METODICHE MEDICO NUCLEARI NEI TUMORI CEREBRALI

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1 The PET Scan A New Window Into the Brain METODICHE MEDICO NUCLEARI NEI TUMORI CEREBRALI Angelina Cistaro a.cistaro@irmet. com

2 Diagnostica per immagini che studia una determinato processo biologico utilizzando radiocomposti gamma o positroni emettitori (SPECT e PET) che consentono lo studio di svariate funzioni e attività metaboliche (traccianti di flusso, di metabolismo, recettoriali)

3 SISTEMI DI RILEVAZIONE

4 POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY

7 POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY La PET/CT consente l'acquisizione con la stessa apparecchiatura di immagini funzionali/metaboliche PET e di immagini morfologiche TC, con più precisa localizzazione dei reperti PET, riducendo i tempi di acquisizione da 25 a 12 minuti.

8 VALUTAZIONE DELL ESAME Valutazione Qualitativa Parametri Semi-Quantitativi: SUV (Standardized Uptake Value) Studi oncologici con 18F-FDG: SUV indicatore di AGGRESSIVITA e PROLIFERAZIONE Parametri Quantitativi: prelievo arterioso, blood pool

10 POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY FDG è un analogo del glucosio, a cui viene legata l isotopo 18F emettitore di positroni.

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12 18 F-2-FLUORO-2-DEOSSIGLUCOSIO (FDG) Nei tessuti con basse concentrazioni della glucosio-6-fosfatasi, il FDG-6P tende ad accumularsi in proporzione all attività glicolitica della cellula stessa (SNC, cuore, tessuti neoplastici) Negli altri tessuti può essere riconvertito ad FDG e rilasciato in circolo (clearance del FDG) (fegato, rene, intestino, muscolo)

13 MECCANISMI DI CONCENTRAZIONE DI FDG NELLA CELLULA NEOPLASTICA 1. aumento dell espressione di RNA-m per i carrier del glucosio (Glut1 e Glut3) ed aumento della loro espressione sulla membrana citoplasmatica 2. alti livelli dell enzima esochimasi 3. down-regulation dell enzima glucosio-6-fosfatasi

14 MECCANISMI DI CONCENTRAZIONE DI FDG NELLA CELLULA NEOPLASTICA 1. numero di cellule vitali presenti 2. proliferazione cellulare 3. vascolarizzazione (densità) 4. presenza di cellule infiammatorie (neutrofili e macrofagi captano glucosio durante il loro burst ossidativo, i fibroblasti durante attività proliferativa)

15 STUDIO 18F-FDG BRAIN PET

16 STUDIO 18F-FDG BRAIN PET Preparazione paziente:

17 STUDIO 18F-FDG BRAIN PET Posizionamento paziente: Urinare prima di iniziare l esame Posizione supina sul lettino Braccia lungo il corpo Testa immobilizzata con caschetto apposite fasce Testa posizionata al centro del campo di vista assiale e transassiale del tomografo

18 STUDIO 18F-FDG BRAIN PET/CT Protocollo di acquisizione

21 STUDIO 18F-FDG BRAIN PET/CT Protocollo di ricostruzione

22 ANALOGHI MARCATI DEGLI AMINOACIDI Aminoacidi naturali: 11C-metionina (MET) 11C-Leucina 11C-tirosina Aminoacidi analoghi: 123I-metiltirosina (IMT) 18F-metiltirosina (FMT) 18F-etiltirosina (FET)

23 ANALOGHI MARCATI DEGLI AMINOACIDI MET, IMT e FET mostrano risultati similari nella valutazione diagnostica dei tumori cerebrali Sono trasportati dallo stesso sistema specifico di trasporto aminoacidico, che è up-regolato MET può essere incorporato nelle proteine, ma l uptake non è bene correlato con la sintesi delle proteine La rottura della BBB può aumentare il passaggio (non per FDG)

24 ANALOGHI MARCATI DEGLI AMINOACIDI Marker di: attiva proliferazione tumorale (proliferazione cellulare, Ki67, espressione di PCNA) numero delle cellule tumorali densità microvasale

