Sinapsi neuromuscolare

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Franca Conte
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Sinapsi neuromuscolare La sinapsi tra cellule nervose e cellule muscolari scheletriche è detta anche sinapsi neuromuscolare o placca motrice.

1 Sinapsi neuromuscolare La sinapsi tra cellule nervose e cellule muscolari scheletriche è detta anche sinapsi neuromuscolare o placca motrice. A livello del muscolo l assone della cellula nervosa si suddivide in sottili branche. Ogni branca forma numerose espansioni dette bottoni sinaptici che riposano su una regione specializzata della membrana muscolare detta placca motrice. A livello della placca motrice la membrana presinaptica e quella postsinaptica sono separate da uno spazio di 50 nm nel quale viene riversato il contenuto delle vescicole sinaptiche, rappresentato dal neurotrasmettitore acetilcolina. La membrana postsinaptica è organizzata in pieghe giunzionali, le quali sono ricche di recettori per l acetilcolina ( recettori/µm 2 )

2 Microfotografia al microscopio elettronico. I recettori sono stati marcati con una neurotossina a-bungarotossina marcata con 125 I. I recettori appaiono in nero. Bungarotossina è inibitore specifico del recettore nicotinico dell Ach.

3 Eventi a livello della sinapsi neuromuscolare nel primo punto eccitabile

4 Eventi a livello della sinapsi neuromuscolare

5 Metabolismo dell Acetilcolina

Recettore nicotinico per l acetilcolina Il complesso recettore-canale è costituito da una glicoproteina di membrana formata da 5 subunità: due

6 Recettore nicotinico per l acetilcolina Il complesso recettore-canale è costituito da una glicoproteina di membrana formata da 5 subunità: due subunità a, una subunità b, g e d. Sulla terminazione amminica della subunità α è presente il sito che lega l acetilcolina ad elevata affinità.

Recettore nicotinico per l acetilcolina L analisi della distribuzione degli amminoacidi polari e non polari delle diverse subunità ha permesso di conoscere il modo in cui le subunità sono collegate

7 Recettore nicotinico per l acetilcolina L analisi della distribuzione degli amminoacidi polari e non polari delle diverse subunità ha permesso di conoscere il modo in cui le subunità sono collegate tra loro nella matrice lipidica della membrana. Tutte le subunità contengono quattro zone idrofobiche (dette M1-M4), costituite ciascuna da 20 amminoacidi, dotate di struttura ad a elica che attraversa la membrana da parte a parte. Sono le 4 subunità M2 a formare le pareti del canale.

Recettore nicotinico per l acetilcolina Ogni subunità contiene una serie di amminoacidi, caricati negativamente, localizzati in modo da formare tre anelli di cariche disposti attorno al poro centrale.

8 Recettore nicotinico per l acetilcolina Ogni subunità contiene una serie di amminoacidi, caricati negativamente, localizzati in modo da formare tre anelli di cariche disposti attorno al poro centrale. Tutti gli ioni che passano attraverso il poro centrale devono attraversare questi tre anelli di cariche negative. L anello esterno e quello interno potrebbero servire come filtri iniziali e come siti di blocco per i cationi bivalenti. L anello centrale potrebbe fungere da filtro di selettività

9 Recettore nicotinico per l acetilcolina M2 M2 Il legame dell acetilcolina al dominio recettoriale del canale induce un cambiamento conformazionale, in particolare a livello dei segmento M2 che determina l apertura del canale.

10 Potenziale postsinaptico Il PPS si propaga con decremento Nella sinapsi neuromuscolare i PPS hanno ampiezza superiore al valore soglia per il potenziale d azione. Questo permette nella fibra muscolare un rapporto 1:1 tra potenziale presinaptico e potenziale d azione.

Correnti di singolo canale Attraverso la tecnica

Nella soluzione elettrolitica di riempimento

11 Correnti di singolo canale Attraverso la tecnica del patch clamp è stato possibile studiare le correnti ioniche che fluiscono attraverso i recettori-canali della sinapsi neuromuscolare. Nella soluzione elettrolitica di riempimento della micropipetta da patch-clamp viene aggiunta acetilcolina.

Corrente post-sinaptica Il decorso temporale della corrente postsinaptica risulta dall apertura sincrona di diversi canali e dal tempo di apertura che è variabile.

