La Consulenza Genetica nella prospettiva della medicina predittiva

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1 La Consulenza Genetica nella prospettiva della medicina predittiva Dr.ssa Licia Turolla U.O. di Genetica Medica ASL n. 9 del Veneto - Treviso medica I test genomici predittivi Treviso, 18 gennaio 2014

2 I test genetici I test genetici devono essere preceduti dalla consulenza genetica collegata al test (Linee Guida; Conferenza Stato Regioni - Luglio 2004)

3 I test genetici Consulenza genetica pre-test finalizzata a: Chiarire il significato, i limiti, l attendibilità, la specificità del test Acquisire e/o integrare dati sull albero genealogico Ottenere il consenso all esecuzione del test (Linee Guida; Conferenza Stato Regioni - Luglio 2004)

4 Consulenza Genetica: DEFINIZIONE Processo che culmina nella comunicazione riguardante il rischio di comparsa, la presenza ed il rischio di ricorrenza di malattia genetica in una famiglia Committee on Genetic Counseling, 1975

5 Malattia autosomica dominante Legenda: Femmina sana Maschio sano Femmina affetta Maschio affetto Gravidanza Femmina deceduta Maschio deceduto Rischio 50%

6 Test diagnostico Sclerosi tuberosa: ereditarietà autosomica dominante Mutazione eterozigote c.682c>t del gene TSC1 Mutazione eterozigote c.682c>t del gene TSC1; feto affetto da sclerosi tuberosa

7 Malattia autosomica recessiva Legenda: Rischio 25% Femmina portatrice sana Maschio portatore sano Rischio trascurabile

8 Test diagnostico Fibrosi cistica: ereditarietà autosomica recessiva I II III II,2: Hz deltaf508; II,3: Hz G542X III,1 e 3: Hz composta deltaf508/g542x III,4: Hz G542X; feto portatore sano, non affetto

9 Malattia X-linked recessiva Rischio 25% (50% per i maschi) Legenda: Femmina portatrice sana

10 Test diagnostico Retinoschisi: ereditarietà X-linked recessiva Assenza della mutazione c.578_579insc del gene XLRS1; Feto non affetto da retinoschisi Mutazione c.578_579insc del gene XLRS1 Portatrice sana di retinoschisi Mutazione c.578_579insc del gene XLRS1

11 Il test genetico predittivo Esprime la probabilità su base genetica di un individuo a sviluppare una determinata patologia

12 Il test genetico predittivo Malattia rilevante Disponibilità di evidenze scientifiche che il test sia utile a definire un rischio individuale Disponibilità di interventi per modificare il rischio Intervento e follow-up conseguenti accessibili a tutti Possibilità di una scelta informata Disponibilità di servizi di counseling

13 Progetto ULSS 9 Progetto per l individuazione della popolazione ad alto rischio di carcinoma mammario familiare U.O. coinvolte: Senologia Chirurgia Radiologia Oncologia Genetica

14 Il test genetico nel carcinoma mammario familiare

15 Carcinoma mammario Incidenza del Tumore della mammella: EUROPA 80 casi/ abitanti ITALIA 80 casi/ abitanti VENETO 130 casi/ abitanti In Italia: circa nuovi casi/anno circa decessi In Veneto: circa nuovi casi/anno 1 donna su nove sarà colpita dal tumore al seno nel corso della vita (entro gli 80 anni) ULSS 9: circa 550 nuovi casi/anno

16 Carcinoma mammario Età: tra i 50 ed i 70 anni molto raro prima dei 40 anni (7-8%) eccezionale prima dei 30 (<1%) Familiarità: tumore sporadico nell 80-85% dei casi familiare nel 15-20% dei casi ereditario nel 5-7% dei casi

17 Carcinoma mammario Due geni (BRCA1 e BRCA2), localizzati rispettivamente in 17q21 e 13q12.13 sono responsabili di circa l 80% dei tumori ereditari di mammella/ovaio

18 Carcinoma mammario Test BRCA1 BRCA2 validato scientificamente Disponibilità di strategie di prevenzione primaria e secondaria efficaci

19 Carcinoma mammario Rispetto alle forme sporadiche, i tumori ereditari: insorgono spesso ad età molto più precoci (per i tumori della mammella, per esempio, durante la terza-quarta decade invece che nella quinta-sesta); il rischio di sviluppare un secondo tumore mammario nelle donne portatrici di mutazione BRCA 1-2 a 10 anni dal primo intervento è più elevato (30%); possono essere bilaterali; possono essere multipli, cioè interessare organi diversi, come, per esempio, mammella e ovaio.

