Caterina Bendotti Dipartimento Neuroscienze

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1 Caterina Bendotti Dipartimento Neuroscienze

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3 Il cervello reagisce e comanda il nostro corpo attraverso il midollo spinale

4 Le malattie neurodegenerative dell adulto Demenza Fronto Temporale Malattia da prioni o della mucca pazza Malattia di Alzheimer Demenza Lewy Body Morbo di Parkinson Chorea di Hungtington Sclerosi Laterale Amiotrofica

5 Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla progressiva perdita di neuroni (la materia grigia) in aree specifiche del sistema nervoso Midollo spinale cervicale Controllo sano Neurone Paziente SLA

6 Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla progressiva perdita di neuroni (la materia grigia) in aree specifiche del sistema nervoso Midollo spinale cervicale Controllo sano Paziente SLA

7 Quali i fattori che scatenano le malattie neurodegenerative? Genetica Genetica + Ambiente Ambiente

8 Quali i meccanismi che stanno alla base delle malattie neurodegenerative? Stato infiammatorio Alterato metabolismo energetico Eccesso di Radicali liberi Alterazioni dei contatti sinaptici Eccitotossicità Alterazioni del trasporto assonale

9 Quali i meccanismi che stanno alla base delle malattie neurodegenerative? L accumulo di aggregati proteici nei neuroni

10 Le proteine si accumulano in modo anomalo nei neuroni e formano degli aggregati Motoneurone controllo Motoneuroni di pazienti SLA

11 Le proteine si accumulano in modo anomalo anche esternamente ai neuroni e formano degli addensamenti proteici chiamati placche

12 Quali sono le risposte di difesa del cervello e del midollo spinale ai meccanismi che scatenano il danno neuronale? gli spazzini delle cellule la plasticità neuronale e sinaptica il sistema immunitario

13 Quali sono le risposte di difesa del cervello e del midollo spinale ai meccanismi che scatenano il danno neuronale? gli spazzini delle cellule la plasticità sinaptica il sistema immunitario

14 Alterazioni genetiche Gli spazzini dei neuroni Tossici ambientali Invecchiamento Proteine alterate Chaperones Autophagy UPS ERAD ER Hsc70 Bag3 HspB8 CHIP E1 E2 E3 Ub VCP gp78 Derlin-1 Small aggregates ER stress Folded proteins Autophagolysosome microtubule dynein vimentin 5 Aggresome Degraded proteins ASK1 Apoptotic death

15 Diminuzione del proteasoma nei motoneuroni di topi con la SLA Prima 10 weeks della malattia Motoneuroni Topo Sano Topo SLA 19 weeks Malattia conclamata beta5 beta2 LMP7 LMP10

16 Alterazioni genetiche Gli spazzini dei neuroni Tossici ambientali Invecchiamento Proteine alterate Chaperones Autophagy UPS ERAD ER Hsc70 Bag3 HspB8 CHIP E1 E2 E3 Ub VCP gp78 Derlin-1 Small aggregates ER stress Folded proteins Autophagolysosome microtubule dynein vimentin 5 Aggresome Degraded proteins ASK1 Apoptotic death

17 Quando gli spazzini sono attivati i topi vivono di più Livelli di Chaperones Phase II/III Randomized, Placebo-controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis Emory University, Atlanta, USA

18 Quali sono le risposte di difesa del cervello e del midollo spinale ai meccanismi che scatenano il danno neuronale? gli spazzini delle cellule la plasticità neurale e sinaptica il sistema immunitario

19 La plasticità neurale durante lo sviluppo Alla nascita Età 7 anni Età 15 anni

20 La plasticità neurale durante l invecchiamento e nella malattia

21 La sinapsi: la fantasia

22 La sinapsi: la realtà Motoneuroni di topo in coltura

23 Spine dendritiche di un neurone di ippocampo in coltura

24 L amiloide beta che forma le placche riduce il numero di spine dendritiche

25 L apprendimento e l esercizio fisico aumentano le spine dendritiche G Yang et al. Nature 000, 1-5 (2009) doi: /nature08577

26 L attività fisica è associata con un ridotto rischio di Alzheimer G Yang et al. Nature 000, 1-5 (2009) doi: /nature08577

27 L attività fisica è associata con un ridotto rischio di Alzheimer Attività : Camminare Giardinaggio Bicicletta Nuoto Acqua gymn Interazioni sociali Stimoli cognitivi G Yang et al. Nature 000, 1-5 (2009) doi: /nature08577

28 Quali sono le risposte di difesa del cervello e del midollo spinale ai meccanismi che scatenano il danno neuronale? gli spazzini delle cellule la plasticità neurale e sinaptica il sistema immunitario

29 Sistema Immunitario Immunità innata (aspecifica) prima linea di difesa, pone l organismo in stato di allarme Immunità adattativa (specifica) risposta difensiva più potente e mirata in grado di riconoscere qualunque forma di antigene, ma più lenta

30 Risposta immunitaria specifica Organi coinvolti: Tonsille, Linfonodi, Timo, Milza, Midollo osseo

31 La microglia è la cellula immunitaria del SNC

32 La microglia vista al microscopio Non transgenico Topo SLA Midollo spinale Corna ventrali 40x CD11b microglia/macrofagi DAPI nucleo cellulare

33 La microglia deriva anche dalle cellule staminali del midollo osseo Ransohoff and Cardona, Nature 2010

34 Cordone ombelicale umano Marcatura delle cellule con sostanza flurescente blu Cellule iniettate ICV in topi SOD1 e wobbler trattati con ciclosporina Cellule staminali Espressione e rilasscio di citochine e fattori neurotrofici comportamento motorio Sopravvivenza istopatologia Differenziamento delle cellule

35 Le cellule staminali ombelicali rrimangono nel sito di iniezione e diminuiscono nel corso della patologia nei topi SOD e wobbler. Inoltre non si trasformano in neuroni o astrociti

36 Le cellule staminali ombelicali rilasciano numerosi fattori neurotrofici

37 Le cellule staminali ombelicali migliorano il deficit motorio e aumentano la sopravvivenza dei topi SLA

38 Obiettivi futuri per migliorare la difesa del nostro Sistema Nervoso Centrale Attivare i sistemi di pulizia dei neuroni in modo più efficace e specifico Migliorare la plasticità sinaptica anche attraverso un buon esecizio fisico Migliorare le condizioni per una maggior efficacia delle cellule staminali ematopietiche