistemi noradrenergici centrali hanno un ruolo predominanate nei fenomeni di dipendenza e sindrome di astinenza da oppioidi Il locus coeruleus è la più importante sorgente di innervazione noradrenergica del: a) sistema limbico b) corteccia cerebrale c) corteccia cerebellare d) parte dell ipotalamo e) altre aree del tronco encefalico Il locus coeruleus: a) riceve fibre afferenti dolorifiche primarie b) invia fibre efferenti a molte aree del cervello associate con modificazioni fisiologiche presenti durante la sindrome d astinenza

84 CLONIDINA Le fibre efferenti contengono: a) recettori adrenenrgici b) recettori presinaptici che autoregolano in senso inibitorio la funzione del neurone noradrenergico e di cui la clonidina è un potente agonista Nel locus coeruleus esistono recettori oppioidi e la somministrazione di oppioidi riduce l attività elettrica dei neuroni di questo nucleo: la stimolazione del locus coeruleus effetti simili a quelli della sindrome d astinenza La clonidina inibisce l attività dei neuroni noradrenergici a livello degli α2 presinaptici blocco della sintomatologia della crisi di astinenza

85 AGONISTI PARZIALI HO BUPRENORFINA O N CH2 CH3O HO C CH3 C(CH3)3 Si definisce agonista parziale un composto che anche dopo completa saturazione del sistema recettoriale, provoca un effetto inferiore al massimo effetto ottenuto con un agonista puro

86 BUPRENORFINA (Temgesic) La buprenorfina cloridrato è un farmaco indicato nella: a) terapia del dolore (0,3 mg/ml) b) terapia dell eroinismo cronico in Francia è venduta sotto nome commerciale Subutex (Ditta Shering-Plouh) Si tratta di pillole solubili vendute in farmacia con ricetta di un medico generico Questo preparato può presentare i seguenti vantaggi: 1) minor rischio di depressione respiratoria 2) non produce particolari effetti euforizzanti 3) il tossicomane può procurarselo senza pratiche illegali. L unico controllo rimane il ricettario.

87 TRAMADOLO (Contramal) Oppioide sintetico del gruppo aminocicloesanolo possiede: 1) attività analgesica per azione sui ricettori µ 2) effetti sulle vie cerebrali discendenti implicate nell analgesia: neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica Meccanismo d azione del tramadolo Il tramadolo inibisce la ricaptazione, a livello sinaptico, sia della serotonina che della noradrenalina inibendo la percezione del dolore. L effetto analgesico è completamente antagonizzato dal naloxone,ciò confermando l azione del tramadolo sui recettori µ

88 FARMACOCINETICA DEL TRAMADOLO 1) Vie di somministrazione: a) orale b) rettale c) endovenosa d) intramuscolare 2) Metabolismo: epatico Formazione di metaboliti inattivi e di un metabolita attivo, l O-dimetil tramadolo (M1) che possiede un attività analgesica 2 4 volte superiore a quella del composto di origine. 3) Eliminazione: renale

89 Impieghi terapeutici Effetti collaterali 1) Dolore post-operatorio 2) Analgesia in ostetricia 3) Dolore cronico 4) Nevralgie 5) Artrite 6) Tumori 7) Dolore post-traumatico 8) Dolore dentario 1) Vertigini 2) Nausea 3) Vomito 4) Sedazione 5) Reazioni anafilattoidi a) prurito b) brividi c) broncospasmo d) angioedema 6) Convulsioni

90 MECCANISMO D AZIONE DEL TRAMADOLO Sostanza grigia periacqueduttale MESENCEFALO + + Locus coeruleus PONTE Rafe magno MIDOLLO + + MIDOLLO SPINALE SEROTONINA (5-TH) NORADRENALINA ++ Neurone interspinale Schema delle vie nervose discendenti coinvolte nell analgesia (modificato da Neal 1987); ++ indica recettori per gli oppioidi.

91 UROD Ultrarapid opiate detoxification Durata 24 ore a) farmaco α2 stimolante b) naltrexone c) benzodiazepine o altri anestetici Procedimento: 1) 12 ore dopo l ultima dose di eroina, si somministra guanfacina (α2 stimolante) 1-2 mg/ora controllare P.A. 2) 3 ore dopo si somministra naltrexone per os (50 mg) più loperamide e ondansetron 3) Rapida sedazione con midazolan, a dosi anestetiche. La sedazione viene mantenuta per 4 ore con infusione continua (0,5-07 mg/kg) 4) Al risveglio: dosi scalari di guafachina 5) Il giorno successivo: naltrexone (50mg per 3 mesi)