CAPITOLO 5 ANATOMIA PATOLOGICA CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA

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1 CAPITOLO 5 ANATOMIA PATOLOGICA Questo capitolo tratterà dei soli tumori epiteliali maligni dal momento che tutti gli altri saranno oggetto di trattazione separata. Questo vale anche per alcuni particolari aspetti come l Early Gastric Cancer, cui è dedicato un intero capitolo ed i polipi gastrici, che sono trattati insieme alle condizioni precancerose. Nella quasi totalità dei casi i tumori epiteliali maligni sono adenocarcinomi, ed è a questo istotipo che si fa riferimento quando si parla di cancro gastrico. Numerosi sono stati i tentativi di classificazione del carcinoma dello stomaco: questi si sono via via basati sull aspetto macroscopico, sui quadri istologici, sugli aspetti istomorfologici del tipo di crescita e sono stati tutti più o meno correlati con la prognosi. CLASSIFICAZIONE MACROSCOPICA La classificazione di Borrmann (1) è la più nota ma anche la più datata; tuttavia è ancora oggi molto diffusa grazie alla sua immediatezza e semplicità (Fig. 1). La Japanese Research Society for Gastric Cancer ha recentemente stabilito di ridisegnare la classificazione macroscopica del carcinoma gastrico avanzato con maggiore sistematicità: di conseguenza è stato deciso di eliminare l eponimo dalla classificazione, la quale si esprime semplicemente in quattro tipi; questi vengono individuati in base ai vecchi criteri definiti da Borrmann, rimasti comunque invariati, ma perfezionati e puntualizzati sulla scorta di acquisizioni più recenti. I criteri di classificazione sono basati principalmente sulla presenza o assenza di limiti ben definiti, protrusione, escavazione o ulcerazione, indurimento mal definito, deformità (2). I quattro tipi vengono definiti come segue: Tipo I: protrusione polipoide; Tipo II: escavazione circoscritta; Tipo III: indurimento con ulcerazione; Tipo IV: ispessimento diffuso. Tipo I: protusione polipoide Caratterizzato da un ampia protrusione elevata, polipoide o fungoide, spesso superiore a 3 cm, aggettante nel lume dello stomaco, a limiti ben definiti.

2 Di forma irregolare, a superficie ineguale, nodulare, lobulata o bernoccoluta, ricorda spesso il cavolfiore ed in molti casi è sessile con base di impianto più o meno ampia. Raramente sono presenti profonde ulcerazioni, più di frequente erosioni o ulcere superficiali. La massa è di solito fragile, di colorito rosso scuro dovuto a congestione venosa e frequenti emorragie. La sede è variabile, ma è molto più frequente nell antro o in corrispondenza dell angulus. In molti casi la lesione è unifocale. Dal punto di vista istogenetico questo tipo di neoplasia riconosce due vie di sviluppo: a) trasformazione maligna di un polipo gastrico di tipo adenomatoso. b) tendenza del cancro alla crescita focale verso l alto fin dalla sua fase intramucosa; quest ultimo modello di sviluppo appare essere di gran lunga il più frequente. Tipo II: escavazione circoscritta Di solito tondeggiante, ampio (più di 2 cm), profondamente escavato nella parte centrale, con caratteristico aspetto crateriforme, a margini ben definiti. Il fondo del cratere è irregolare, con materiale in parte necrotico in parte emorragico, spesso ricoperto da essudato biancastro; caratteristico è l aspetto a bastione assunto dalla mucosa ai margini del profondo cratere di forma ovoidale o circolare; di solito i margini sono ben definiti e non coesiste convergenza plicare. Più frequente nell antro, di solito localizzato sulla parete anteriore o posteriore, è accompagnato da ampie zone di metaplasia intestinale. Deriva di solito da una lesione mucosa depressa, focale, superficiale e ben definita di meno di 1 cm di diametro; di solito è possibile notare l elevazione marginale della mucosa soltanto quando la depressione centrale diventa più ampia e profonda. Tipo III: induramento con ulcerazione I margini di questa lesione sono spesso mal definiti, mentre un ulcera superficiale, di solito di tipo secondario, è presente nella parte centrale della lesione indurativa. L ulcera è di forma irregolare, di forma variabile, di solito non molto profonda; la mucosa attorno all ulcera è più o meno elevata, ma non forma una definita parete marginale a causa della spiccata tendenza infiltrativa di questo tipo di neoplasia; la convergenza plicare è frequente, ma non così spiccata come nelle ulcere peptiche croniche. Questo tipo è abbastanza frequente e si presenta come lesione intermedia tra il tipo II ed il tipo IV. Tipo IV: ispessimento diffuso Caratterizzato da un ispessimento ed indurimento della