20 Progetto ULSS 9 Progetto per l individuazione della popolazione ad alto rischio di carcinoma mammario familiare U.O. coinvolte: Senologia Chirurgia Radiologia Oncologia Genetica

21 Questionario per la selezione dei casi da inviare a consulenza genetica Gentile Signora, la preghiamo di rispondere con attenzione al seguente questionario il cui scopo è di individuare famiglie a rischio aumentato di tumore della mammella-ovaio, che potrebbero beneficiare di una consulenza genetica. Cognome Nome Età Data nascita Indirizzo Tel. Tipo tumore mammella ovaio Età diagnosi STORIA FAMILIARE (per ogni parente affetto, anche nel ramo paterno, indicare età alla diagnosi, ramo familiare pat o mat e grado di parentela. Se più di un affetto, specificare per ognuno) Maschio con ca. mammario NO SI ramo fam. PAT MAT grado parentela età dgn Donna con ca. mammario NO SI ramo fam. PAT MAT grado parentela età dgn ramo fam. PAT MAT grado parentela età dgn ramo fam. PAT MAT grado parentela età dgn Donna con ca. mammario bilaterale NO SI ramo fam. PAT MAT grado parentela età dgn Donna con ca. mammario e ovarico NO SI ramo fam. PAT MAT grado parentela età dgn Donna con ca. ovarico NO SI

22 Criteri per la selezione dei casi da sottoporre a test molecolare Storia personale o familiare (*) di Mutazione nota in un gene predisponente (BRCA1, BRCA2, P53, PTEN, ecc.) Maschio con carcinoma mammario Donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico Donna con carcinoma mammario < 36 anni, con o senza storia familiare < 50 anni con carcinoma bilaterale, con o senza storia familiare < 50 anni e uno o più parenti di primo grado con: - carcinoma mammario < 50 anni - carcinoma ovarico a qualsiasi età - carcinoma mammario bilaterale - carcinoma mammario maschile > 50 anni solo se storia familiare di carcinoma mammario o ovarico in 2 o più parenti di primo grado tra loro (di cui uno in primo grado con lei) Donna con carcinoma ovarico: più un parente di primo grado con: - carcinoma mammario < 50 anni - carcinoma ovarico a qualsiasi età - carcinoma mammario bilaterale - carcinoma mammario maschile più storia familiare di carcinoma mammario o ovarico in 2 o più parenti di primo grado (di cui uno di primo grado con lei) (*) Presenza di un familiare di primo grado (genitore, fratello/sorella, figlio) con le caratteristiche di malattia specificate. Per il lato paterno della famiglia, considerare anche familiari di secondo grado (nonna, zie).

23 Percorso di presa in carico delle pazienti Programmi di sorveglianza e prevenzione Centro di Senologia ULSS9 Radiologia Oncologia Radioterapia Ginecologia Questionario di selezione positivo negativo Prenotazione diretta Non indicazione al test BRCA1-2 rifiuto Valutazione genetica Indicazione al test BRCA1-2 negativo positivo

24 Risultati ANNO N. casi Indicazione al test Test positivo Test non informativo (16%) 1 (25%) 3 (75%) (55%)* 1 (17%) 4 (67%) # (23%) 2 (29%) 1 (14%) & Totale (25%) 4 (25%) (6% del tot.) 8 (50%) * 1 non eseguito; # 1 paziente di sesso maschile; & 4 in corso

