CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL NSCLC IN FASE INIZIALE: SÌ, MA SENZA TRASCURARE LA QUALITÀ DI VITA

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1 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE NEL NSCLC IN FASE INIZIALE: SÌ, MA SENZA TRASCURARE LA QUALITÀ DI VITA In pazienti con carcinoma polmonare NSCLC in fase iniziale operabile, la chemioterapia adiuvante, aggiunta alla chirurgia, è in grado di offrire un signi7icativo vantaggio in termini di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da recidive, sia quando è somministrata da sola sia quando è associata a radioterapia. Ciò vale a prescindere dallo speci7ico schema chemioterapico impiegato, dallo stadio o dall istologia della neoplasia, dall età, dal sesso e dalle condizioni 7isiche generali del paziente. Per questa ragione, ogniqualvolta non sia espressamente controindicata e non siano presenti copatologie incompatibili con la sua esecuzione, la chemioterapia adiuvante andrebbe sempre proposta contestualmente alla rimozione chirurgica della massa tumorale in pazienti con NSCLC in stadio IB, II e III ad alto rischio di recidive. Nei soggetti in stadio IA, invece, l opportunità di questa strategia d associazione resta da confermare, a causa di dati al momento scarsi e poco signi7icativi. È questa la conclusione della più completa e aggiornata metanalisi sull argomento, effettuata dal NSCLC Meta-analyses Collaborative Group 1 esaminando i risultati degli studi clinici di maggior rilievo pubblicati tra gennaio 1965 e settembre 2009, che conferma, precisandole, le raccomandazioni delle linee guida congiunte dell American Society of Clinical Oncology (ASCO) e del Cancer Care Ontario. 2 Tuttavia, outcome clinici ottimali passano anche attraverso un opportuna tutela del benessere generale e della qualità di vita durante il trattamento, af7iancando alla terapia speci7ica quegli interventi di supporto in grado di attenuarne effetti collaterali come nausea ed emesi, che potrebbero favorire una debilitazione eccessiva e compromettere il completamento del ciclo di cure. I risultati del NSCLC Meta-analyses Collaborative Group Per valutare gli effetti sulla OS determinati dall aggiunta della chemioterapia adiuvante alla chirurgia, sono stati esaminati 26 studi, per un totale di 8447 pazienti trattati. Di questi, nove erano già stati inclusi in una precedente metanalisi del NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, pubblicata nel 1995, 3 mentre gli altri 17 sono stati selezionati fra trial randomizzati omogenei per strategie terapeutiche impiegate e condotti su pazienti con NSCLC sottoposti a rimozione chirurgica potenzialmente risolutiva della massa tumorale, mai trattati con chemioterapia in precedenza.

2 Tutti gli schemi chemioterapici testati erano basati sull uso di platino (sempre cisplatino, tranne in un caso), combinato con tegafur e/o uracile (8 studi) oppure con altri agenti (18 studi). I pazienti inclusi erano prevalentemente uomini, con età mediana pari a 61 anni (18-84), in buone condizioni 7isiche generali (ECOG PS 0-1) e con tumore NSCLC in stadio I- II, per lo più un adenocarcinoma o un carcinoma polmonare a cellule squamose. Dall analisi dei risultati a 5 anni, la chemioterapia adiuvante ha dimostrato di apportare un miglioramento della OS pari al 4%, aumentando la sopravvivenza dal 60% al 64% e associandosi a un HR pari a 0,86 (p <0,0001; IC al 95% 0,81-0,92); tale bene7icio si manteneva omogeneo in tutte le coorti considerate. Anche i dati relativi alla sopravvivenza libera da recidive hanno invariabilmente favorito l aggiunta di chemioterapia adiuvante, con un HR globale pari a 0,83 (p <0,0001; IC al 95% 0,77-0,90). L HR per la comparsa della prima recidiva locale era pari a 0,75 (p <0,0001; IC 0,66-0,85), mentre quello per la prima recidiva a distanza era pari a 0,80 (p=0,0007; IC 0,72-0,89). Utile anche in combinazione con la radioterapia I dati relativi all aggiunta della chemioterapia adiuvante a schemi che prevedessero, oltre alla resezione chirurgica del tumore, anche la radioterapia sono stati ricavati dall analisi di 12 studi: sei già inclusi nella metanalisi del 1995 e sei di nuova individuazione. Questi 12 trial hanno permesso 13 comparazioni: in nove di queste la radioterapia era somministrata prima dell intervento, nelle restanti quattro contestualmente. La chemioterapia adiuvante prevedeva sempre la somministrazione di cisplatino in combinazione con un alcaloide della vinca o etoposide (10 trial) oppure con tegafur, da solo o associato a uracile (uno studio) o nel contesto di altri regimi (uno studio). Anche in questo caso, i pazienti erano prevalentemente uomini, con età mediana pari a 59 anni (27-81) e in buone condizioni 7isiche generali (ECOG PS 0-1). La maggioranza presentava carcinoma polmonare a cellule squamose in stadio III. I risultati sulla OS, ottenuti per un totale di 2660 pazienti, hanno segnalato un chiaro bene7icio associato all aggiunta della chemioterapia adiuvante alla chirurgia e alla radioterapia, con un HR pari a 0,88 (p=0,009; IC 95% 0,81-0,97). Il vantaggio assoluto determinato dall insieme dei tre trattamenti rispetto a chirurgia + radioterapia è stato del 4%, corrispondente a un aumento della sopravvivenza a cinque anni dal 29% al 33%, e rimaneva costante a prescindere dallo schema chemioterapico utilizzato, dall estensione della resezione chirurgica eseguita e dai tempi di somministrazione della chemioterapia in rapporto a quelli della radioterapia. Inoltre, la chemioterapia adiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da recidive (HR 0,85; p=0,0006 IC al 95% 0,77-0,93), riducendo il rischio di recidive locali (HR 0,79; p=0,008 IC 0,67-0,94) e a distanza (HR 0,75; p <0,0001 IC 0,66-0,87). La minore sopravvivenza rilevata rispetto agli studi che non contemplavano la radioterapia è stata riferita alla fase tendenzialmente più avanzata dei tumori trattati (III) e alle resezioni per lo più incomplete delle masse tumorali.