parete gastrica, in assenza di lesioni focali ben definibili. La neoplasia si presenta con una vasta estensione in superficie, con aspetti a placca e di infiltrazione in profondità fino a divenire transmurale con affioramento alla sierosa. Possono coesistere profonde ulcerazioni. Molto frequente nell antro e nella zona dell angulus. La fase precoce di questo tipo di cancro è rappresentata da erosioni mucose di varia forma e dimensione, a margini spiccatamente irregolari; le cellule dimostrano una precoce e spiccata tendenza ad infiltrare la sottomucosa e a stimolare una estesa e tumultuosa crescita in senso laterale. Quando molto estesa essa dà luogo a intensa reazione desmoplastica con rigidità della parete che può portare a stenosi pilorica o a linite plastica. Questa classificazione è stata ripresa e modificata da Kajitani (3) ed inserita nelle General Rules for the Gastric Cancer Study della Japanese Research Society for Gastric Cancer. La classificazione di Kajitani prevede infatti un tipo 0 a crescita superficiale, un tipo localizzato che corrisponde ai tipi I e II e un tipo infiltrante, corrispondente ai tipi III e IV; è previsto infine un tipo intermedio che è il punto di passaggio tra i tipi II e III e che rappresenta una neoplasia ulcerata con spiccata tendenza infiltrativa.

3 Rapporti tra aspetto macroscopico e quadri istologici L aspetto macroscopico è stato correlato con il grado di differenzazione istologica (2, 4, 5): nei carcinomi polipoidi o comunque protundenti, con limiti ben definiti nei confronti della mucosa circostante (tipo I) e nelle forme con profonde escavazioni circondate da mucosa sollevata con aspetti a bastioni (tipo II), il quadro istologico corrisponde ad un adenocarcinoma ben differenziato, a crescita espansiva o, secondo la classificazione di Lauren, ad un carcinoma di tipo intestinale. Al contrario, i carcinomi a margini mal definiti (tipo III) o quelli con ulcera in lesioni indurative (tipo IV) si rivelano in massima parte carcinomi indifferenziati o carcinomi diffusi sec. Lauren. LE CLASSIFICAZIONI ISTOLOGICHE Sono più recenti e complesse proprio in quanto rispecchiano le notevoli variabilità morfostrutturali e di differenzazione proprie del carcinoma gastrico. a) La classificazione del W.H.O. (1977) (6) È una classificazione strettamente descrittiva da molti criticata perché non offre rapporti con la prognosi. Prevede 4 tipi principali con alcuni sottotipi: 1. Adenocarcinoma: sono presenti quadri istologici simili talora alla mucosa gastrica, più spesso a quella intestinale, con notevole variabilità di aspetti da una zona all altra. a) sottotipo Papillare: è caratterizzato da processi epiteliali con asse vascolo connettivale centrale. Le cellule sono cilindriche o cubiche, ben differenziate, di solito con polarità conservate. È di solito una neoplasia molto ben differenziata: tuttavia il grado di atipia e l indice mitotico sono molto variabili e individuano un adenocarcinoma che, nonostante l ordine citoarchitettonico ben conservato, non sempre presenta un basso grado di malignità. È molto frequente nei tumori polipoidi aggettanti nel lume (Borrmann I). b) sottotipo Tubulare: è presente una organizzazione cellulare in tubuli di dimensioni variabili, più o meno dilatati fino a presentare aspetti cistici. Le cellule, di solito cilindriche o cubiche, possono essere appiattite con accumuli di mucina. La differenzazione cellulare e il grado di anaplasia sono molto variabili. c) sottotipo Mucinoso: caratterizzato dalla presenza di grandi quantità di mucina extracellulare. In alcuni casi sono presenti strutture simil ghiandolari ripiene di mucina, in altri laghi mucosi con cellule epiteliali sfaldate. Esistono due forme di citoarchitettura in questo sottotipo: 1) ghiandole rivestite da epitelio colonnare mucosecernente con mucina nell interstizio ( tipo ben differenziato); 2) catene di nidi irregolari di cellule circondate da muco (tipo scarsamente differenziato). Alcuni tumori presentano entrambi i quadri (7). 2. A cellule ad anello con castone: sono evidenti cellule isolate con citoplasma ripieno di mucine e nucleo spostato in periferia, che compongono più del 50% del tumore. Ne sono state descritte tre varietà: - classica con nucleo picnotico spinto in periferia; - a cellule con citoplasma eosinofilo contenente mucine e nucleo eccentrico; - a cellule simil calciformi con citoplasma abbondante disteso da granuli secretori di mucina acida. Il sottotipo a cellule con castone presenta una forte tendenza infiltrativa ed è associato di solito ad una notevole fibrosi; spesso corrisponde alla linite plastica.

