Il vaccino anti HPV 5 anni dopo: che cosa è cambiato?

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1 Il vaccino anti HPV 5 anni dopo: che cosa è cambiato? Simona Di Mario Cesena, 23 Febbraio 2013

2 Vaccinazione anti HPV come si gestisce l incertezza in medicina

3 Infezione sessualmente trasmessa -frequente -che frequentemente regredisce

4 Dall infezione al cervicocarcinoma 20 anni di media Schiffman M et al. N Engl J Med 2005;353:2101 4

5 Regressione spontanea, per tipo di HPV Regressione 7-17 mesi Progressione mesi LR HR 1425 donne povere São Paulo, Brasile Franco J Infect Dis. 1999;180: in Frazer et al. Ped Inf Dis J 2006;25:S65-S81

6 Regressione spontanea, per tipo di lesione % di regressione spontanea Donne in generale 1 Adolescenti/ giovani donne 1 Donne > 50 aa 2 Adolescenti/ giovani donne 2 Metanalisi di 15 studi > 15mila donne Circa 90mila donne aa ASCUS 70% CIN1 quasi totalità LSIL 47% LSIL 90% CIN2 quasi totalità HSIL 35% CIN3 30% CIN3 70% 1 Frazer et al. Ped Inf Dis J 2006;25:S65-S81 2 Ronco et al. NTCC Working Group Lancet Oncol 2010; 11:

7 I vaccini disponibili -caratteristiche -dati di efficacia

8 Due vaccini in commercio dal 2007 Cervarix Bivalente (GSK) contro HPV 16/18 Tre dosi a tempo 0, 1 e 6 mesi Gardasil Quadrivalente (Sanofi Pasteur MSD) contro HPV 6/11/16/18 Tre dosi a tempo 0, 2 e 6 mesi Differiscono anche per il tipo di adiuvante

9 Studi disponibili, bivalente 1. Harper (2001) donne follow up medio 5.9 aa 2. PATRICIA ( ) donne follow up medio 4 aa 3. Konno (2006) donne follow up medio 14 mesi GSK Lancet 2009; 374: Lehtinen Lancet Oncol 2012;13:89-99 Konno Int J Gynecol Cancer 2010;20:847-55

10 Studi disponibili, quadrivalente 1. FUTURE I ( ) donne follow up medio 3.6 aa 2. FUTURE II ( ) donne follow up medio 3.6 aa Muñoz J Natl Cancer Inst 2010;102:

11 Efficacia, popolazione considerata TVC naïve almeno una dose di vaccino + all arruolamento i. citologia normale ii. HPV DNA negativo per 14 tipi HPV oncogeno iii. sieronegative per HPV 16 and 18 Le naïve sono le più simili alla popolazione target ADOLESCENTI DI 12 ANNI

12 Naïve uguali alle 12enni? 5% > 3 partner nell anno precedente l arruolamento 95% almeno 1 partner 3.5% positivo per Chlamydia 96% usa contraccettivi ormonali ~5% usa IUD 35% usa i preservativi regolarmente Ma fumo nelle naïve 25% vs non naïve 36% Paavonen J. et al. Lancet 2009;374:301-14

13 Di Mario S. et al. Lancet Oncol 2012;13:e50

14 Efficacia, esiti considerati Lesioni associate a qualunque tipo di virus

15 Efficacia CIN2+ TVC naïve qualunque tipo di virus CIN2+ TVC naive, any type Stratified by vaccine type Treatment Control % Study n/n n/n HR (95% CI) Weight Efficacia vaccinale Bivalent GSK /505 17/ (0.09, 0.88) Lehtinen / /5452 Subtotal (I-squared = 0.0%, p = 0.713) 0.35 (0.26, 0.47) 0.35 (0.26, 0.46) % (54; 74) Quadrivalent Munoz / /4680 Subtotal (I-squared =.%, p =.) 0.57 (0.43, 0.77) 0.57 (0.43, 0.77) % (23; 57) Overall (I-squared = 66.4%, p = 0.051) 0.42 (0.28, 0.65) % (35; 72) NOTE: Weights are from random effects analysis Favours experimental Favours control CeVEAS: elaborazione personale Dic 2011