3 Alcuni aspetti da considerare Sono suf7icienti questi dati a supportare l impiego sistematico della chemioterapia adiuvante nei pazienti con NSCLC in fase iniziale, nonostante la nota tossicità dei regimi contenenti platino? Considerato che l apparentemente modesto vantaggio in termini di OS del 4% si traduce, di fatto, in anni di vita in più e in una minore incidenza di recidive per migliaia di pazienti, si può rispondere in modo affermativo. Tuttavia, prima di tradurre l evidenza in pratica clinica, è necessario ri7lettere sul fatto che non tutti i grandi trial di valutazione condotti negli ultimi anni hanno portato a risultati univoci 4 e che le caratteristiche dei pazienti reali non sono sempre sovrapponibili a quelle dei soggetti inclusi negli studi clinici. A suscitare perplessità sono soprattutto valutazioni legate all età media relativamente bassa dei soggetti arruolati, elemento che non permette di trarre indicazioni certe su quale sia la via più utile da seguire nei soggetti più anziani (in particolare, negli over70), e allo stato funzionale tendenzialmente buono o molto buono (ECOG PS 0-1), un elemento riscontrato abbastanza raramente nella pratica clinica. Nonostante il generale accordo sui bene7ici offerti dalla chemioterapia adiuvante, emerge dunque la necessità di una piani7icazione personalizzata degli interventi. Devono essere selezionati pazienti che possono effettivamente trarre vantaggi dalla chemioterapia adiuvante, a fronte di una tossicità accettabile, e occorre prevedere terapie di supporto in relazione alla tossicità da chemioterapici. In particolare, l emesi acuta e quella ritardata, due manifestazioni tipicamente associate alla somministrazione di cisplatino ad alte dosi, possono ridurre l accettabilità della chemioterapia od ostacolarne l esecuzione in pazienti già fragili. La terapia antiemetica di supporto in acuto In base alle raccomandazioni delle più recenti linee guida dell AIOM 5, la strategia di scelta da utilizzare per ridurre la nausea e l emesi, che compaiono nella quasi totalità (>90%) dei pazienti trattati con cisplatino a dosaggi superiori o uguali a 50 mg/m 2, prevede l associazione di un 5- HT3 antagonista e desametasone con un antagonista dei recettori NK1, come aprepitant (livello di prova I; forza della raccomandazione A). L ef7icacia antiemetica in acuto e la buona tollerabilità di aprepitant sono state dimostrate in particolare nell ambito di due studi di fase III randomizzati in doppio cieco, che hanno confrontato il trattamento standard (ondansetron 32 mg ev + desametasone 20 mg per os, nelle prime 24 ore; desametasone 8 mg per os bid giorni 2-4) con una combinazione antiemetica contenente aprepitant (aprepitant 125 mg per os + ondansetron 32 mg ev + desametasone 12 mg per os, nelle prime 24 ore; aprepitant 80 mg per os + desametasone 8 mg os, giorni 2 e 3; desametasone 8 mg per os giorno 4).