4 3. Carcinoma Indifferenziato: non sono presenti strutture ghiandolari né altri aspetti riconducibili ad una architettura cellulare organizzata. 4. Carcinoma Adenosquamoso Sono presenti entrambe le componenti, l adenocarcinoma e il carcinoma squamoso. Da distinguere dall Adc con spiccata metaplasia squamosa, che va classificato come adenocarcinoma. 5. Carcinoma a cellule squamose Cellule che richiamano quelle dell epitelio squamoso, nell ambito delle quali tuttavia è sempre possibile identificare dei foci sparsi di Adenocarcinoma. 6. Carcinomi a Piccole Cellule Simili per molti versi al microcitoma polmonare. A struttura solida o in foglietti, con talvolta strutture acinari e stroma vascolare. Le cellule contengono nuclei densi e granuli argirofili che possono essere positivi per markers neuroendocrini alla serotonina, somatostatina gastrina etc. Questa neoplasia è stata definita come adeno neuroendocrina in quanto, a fianco alle cellule summenzionate sono sempre presenti elementi adenocarcinomatosi. 7. Altri carcinomi Forme piuttosto rare, sono rappresentate da coriocarcinoma, carcinoma embrionario, carcinoma a cellule parietali, carcinoma epatoide. Il Grading Secondo il WHO gli adenocarcinomi possono essere ulteriormente tipizzati considerando il grado di somiglianza citologica e architetturale nei confronti del tessuto di origine. 1) Ben differenziato G1: adenocarcinomi con una struttura ghiandolare regolare che spesso è sovrapponibile a quella dell epitelio con metaplasia intestinale. 2) Moderatamente differenziato G2: grado di differenziazione intermedio tra ben differenziati e scarsamente differenziati. 3) Scarsamente differenziati G3: adc composti da ghiandole con marcate irregolarità da essere riconoscibili con difficoltà, o da singole cellule o gruppi di esse più o meno estesi con cellule mucosecernenti o strutture pseudoghiandolari al loro interno. 4) Indifferenziati G4. Il carcinoma a cellule a castone viene considerato G3 per definizione. I carcinomi a piccole cellule e i carcinomi indifferenziati sono considerati G4. I tumori G1 e G2 possono essere associati nella categoria a basso grading, mentre i G3 e gli indifferenziati in quella ad alto grading. Il carcinoma intestinale di Lauren corrisponde di solito a forme G1-G2, raramente al G3, mentre il carcinoma diffuso è di solito associato a forme ad alto grading (G3-G4). Possono coesistere diversi grading nello stesso tumore: in questo caso la categoria finale sarà appannaggio del grading più alto. La riproducibilità, l attendibilità e l obbiettività del grading sono però fonte di numerose discussioni, dal momento che non sempre viene interpretato in modo univoco da patologi diversi: Hermanek (7) riporta un test a cui si sono sottomessi 14 patologi i quali hanno dato un giudizio concorde sui medesimi campioni esaminati solo nel 63% dei casi. La classificazione WHO non è giudicata soddisfacente riguardo alla prognosi della neoplasia. Anche se il carcinoma indifferenziato è prognosticamente più sfavorevole degli altri, non c è differenza tra carcinoma o

5 cellule a castone e gli altri tipi di ADC (8). Il grading infine non sembra fornire ulteriori informazioni prognostiche significative (9, 10). b) La classificazione di Lauren (1965) (11) Prevede un carcinoma di tipo intestinale ed un carcinoma di tipo diffuso, distinti tra loro da aspetti citomorfologici e istologici, dai caratteri della secrezione mucosa e dalla modalità di accrescimento (12). I carcinomi di tipo intestinale sono tumori ben differenziati: presentano struttura ghiandolare con formazioni papillare e secrezione mucinica acida che occupa i lumi ghiandolari. Le cellule sono pleomorfe, cubiche o cilindriche con presenza di orletto e spazzola, con nuclei ipercromatici e frequenti mitosi. È spesso presente una cospicua componente infiammatoria