25 MECCANISMI DI CONCENTRAZIONE DI analoghi degli aminoaocidi NELLA CELLULA NEOPLASTICA Overexpression del trasportatore L-type è il più importante fattore per l uptake degli aminoacidi La maggior parte degli alti e bassi gradi di glioma hanno un aumentato uptake se comparato al tessuto normale

26 PREPARAZIONE DEL PAZIENTE ED ESECUZIONE AA IMAGING Preparazione del paziente: Digiuno da almeno 4 ore Per IMT eseguire blocco della tiroide Dose: MET: MBq (740 MBq) IMT: MBq (185 MBq) FET: MBq Waiting time: MET e IMT: 15 minuti FET: minuti Durata dell acquisizione: IMT: 30 minuti MET e FET: 20 minuti (dinamica?)

27 MARKER DI PROLIFERAZIONE CELLULARE 2- -[11C]thymidine (TdR) 3-deoxy-3-[18F]fluorothymidine ([18F] FLT Timidina kinasi La fase S nel glioblastoma è del 8%, 4% nell astrocitoma, 1-2% nel glioma a basso grado, quasi zero nel cervello normale. Glioblastoma di nuova diagnosi

28 MARKER DI PROLIFERAZIONE CELLULARE Più alti livelli di uptake nei tumori ad elevato grading. Basso uptake nelle aree di necrosi Più sensibili del FDG nella sospetto di recidiva di glioma ad alto grado. Più potente predittore di progressione tumorale e sopravvivenza, correla con Ki67 stima di proliferazione Necessaria l acquisizione dinamica, analisi dei metaboliti e modello matematico per 2- -[11C]thymidine, che ne previene l uso routinario. Tumori con scarso contrasto enhancement alla RMN non hanno un sufficiente uptake di FLT (assenza di rottura della BBB).

29 18F-Fluoromisonidazole (FMISO) MARKER DI IPOSSIA CELLULARE E lipofilico da diffondere attraverso le membrane cellulari Non ritenuto dai tessuti non ipossici Da informazioni sulla distribuzione delle aree di ipossia nel tumore Sembra correlare col grading (tutti gli alti gradi captano) Identificando la distribuzione regionale dell ipossia può migliorare Necessari il studi planning più chirurgico e radioterapico (resezione ampi e alte dosi di radio) M. Bruehlmeier

30 Dosimetria nell adulto

31 INDICAZIONI CLINICHE Bassa risoluzione spaziale ma utile per : alla diagnosi: determinazione del grado di malignità guida per la biopsia valutazione prognostica follow-up dei gliomi a basso grado dopo terapia: DD residuo/recidiva tumorale vs necrosi monitoraggio della risposta alla terapia

32 La coregistrazione è necessaria!

33 Visualizzazione e grading: FDG FDG-uptake è correlato al grado istologico del tumore Di Chiro et al. 1982; Alavi et al 1988 FDG-uptake nei gliomi a basso grado (WHO I,II) è in genere come quello della sostanza bianca FDG-uptake nei gliomi WHO III è simile o superiore quello della sostanza grigia Il glioblastoma (WHO IV) generalmente ha alto uptake, può essere disomogeneo per presenza di necrosi tipica

34 Analisi Semiquantitativa: Grading: FDG Cut-off per DD tra gliomi bassi da alti gradi rapporto lesione/corteccia = 0,6 rapporto leione/sostanza bianca = 1,5 Analisi Visiva: Glioma a basso grado: no uptake o uptake < sostanza bianca Glioma ad alto grado: uptake > sostanza bianca o uptake > sostanza grigia n= 331 Sensibilità 87% 94% Specificità Padma et al. J. Neurooncol 2003 n= 58 Sensibilità 94% 77% Specificità Delbeke et al. 1995

35 Grading: FDG Grading metabolico in lesione cerebellare dx

36 Astrocitoma pilocitico!! Età < 25 aa Localizzazione emisferi cerebellari e intorno al III ventricolo Prognosi eccellente Trasformazione < 5 % Weckesser et al. EJNM :273-81