4 Nel primo, 6 condotto su 569 pazienti, la risposta completa (assenza di vomito e nessuna terapia di salvataggio) è risultata signi7icativamente superiore nel gruppo che riceveva anche aprepitant (62,7% vs 43,3% nei giorni 1-5, 82,8% vs 68,4% nel giorno 1 e 67,7% vs 46,8% nei giorni 2-5) e la protezione completa dalla nausea signi7icativamente superiore nei giorni 1-5 (49% vs 39%) e nei giorni 2-5 (53% vs 40%). Il tutto a fronte di effetti collaterali sovrapponibili nei due gruppi. Nel secondo studio 7, che ha arruolato 530 pazienti, la protezione completa ottenuta grazie all aggiunta di aprepitant è stata signi7icativamente superiore nei giorni 1-5 (72,7% vs 52,3%): 89,2% vs 78,1% nel giorno 1 e 75,4% vs 55,8% nei giorni 2-5. La protezione completa dalla nausea appariva simile nei due bracci di trattamento. Anche in questo studio gli effetti collaterali non sono stati signi7icativamente differenti per i due schemi. La dose ottimale di aprepitant (125 mg per os un ora prima della somministrazione del cisplatino) è stata identi7icata sulla base di uno studio dose- 7inding 8. Contro nausea ed emesi ritardate Per una gestione ottimale dell emesi ritardata, ossia quella che compare dopo 24 ore dalla somministrazione della chemioterapia e mediamente persiste per alcuni giorni (1-5), le indicazioni AIOM sottolineano l importanza di offrire a tutti i pazienti sottoposti ad alte dosi singole di cisplatino una pro7ilassi antiemetica adeguata, valutata sulla base della risposta ottenuta nei confronti delle terapie utilizzate contro l emesi acuta. In proposito, va ricordato che i 5- HT3 antagonisti da soli non si sono dimostrati particolarmente utili nel controllo dell emesi ritardata indotta da cisplatino. Al contrario, combinazioni di desametasone (8 mg bid nei giorni 2-3 e 4 mg bid nei giorni 4-5 per os o im) con metoclopramide (0,5 mg/kg o 20 mg per os qid nei giorni 2-5) o con un 5- HT3 antagonista (per esempio, ondansetron 8 mg per os bid nei giorni 2-5) iniziate 24 ore dopo la chemioterapia e proseguite per un minimo di 72 ore si sono dimostrate ef7icaci (livelli di prova: I- II; forza della raccomandazione: A). Inoltre, nei due studi di fase III con aprepitant citati, la protezione completa dall emesi ritardata (giorni 2-5) era signi7icativamente superiore nei pazienti che ricevevano la combinazione di aprepitant (80 mg per os nei giorni 2 e 3 dopo il cisplatino) più desametasone rispetto a quelli trattati con desametasone da solo. Su questa base, la Consensus Conference di Perugia del ha concluso che, nella prevenzione dell emesi ritardata indotta da cisplatino in pazienti che abbiano assunto una combinazione di aprepitant, 5- HT3 antagonista e desametasone per prevenire l emesi acuta nelle prime 24 ore, una combinazione di aprepitant più desametasone è da raccomandare anche contro l emesi ritardata, essendosi dimostrata superiore al desametasone da solo (livelli di prova: II; forza della raccomandazione: A).

5 BibliograQia 1. Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al.; NSCLC Meta- analyses Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non- small- cell lung cancer: two meta- analyses of individual patient data. Lancet 2010;375(9722): Pisters KM, Evans WK, Azzoli CG, et al. Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiation therapy for stages I- IIIA resectable non small- cell lung cancer guideline. J Clin Oncol 2007;25(34): Chemotherapy in non- small cell lung cancer: a meta- analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non- small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995;311(7010): Sangha R, Price J, Butts CA. Adjuvant therapy in non- small cell lung cancer: current and future directions. Oncologist 2010;15(8): Roila F, Caserta C, Fatigoni S. Terapia antiemetica. Linee Guida AIOM Poli- Bigelli S, Rodrigues- Pereira J, Carides AD, et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy- induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double- blind, placebo- controlled trial in Latin America. Cancer 2003;97(12): Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral neurokinin- 1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy- induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double- blind, placebo- controlled trial in patients receiving high- dose cisplatin- - the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003;21(22): Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy- induced nausea and vomiting. Cancer 2003;97(9): Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy- induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v