stromale; sono evidenti frequenti variazioni di struttura tra il centro e la periferia, e il tumore si presenta complessivamente ben demarcato. La metaplasia intestinale è spesso concomitante. Nel 60% dei casi l aspetto morfologico del tumore corrisponde ad una forma polipoide (Borrmann I). I carcinomi di tipo diffuso sono costituiti da cellule solitarie o a piccoli gruppi, con aspetti solidi. I lumi giandolari, se presenti, sono piccoli e irregolari. Le cellule sono piccole e rotondeggianti, prive di orletto a spazzola: la secrezione mucosa si raccoglie per lo più nel citoplasma dando luogo ad aspetti ad anello con castone con nuclei non chiaramente visibili. Il carcinoma di tipo diffuso presenta aspetti più uniformi e meno demarcati e tende a diffondersi rapidamente nella mucosa circostante. La proliferazione connettivale è molto marcata mentre la componente infiammatoria stromale è scarsa. La metaplasia intestinale è assai poco frequentemente associata con il carcinoma di tipo diffuso; esso corrisponde a forme macroscopiche infiltranti nel 43% dei casi, a forme ulcerate nel 26% e polipoidi nel 31%. Di grande interesse è la diversa tendenza alla diffusione che i due tipi di Lauren mostrano nei confronti della mucosa circostante: nei carcinomi di tipo intestinale la diffusione microscopica oltrepassa i margini apparenti del tumore solo di pochi millimetri ed è con essi in diretta continuità; nei carcinomi di tipo diffuso l infiltrazione microscopica della mucosa gastrica normale è spesso dimostrabile anche a distanza di parecchi centimetri dal bordo apparente della neoplasia. Questa diffusione si manifesta soprattutto in senso prossimale sotto forma di isole di tessuto neoplastico nella sottomucosa e sottosierosa che non sono in diretta continuità con il tumore. Il dato è di grande rilievo clinico: i due tipi di Lauren sembrano richiedere infatti differenti margini di clearance e quindi interventi chirurgici su di essi modulati. Nell esperienza dell Università di Erlangen riportata da Hermanek (8) si assiste ad una diminuzione significativa delle recidive locali e ad un altrettanto significativo incremento della sopravvivenza a distanza mantenendo margini appropriati soprattutto prossimali per ciascun tipo di neoplasia: questi sono stati fissati in 4-5 cm per tutte le forme precoci e per le forme avanzate ad istotipo intestinale, in 8-10 cm per quelle parimenti avanzate ma ad istotipo diffuso. Nella serie di Lauren, basata su 1344 neoplasie gastriche, il 53% risultarono di tipo intestinale, il 33% di tipo diffuso ed il 14% inclassificabili perché troppo indifferenziate. Il tipo istologico appare correlato con la sopravvivenza: Lauren riporta una sopravvivenza dopo intervento demolitivo a 3 anni per il carcinoma diffuso del 35% e per il carcinoma intestinale del 43%; Stemmermann (13) rileva una sopravvivenza a 5 anni del 9.9% per il tipo diffuso e del 27.4% per il tipo intestinale. Attualmente il carcinoma di tipo diffuso è ritenuto una forma determinata geneticamente, caratterizzato da scarsa differenzazione e grande aggressività; al contrario il carcinoma di tipo intestinale sembra seguire comportamenti meno aggressivi e riconoscere una genesi più tipicamente legata a cause ambientali. Tuttavia la classificazione di Lauren non è esente da critiche (14): il carcinoma intestinale è descritto con le caratteristiche di un adenocarcinoma differenziato mentre il diffuso sembra sovrapponibile ad un carcinoma indifferenziato; questo non corrisponde alla realtà, in quanto entrambi i tipi di Lauren mostrano vari tipi di differenziazione e di maturazione cellulare. Inoltre non tutti i carcinomi diffusi mostrano tendenza spiccamente infiltrativa, che può essere al contrario appannaggio di molti carcinomi di tipo intestinale. Infine un discreto numero di casi risulta ancora inclassificabile.