37 Visualizzazione : AA analoghi Basso uptake nel cervello normale Sensibilità 76% Specificità 87% Herholz et al. Neurology 1998; 50: Meno influenzati dall infiammazione rispetto ad FDG (importante soprattutto nei bambini) comunque uptake riportati in: ematoma stroke acuto con riperfusione ascesso cerebrale displasia focale corticale Qualche astrocitoma di basso grado può essere falsamente negativo

38 Visualizzazione : 11C-Metionina

39 Grading: 11C-Metionina n= 52 gliomi (primario e recidiva) Differenza significativa tra lesione benigna/grado I e grado II-IV Nessuna differenza per i gradi II-IV Ceyssens et al. AJNR 2006; 27:

40 Grading: 11C-Metionina n= 52 gliomi (primario e recidiva) Differenza significativa tra lesione benigna/grado I e grado II-IV Nessuna differenza per i gradi II-IV Ceyssens et al. AJNR 2006; 27:

41 Grading: 11C-Metionina Oligodendroglioma WHO I-II Glioblastoma multiforme WHO IV Ceyssens et al. AJNR 2006; 27:

42 Visualizzazione : 18F-FET

43 Grading: 18F-FET 58 gliomi alla diagnosi 53 gliomi alla recidiva Uptake in aumento dal WHO II al WHO IV, con sovrapposizione tra i gradi che non permette nel singolo un grading tra il glioma a basso ed alto grado. Popperl et al. EJNMMI 2004

44 Grading: 18F-FET 58 gliomi alla diagnosi 53 gliomi alla recidiva Uptake in aumento dal WHO II al WHO IV, con sovrapposizione tra i gradi che non permette nel singolo un grading tra il glioma a basso ed alto grado. Popperl et al. EJNMMI 2004

45 Grading: 18F-FET Il glioma a basso grado tende ad aumentare la concentrrazione nel tempo. L alto grado tende a concentrare subito di più e poi tende a lavarsi nel tempo. Popperl et al. JNM2006

46 Bourden 18F-FET 15 lesioni da WHO II a IV Stadlbauer A. J Nucl Med 2008; 49:

47 Nella parte centrale del tumore, l aumento dell uptake della 18F-FET correla con l estensione della perdita neuronale (tnaa) e correla con l estensione dell incremento della proliferazione di membrana (Cho). La significativa correlazione tra la Creatinina in regioni con basso uptake di FET, suggerisce una associazione tra il meccanismo che governa il trasporto degli aminoacidi e l energia metabolica in aree con minore estensione dell infiltrazione cellulare tumorale. Conclutions: Entrambi i metodi danno informazioni complementari nello studio del metabolismo del glioma che potrebbe essere utile nel planning e targeting chirurgico e radiochemioterapico.

48 Nella parte centrale del tumore, l aumento dell uptake della 18F-FET correla con l estensione della perdita neuronale (tnaa) e correla con l estensione dell incremento della proliferazione di membrana (Cho). La significativa correlazione tra la Creatinina in regioni con basso uptake di FET, suggerisce una associazione tra il meccanismo che governa il trasporto degli aminoacidi e l energia metabolica in aree con minore estensione dell infiltrazione cellulare tumorale. Conclutions: Entrambi i metodi danno informazioni complementari nello studio del metabolismo del glioma che potrebbe essere utile nel planning e targeting chirurgico e radiochemioterapico.

49 Bourden 18F-FET Fusion of segmented Cho/tNAA ratio maps and 18F-FET PET images Combinazione RMN e 18F-FET-PETSensibilità 93% Specificità 94% RMN da sola Sensibilità 96% Specificità 53%% Stadlbauer A. J Nucl Med 2008; 49:

50 GUIDA PER LA BIOPSIA: FDG I gliomi sono spesso tumori eterogenei. FDG-PET indica il sito maggiormente informativo per la biopsia stereotassica Levivier et al. J. Neurosurg :445-52

51 GUIDA PER LA BIOPSIA: MET Oligodendroglioma anaplastico - MET-uptake e fusione PET-RM

52 GUIDA PER LA BIOPSIA: FET Poepperl et al. LMU Munich

53 PLANNING TRATTAMENTO La malattia vista sia alla MET che con FET e molto vicina a quella all esame istologico. Langen et al. Nucl Med Biol 2003 La maggior attività metabolica non è dove sembra apparire la lesione maggiore alla RMN Weber et al.