16 CIN3 e CIN3+, studi singoli TVC naïve qualunque tipo di virus VE (IC 95%) Gruppo vaccino Gruppo controllo CIN3+ (PATRICIA) 93% (79, 99) 3/ /5452 CIN3 (FUTURE) 43% (13, 63) 36/ /4680

17 Differente efficacia possibile: causa Il bivalente sembra più efficace del quadrivalente contro HPV 31, 33 e 45, ma: differenze non significative forse dovute a differente disegno dei trial L efficacia inoltre sembra svanire nel tempo Più dati sono necessari Malagón T, et al. Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis Oct;12:781-9

18 Come scegliere fra i due vaccini?

19 Criticità 1: pooling dei risultati Pochi risultati comparabili Abbiamo 5 RCTs, di cui 3 numerosi Riusciamo a metanalizzare solo pochi esiti - Come fare una comparazione? - Ruolo delle agenzie regolatorie

20 A fine 2012 EMA ha deciso pdf

21 PLoS Medicine riprende la notizia Vedula SS, et al. PLoS Med 2013;10:e The PLOS Medicine Editors. PLoS Med 2013;10: e

22 Iniziativa del BMJ

23 BMJ Da Gennaio 2013 non pubblicherà trial i cui dati non siano messi a disposizione dei ricercatori Godlee F. BMJ 2012;345:e7304; Godlee F. BMJ 2012;345:e7888

24 Criticità 2: condilomi o tumori? - Il quadrivalente previene i condilomi, ma (forse) poco il K cervice - Il bivalente non previene i condilomi, ma (forse) meglio il K cervice Che cosa ci interessa prevenire?

25 Multivalente V503 della Merck Vaccino multivalente HPV L1 VLP Genital Warts Anal Cancer Anal Intraepithelial Neoplasia ClinicalTrials.gov Identifier: NCT inizio arruolamento Ottobre 2012 fine prevista Agosto 2014

26 Criticità 3: Maschi, femmine, entrambi? - Nel 2011 in USA ACIP ha esteso l indicazione all uso del vaccino quadrivalente ai ragazzi di anni - E in Italia? La situazione è differente e - dipende da quello che si vuole prevenire - Per la popolazione di MSM c è l indicazione a vaccinare i maschi con il vaccino quadrivalente per la prevenzione dei condilomi anali Bogaards JA, et al. PLoS Med 2011;8:e ; Canfell K, et al. Vaccine 2012;30S:F157-67

27 Di Mario S. Quaderni ACP 2012;19:174 6

28 Quale è la priorità a livello mondiale? - Maggior peso di malattia per K cervice nei paesi poveri: 83% dei casi incidenti e 85% delle morti specifiche - Programma di screening con Pap test difficile (visual inspection con ac. acetico?) - Vaccinazione (forse meglio bivalente) un opzione ragionevole MA tre dosi sono molte e i dati su due dosi praticamente inesistenti 422 donne vaccinate e 380 controlli Kreimer et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:

29 Trial in corso con due dosi, GSK ClinicalTrials.gov Identifier: NCT inizio arruolamento Ottobre 2012 fine prevista Aprile soggetti da arruolare Immunogenicità e sicurezza del Cervarix in 2 dosi con o senza vaccini GSK Biologicals MMR e DTPa in bambine di età 4-6 anni vs. 3 dosi somministrate a ragazze di età anni, the population in which the clinical efficacy has been demonstrated

30 Trial in corso con due dosi, GSK ClinicalTrials.gov Identifier: NCT inizio arruolamento Novembre 2011 fine prevista Dicembre soggetti da arruolare Immunogenicità e sicurezza del Cervarix e del Gardasil somministrati in 2 dosi in bambine/ragazze di età 9-14 anni vs placebo

31 Trial in corso con due dosi, GSK ClinicalTrials.gov Identifier: NCT eudract_number: inizio arruolamento Giugno 2011 fine prevista Dicembre soggetti da arruolare, Italia partecipa Immunogenicità e sicurezza del Cervarix somministrato in 2 dosi in bambine/ragazze di età 9-14 anni vs placebo