6 c) La classificazione di Mulligan e Rember (15) Ricalca la classificazione di Lauren, dividendo i carcinomi in tre diverse classi: a cellule mucose, a cellule intestinali, a cellule piloro-cardiali. I primi due tipi sono riconducibili interamente allo schema di Lauren mentre l ultimo rappresenta la vera innovazione: il carcinoma a cellule piloro-cardiali definisce neoplasie per lo più polipoidi, meno frequentemente ulcerate o necrotiche, abbastanza demarcate, molto frequenti nell antro e nel cardias. Sono costituiti da cellule cilindriche, mono o pluristratificate, a volte con vacuoli citoplasmatici, solitamente aggregate in papille; hanno una prognosi intermedia tra i due tipi di Lauren. d) La classificazione di Ming (1977) (16) I carcinomi gastrici vengono distinti in 2 tipi principali in relazione alle modalità di crescita e indipendentemente dal grado di differenzazione e di maturazione cellulare. Il carcinoma a crescita espansiva tende a crescere per espansione di noduli o masse di elementi ghiandolari ad alta densità: il tumore presenta margini ben delimitati ed i tessuti circostanti ne risultano compressi. È presente un intenso infiltrato linfoplasmacellulare nello stroma. Le forme a differenziazione ghiandolare sono prevalenti: tuttavia nel 9% dei casi si tratta di forme indifferenziate. Si sviluppa con grande frequenza nell antro ed è di solito associato a quadri di gastrite cronica atrofica con metaplasia intestinale e displasia. Presenta forti assonanze con il carcinoma intestinale di Lauren e macroscopicamente si presenta di solito come un tipo di Borrmann I o II. Il carcinoma a crescita infiltrativa presenta spiccate caratteristiche di invasività: cresce infatti infiltrando con cellule isolate o a piccoli gruppi. Prevalgono le forme indifferenziate ma nel 19% presenta strutture ghiandolari. Non è solitamente associato a quadri di gastrite atrofica, di metaplasia intestinale o displasia. Lo stroma presenta una forte componente fibrotica con scarsi infiltrati linfoplasmacellulari: l aspetto macroscopico più frequente è quello della linite plastica. La classificazione di Ming, pur ricalcando per molti versi quella di Lauren, risulta fortemente innovativa nei confronti di tutte le precedenti per le sue chiare implicazioni prognostiche: l infiltrazione sarebbe indice di aggressività del tumore, l espansione con infiltrato linfoplasmacellulare indice di minore malignità e migliore risposta difensivo-immunitaria dell ospite (14). Di fatto la prognosi del carcinoma a crescita espansiva è decisamente migliore presentando questi pazienti sopravvivenza quasi doppia rispetto a quelli con carcinomi e crescita infiltrativa (17). Il limite di questa classificazione è dato dal fatto che la diagnosi istologica sec. Ming può essere stabilita soltanto sul pezzo operatorio; di conseguenza essa risulta di scarsa utilità sui prelievi bioptici preoperatori e quindi nella programmazione terapeutica prechirurgica. e) La classificazione di Haraguchi (1988) (18) Individua tre tipi di carcinoma diversi secondo modelli di crescita microscopica. 1. crateriforme: rappresenta uno stadio di passaggio tra le forme precoci e le avanzate, presenta una prognosi più favorevole. 2. colonnare: si configura in uno stadio più avanzato; è caratterizzato da penetrazione in profondità e infiltrazione. Malignità intermedia. 3. esofitico: si caratterizza per la crescita sottominata e la larga base di impianto. Corrisponde al carcinoma diffuso di Lauren e infiltrante di Ming. È la variante con prognosi peggiore.