12 Corrente post-sinaptica Il decorso temporale della corrente postsinaptica risulta dall apertura sincrona di diversi canali e dal tempo di apertura che è variabile. Il numero di canali aperti dipende dal numero di molecole di acetilcolina disponibili. Un potenziale d azione presinaptico è in grado di indurre l apertura simultanea di circa canali.

13 Potenziale post-sinaptico e corrente post-sinaptica

14 N.B. La corrente è definita convenzionalmente prendendo in considerazione la direzione verso cui si muovono le cariche positive. Il movimento di cariche positive dall'interno all'esterno definisce una corrente uscente positiva (I>0) Il movimento di cariche positive dall'esterno all'interno definisce una corrente entrante e le si dà valori negativi (I<0)

15 I canali nicotinici per l acetilcolina sono permeabili al Na + e al K + Per determinare quali ioni sono responsabili del potenziale di placca, si misura la corrente a diversi valori del potenziale di membrana (tecnica del voltage-clamp). La tecnica del voltage-clamp consiste nel bloccare il potenziale di membrana ad un valore costante nel tempo e nel registrare le correnti ioniche transmembranarie generate a tale potenziale di membrana.

16 Voltage-clamp

17 I canali nicotinici dell acetilcolina sono permeabili al Na + e al K + Per determinare quali sono gli ioni responsabili della corrente di placca, mediante la tecnica del voltage-clamp si misura la corrente postsinaptica a diversi valori di Vm imposti sperimentalmente e si calcola il potenziale di inversione (valore del potenziale di membrana in corrispondenza del quale la corrente di placca si annulla).

18 Potenziale di inversione In ogni sinapsi chimica rapida una o più specie ioniche trasferiscono corrente attraverso la membrana postsinaptica e la variazione del potenziale di membrana che ne consegue determina se la sinapsi è eccitatoria o inibitoria. Se consideriamo una sinapsi in cui solo una specie ionica, X, conduce la corrente sinaptica, vedremo che man mano che il potenziale di membrana, Vm, si sposta verso il potenziale di equilibrio, Ex, la forza motrice agente su X (Vm-Ex) diminuirà. Quando Vm=Ex, il flusso di corrente transmembrana si annulla, anche se i canali continuano ad essere aperti, poiché è nulla la forza motrice agente sugli ioni X. Se ora regoliamo, sperimentalmente, il valore di Vm sull'altro lato rispetto a Ex, la corrente ricomincerà nuovamente a fluire, perché Vm-Ex sarà ancora diverso da zero, ma il segno risulta cambiato, indicando che la forza motrice è diretta ora in direzione opposta. Di conseguenza, X fluirà attraverso i canali in direzione opposta rispetto alla situazione precedente. Poiché la direzione della corrente ionica ed il segno del potenziale postsinaptico si invertono quando Vm passa da un lato all'altro di Ex, quest'ultimo è detto potenziale di inversione, E inv.

19 I canali nicotinici dell acetilcolina sono permeabili al Na + e al K + (E inv ) Nel caso della sinapsi neuromuscolare E inv = 0. Se il potenziale di placca fosse dovuto soltanto all ingresso di Na +, il suo potenziale d inversione sarebbe uguale al potenziale d equilibrio del Na + (ovvero +55mV). Il valore 0 di E inv suggerisce che il potenziale di placca sia dovuto ai flussi di una combinazione di ioni diversi, in particolare il Na + e il K +. N.B. Se G Na =G K E inv =(E Na +E K )/2 (+55mV-95mV)/2 = -20 mv Da momento che E inv = 0, allora G Na è circa 1,8 volte maggiore della G K.

La tossina botulinica impedisce il rilascio del neurotrasmettitore La tossina botulinica (prodotta dal batterio Clostridium botulinum) si lega alla membrana della cellula neuronale ed entra per

20 La tossina botulinica impedisce il rilascio del neurotrasmettitore La tossina botulinica (prodotta dal batterio Clostridium botulinum) si lega alla membrana della cellula neuronale ed entra per endocitosi. La catena leggera della tossina botulinica rompe dei siti specifici sul complesso proteico SNARE prevenendo il suo assemblaggio ed la fusione della vescicola e perciò il rilascio di acetilcolina. La tossina botulinica B, D, F e G rompe la sinaptobrevina; il tipo A ed E rompe lo SNAP-25 e il tipo C la sintaxina.

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