25 Risultati ANNO N. casi Indicazione al test (senologia/radiologia/ chirurgia/oncologia ULSS 9) Indicazione al test (altri invianti) /4 (75%) 1/21 (5%) /6 (83%) 1/5 (20%) /5 (40%) 5/26 (19%) Totale 67 10/15 (67%) 7/52 (13%)

26 Conclusioni del progetto L uso di precisi criteri di selezione per l invio a consulenza genetica consente: la standardizzazione del processo di selezione l aumento della capacità di individuare le famiglie a rischio la riduzione del disagio per le pazienti inviate a consulenza genetica senza reale indicazione la riduzione del disagio psicologico derivante dalla negazione del test l utilizzo razionale delle risorse economiche per la riduzione di prestazioni specialistiche e di laboratorio

27 Rischio: k mammella 85% entro 70 anni (vs 5-6% pop. generale) Rischio K ovaio 27% entro 70 anni (vs 1-2% pop. generale Il test genetico predittivo

28 Test genetico predittivo involontario in DPP II,5: femmina sana, 37 anni III,8: gravidanza 12 s.g.; riscontro di TN aumentata cariotipo normale a-cgh: del 16p12.1mat III,6: maschio, 6 anni ritardo mentale, convulsioni a-cgh: del 16p12.1mat Cortesia della Dr.ssa Stefania Boni, Amb. Genetica Medica, O. Belluno

29 Microdelezione 16p12.1 Nature Genetics 2010; 42:203

30 Microdelezione 16p12.1 microdeletion both predisposes to neuropsychiatric phenotypes as a single event and exacerbates neurodevelopmental phenotypes in association with other large deletions or duplications. It is a significant, independent risk factor for intellectual disability and developmental delay that also act in concert with other factors to modify neurological phenotypes. Nature Genetics 2010; 42:203

31 Microdelezione 16p12.1 A two-hit model has been proposed, wherein a secondary insult is necessary during development to result in a more severe clinical manifestation as pediatric disease. The second hit could potentially be another CNV, a disruptive single basepair mutation in a phenotypically-related gene, or an environmental event influencing the phenotype Nature Genetics 2010; 42:203

32 Effetti fenotipici della microdelezione 16p12.1 Ritardo di sviluppo Ritardo di linguaggio Dismorfismi cranio-facciali Anomalie scheletriche Ritardo di crescita Malformazioni cardiache convulsioni Anomalie psichiatriche/comportamentali Deficit uditivo Ipotonia muscolare

33 Test genetico predittivo involontario in DPP III,8: consulenza genetica prosecuzione gravidanza non anomalie alla nascita necessità di F-U neurologico Cortesia della Dr.ssa Stefania Boni, Amb. Genetica Medica, O. Belluno

34 Conclusioni I progressi tecnologici e delle conoscenze nel campo della genetica hanno reso disponibili strumenti molto sofisticati e potenti di studio del genoma. La disponibilità di un profilo di rischio personalizzato attraverso i test genetici predittivi è, per molti aspetti, a portata di mano La proposta di introduzione nella pratica clinica di tali test, tuttavia, deve essere cauta e tenere conto della effettiva disponibilità di una cura personalizzata

35 Conclusioni Esiste il rischio concreto di creare una categoria di pre-pazienti. E necessario, inoltre, che vengano affrontate e risolte le implicazioni etiche, legali e sociali.

36 Conclusioni Nel frattempo, è compito anche del consulente genetista che riceve la richiesta di eseguire test genetici predittivi: valutare tali richieste alla luce delle Linee Guida e delle evidenze scientifiche disponibili fornire al paziente informazioni complete sugli aspetti positivi e negativi dei test, così da fornirgli gli elementi per decidere autonomamente se eseguirli

37 Grazie per l attenzione!

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39 Consulenza Genetica: SCOPI Fornire le informazioni il più possibile complete su: Aspetti medici della condizione in questione (diagnosi, storia naturale, prognosi) Opzioni possibili Aiutare le persone/coppie ad affrontare la situazione Assistere le persone/coppie supportandole nelle loro decisioni