7 f) La classificazione di Fiocca (19, 20) Fiocca (19, 20) individua, sulla base di moderne tecniche immunoistochimiche, 4 tipi cellulari fondamentali: Foveolare, Mucopeptidico, Intestinale Colonnare, Caliciforme. Sebbene siano spesso presenti nel carcinoma gastrico cellule indifferenziate o scarsamente differenziate e nonostante sia frequente imbattersi nella stessa neoplasia e talvolta nella medesima area della stessa neoplasia in gruppi di cellule con vari gradi di differenziazione, tuttavia esiste una tendenza della cellula neoplastica a differenziarsi lungo una delle quattro linee cellulari summenzionate. Così le cellule intestinali colonnari e le cellule caliciformi sono presenti prevalentemente negli adenocarcinomi, le cellule mucopeptiche e caliciformi nei carcinomi di tipo diffuso, le cellule foveolari nei carcinomi precoci in fase intramucosa, le cellule producenti pepsinogeno sia nei carcinomi di tipo intestinale che diffuso. Per la verità questa distinzione si rivela artificiosa in quanto sia nei carcinomi intestinali che nei diffusi sono stati trovati essenzialmente gli stessi tipi cellulari: infatti le cellule caliciformi ed intestinali colonnari costituiscono una notevole componente di molti carcinomi diffusi, mentre la differenziazione mucopeptica rappresenta spesso una importante quota dei tumori intestinali. Le cellule foveolari infine possono essere ugualmente rappresentate in entrambi i tipi di cancro. La spiegazione può risiedere nel fatto che la tendenza delle cellule neoplastiche a formare aggregati e strutture ghiandolari o a rimanere isolate o in piccoli aggregati dispersi nello stroma sia in relazione alla capacità di tali cellule di sviluppare giunzioni intercellulari, di produrre membrane basali e di interagire con il tessuto connettivo circostante. Questa capacità può venire persa (carcinomi diffusi) o mantenuta (carcinomi intestinali) in ciascuna delle linee cellulari, sebbene i sistemi giunzionali delle cellule caliciformi, mucopeptiche e foveolari appaiano più labili di quello delle cellule intestinali colonnari. La perdita dell aggregabilità e della forza di coesione intercellulare non significa necessariamente immaturutà o scarsa differenziazione cellulare: questi tumori dovrebbero essere interpretati non come indifferenziati, ma come non strutturati. CORRELAZIONI TRA LE VARIE CLASSIFICAZIONI Il carcinoma di tipo intestinale di Lauren corrisponde generalmente all adenocarcinoma tubulare, papillare o mucinoso, per lo più moderatamente ben differenziato, raramente a scarsa differenziazione. Il carcinoma di tipo diffuso corrisponde al carcinoma a cellule a castone, ad adenocarcinomi scarsamente differenziati o a carcinomi indifferenziati. Il carcinoma a crescita espansiva di Ming corrisponde grossolanamente al carcinoma intestinale di Lauren, e quello a crescita infiltrativa al tipo diffuso. Circa il % dei carcinomi gastrici sono adenocarcinomi di tipo tubulare, il 20% sono carcinomi a cellule a castone, e meno del 5% sono carcinomi indifferenziati. Gli adenocarcinomi papillari o mucinosi sono rappresentati per il 5-10% ciascuno (21, 22). Nell esperienza ACOI su 4278 casi operati e reclutati per lo studio (linfomi esclusi), il 93% furono classificati come adenocarcinomi, il 5,5% come carcinomi solidi, l 1,5% come altre forme; il grading risultò G1 nel 10,4% dei casi, G2 nel 28%, G3 nel 34,6%, Gx nel 27%. In relazione alla classificazione di Lauren, su 1134 cancri dello stomaco dell Erlangen Cancer Center il 48,8% fu classificato come intestinale ed il 51,2% come diffuso; per quanto riguarda la classificazione di Ming, il 42,9% si dimostrò a crescita espansiva ed il 57,1% a crescita infiltrativa (7). BIBLIOGRAFIA 1) Borrmann R: Geshwulste des Magens und duodenums. In: Handbuck der Spezieller pathologischen anatomie und istologie. Henka F., Lubasch O. eds, Berlin J. Springer vol. 4:865; 1926.

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