32 Come abbiamo scelto?

33 Vaccino offerto nelle regioni Giugno 2008 Dicembre

34 Livello di copertura Che cosa sappiamo di chi non si vaccina?

35 Copertura vaccinale Tre dosi, coorte del 1997 Media nazionale 66.0% Emilia-Romagna 74.7% Giugno

36 Chi non si vaccina Chi sono le ragazze che non si vaccinano? Progetto VALORE - ISS Indagine 2 Motivi mancata vaccinazione 54 ASL in 9 regione fra cui Emilia-Romagna 2110 questionari ricevuti su inviati (15.3%) 3 focus group con studentesse delle scuole medie 5 focus group con operatori sanitari Roma, Alessandria e Catania Risultati in corso di elaborazione

37 Coverage 50% 35% 55% 88% Malagón et al. Vaccine Feb 2. doi:pii: S X(13) /j.vaccine [Epub ahead of print]

38 Coverage 85% 60% 85% 95% Malagón et al. Vaccine Feb 2. doi:pii: S X(13) /j.vaccine [Epub ahead of print]

39 Sviluppi futuri

40 Il futuro Vaccino nonavalente diretto contro HPV associati al 90% dei cervicoarcinomi HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 NCT Octavalente Merck Canfell et al. Vaccine Nov 20;30 Suppl 5:F157-67

41 Il tipo di HPV oncogeno più frequentemente isolato dopo HPV 16 è HPV 51, non incluso nel nonavalente Piana A, et al. BMC Public Health 2011 Oct 11;11:785

42 Nuovo quadrivalente nonavalente V503 9-Valent HPV Vaccine (Merck) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT inizio arruolamento Gennaio 2011 fine Dicembre ragazze di età 9-15 anni ClinicalTrials.gov Identifier: NCT inizio arruolamento Gennaio 2011 fine Settembre ragazze Giapponesi di età 9-15 anni Nessuna pubblicazione disponibile

43 Discussioni in corso -Diseguaglianza -Indipendenza -Genere

44 Diseguaglianza Copertura vaccinale e screening con Pap test Jemal A, et al. JNCI. 2013;105:

45 Jemal A, et al. JNCI. 2013;105: Incidenza K cervice e screening con Pap test

46 Indipendenza Negli studi sponsorizzati dalle industrie, la raccolta e la gestione dei dati dovrebbe essere condotta principalmente o esclusivamente da ricercatori accademici indipendenti dallo sponsor dello studio o altre organizzazione di ricerca for-profit [ ] Inoltre, gli studi sponsorizzati dalle industrie in cui l analisi sia stata condotta esclusivamente o principalmente da statistici dipendenti dalla ditta che sponsorizza lo studio non sono pubblicati da JAMA De Angelis CD, Fontanarosa PB. JAMA 2010;303:1196-8

47 i messaggi e i metodi con i quali i vaccini [ anti HPV ] sono stati commercializzati presentano una sfida importante per l attività dei professionisti e la professionalità dei medici. Scegliendo come target del vaccino il cervicocarcinoma, l aspetto della trasmissione sessuale dell HPV è stato minimizzato, la minaccia del cervicocarcinoma verso le adolescenti è stato ingigantito, e i gruppi più a rischio praticamente ignorati Rothman SM, Rothman DJ. JAMA 2009;302:781-6

48 rapporto simbiotico fra ditte e decisori Le ditte dipendono dai decisori per indurre l offerta, sostenere l acquisto e la distribuzione i decisori dipendono dalle ditte per aver informazioni, soprattutto quando sono a corto di personale e risorse Mello Am J Public Health 2012;102: Tomljenovic Am J Public Health 2012;102:e13-4

49 Genere la medicalizzazione della femminilità nascente La biotecnologia come rimedio a una situazione patologica Plzer J Sex Res 2012;49: Brankovic Int J Equity Health;2013;12:14102:e13-4