54 PLANNING TRATTAMENTO Grosu et al. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2005

55 PLANNING TRATTAMENTO

56 IMAGING FOR PLANNING RESECTION AND RADIATION THERAPY INCLUDING DELINEATION FROM FUNCTIONAL NEURONAL TISSUE Jacobs et al. Molecular imaging of gliomas. Mol Imaging :

57 VALORE PROGNOSTICO: FDG L entità di accumulo di FDG ha una stretta correlazione con la prognosi anche tra tumori dello stesso grado Hoelzer et al. J Comput Assist Tomogr : pz affetti da glioma grado III e IV Rapporto tumore/normal brain >1.4 sopravvivenza media: 5 mesi <1.4 sopravvivenza media: 19 mesi Conclusioni : il rapporto degli uptake è un fattore prognostico sulla sopravvivenza più forte del grado tumorale Patronas et al. J Neurosurg 1985; 62:

58 VALORE PROGNOSTICO: FDG Basso grado istologico Basso uptake FDG Miglior prognosi Miglior prognosi 86% WHO I e II 14% WHO III e IV 7% WHO I e II 93% WHO III e IV 94% sopravvivenza > 1 anno (media 2.3 aa) 29% sopravvivenza > 1 anno (media 11 mesi) Uptake 0,1 Uptake 2,3 Padma et al. J Neurooncol :227-37

59 VALORE PROGNOSTICO: 11C-Metionina De Witte et al. J Neurosurg :746-50

60 VALORE PROGNOSTICO: AA + FDG 33 pz La combinazione di studio PET con FDG e MET permette la migliore valutazione riguardo alla sopravvivenza nel caso della recidiva Van Laere et al. Eur J Nucl Med :39-51

61 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RECIDIVA vs NECROSI Radionecro si vs recidiva

62 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RECIDIVA vs NECROSI: FDG

63 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RECIDIVA vs NECROSI: FDG Sensibilità e specificità globale del 96% e 86% rispettivamente valida solo per gliomi ad alto grado!

64 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RECIDIVA vs NECROSI: AA

65 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RECIDIVA vs NECROSI: AA Nakajima et al. Neurol Med Chir :

66 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RECIDIVA vs NECROSI: FET The positive predictive value of FET-PET using the standard ratio method is high (84%), but not high enough to replace stereotactic biopsy Popperl et al. J Neurooncol May;88(1):27-35

67 DIAGNOSI DIFFERENZIALE RECIDIVA vs NECROSI: FET The positive predictive value of FET-PET using the standard ratio method is high (84%), but not high enough to replace stereotactic biopsy Popperl et al. J Neurooncol May;88(1):27-35

68 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA Quando? As soon as possible Per rinforzare il trattamento Per smettere una terapia non efficace Per risparmiare al paziente risorse fisiologiche Per risparmiare risorse economiche Come M i s u r e? quantitative Misura dei diametri tumorali Fisiopatologia tumorale Sopravvivenza

69 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA: FDG 2 settimane post-rt L aumento dell uptake di FDG indica successo della RT Cause potenziali dell aumento della concentrazione di FDG : Apoptosi Cellule infiammatorie Densità cellule normali/cellule tumorali Non c è correlazione con l outcome Spencer et al. Clin Canc Res :971-9

70 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA: FDG 7 settimane post-rt La riduzione del uptake di FDG >25 % predice la risposta alla tezolamide, ma non alla tezolamide + radioterapia Chamley et al. Int Radiation Oncology Biol Phys :331-8

71 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA: AA

75 LINFOMA 1-2% dei tumori primitivi del SNC Immunodepressione fattore di rischio (EBV) Tendente a recidivare 15 pazienti immunocompetenti Elevato FDG-uptake Sensibilità 86% Utile nella valutazione precoce dopo trattamento chemioterapico H. Palmedo. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2006) 33:

76 LINFOMA FDG-PET è capace di predire la risposta alla terapia molto precocemente, prima ancora dei cambiamenti visibili alla RMN H. Palmedo. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2006) 33:

77 LINFOMA 55 aa. Linfoma diffuso a grandi cellule B

78 FDG-PET pre-trattamento

79 FDG-PET pre-trattamento FDG-PET post-trattamento

80 D.D. TOXOPLASMOSI E LINFOMA CEREBRALE IN AIDS Malattia opportunistica del SNC Riscontro autoptico nel 50% dei casi di AIDS L encefalite da Toxoplasma e il linfoma sono le cause di lesioni focali in questi pazienti. La diagnostica può essere inconclusiva. 201-Tl, 99mTc-sestamibi e FDG hanno un elevato uptake nel linfoma cerebrale. Sensibilità 80% Specificità 100% La combinazione con la sierologia aumenta l accuratezza diagnostica Skiest et al. Eur J Infect :

81 LOCALIZZAZIONI SECONDARIE ENCEFALICHE 10-35% dei pazienti con tumore sviluppano MTS dell encefalo 80% sovratentoriali 18% cerebellari 2% midollo 30% lesione unica PET sensibilità 68-82% quando comparata a studio morfologico In pazienti con riconosciute MTS encefaliche, la PET può essere utile per identificare il tumore primitivo.

82 LOCALIZZAZIONI SECONDARIE ENCEFALICHE

87 CASI CLINICI 15 aa Emiplegia dx per ischemia post-partum Recente insorgenza di distrurbi dell udito prima a sinistra e poi a destra Esame liquorale: riscontro di pleiocitosi linfomonocitaria con presenza di cellule atipiche (10%) RMN: asimmetria di sviluppo cranio-encefalico sinistro; Refertata negativa per malattia linfoproliferativa Q.D. : Ricerca di siti metabolicamente attivi per eventuale biopsia diagnostica, per sospetta malattia linfoproliferativa in pz con citologico cerebro-spinale positivo A. Cistaro

88 F.P. 15 anni A. Cistaro

90 A. Cistaro

95 CASI CLINICI 46 aa Ependimoma anaplastico destro radiotrattato 11 mesi dopo : recidiva? necrosi recidiva corpo calloso

96 CASI CLINICI 47 aa CT 48 ore dopo resezione di glioblastoma temporo-parietale destro

97 CASI CLINICI Radioterapia 3 mesi dopo, cefalea posturale Recidiva? CT mostra lesione cistica parietotemporale con rima di enhancing ed edema

98 CASI CLINICI Radioterapia 3 mesi dopo, cefalea posturale Recidiva? FDG CT mostra lesione cistica parietotemporale con rima di enhancing ed edema FDG: ripresa di malattia

99 CASI CLINICI 37 aa Prurito generalizzato: adenopatia mediastinica di 13 mm FDG-PET: intenso uptake a livello della regione sellare FDG

100 CASI CLINICI RMN: esteso tumore della ghiandola ipofisaria Chirurgia: macroadenoma non secernente!! FDG-PET può mostrare intenso uptake nell adenoma pituitario nonostante la natura benigna

101 CONCLUSIONI APPLICAZIONI CLINICHE DELL IMAGING CON RADIONUCLIDI NEI TUMORI CEREBRALI FDG-PET 90% di accuratezza per grading tumorale e prognosi Utile nel monitoraggio di progressione ad elevato grado di malignità Utile nella D.D. tra recidiva e radionecrosi dei gliomi ad alto grado (La recidiva può non essere individuabile per l alto consumo di glucosio del normale tessuto cerebrale) Analoghi degli Aminoacidi-PET Buona separazione del tumore dal restante parenchima cerebrale Preferibile per la definizione dei confini tumorali e per i siti da biopsiare Sfruttabile per il grading tumorale (FET) e controllo della terapia Eccellente per l individuazione della recidiva

102 GRAZIE PER L'ATTENZIONE

103 Rosso L.

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106 GUIDA PER LA BIOPSIA Individuazione di siti a più alto grading per esecuzione biopsia