PALIPERIDONE ( )

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1 PALIPERIDONE ( ) Specialità: INVEGA (Janssen Cilag) Forma farmaceutica: 28 CPR 3 mg R.P. - Prezzo: euro CPR 6 mg R.P. - Prezzo: euro CPR 9 mg R.P. - Prezzo: euro ATC: N05AX13 Categoria terapeutica: Altri antipsicotici Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Trattamento della schizofrenia Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: La Commissione ritiene che i principali vantaggi del paliperidone siano rappresentati dalla riduzione delle concentrazioni ematiche di picco e dall assenza di biotrasformazione da parte del CYP2D6. Questo aspetto può essere particolarmente importante nei pazienti psicotici che, da una parte, essendo spesso forti fumatori, potrebbero manifestare un aumentata attività biotrasformante gli xenobiotici a causa dell induzione di numerose isoforme del CYP450 da parte di alcuni componenti del fumo di sigaretta, e dall altra, essendo spesso in trattamento anche con farmaci (ad es. antidepressivi) inibitori del CYP450, potrebbero invece avere una ridotta attività biotrasformante. Sempre per queste ragioni, il paliperidone può essere indicato nei pazienti anziani, anche in presenza insufficienza epatica. Pertanto, la Commissione decide di inserire il paliperidone in Prontuario con la stessa nota di classe prevista per gli altri antipsicotici (N05AX) Decide inoltre di sostituire le precedenti note previste per ciascun farmaco con una nota generale per la categoria N05AX Altri Antipsicotici che risulta essere la seguente: Prescrizione soggetta a diagnosi e PT di cui all allegato 2 alla determinazione 29/10/2004 PHT Prontuario della Distribuzione Diretta. Caratteristiche del prodotto Il paliperidone appartiene alla classe degli antipsicotici atipici ed è il principale metabolita del risperidone, approvato nel trattamento della schizofrenia dal In Italia il brevetto del risperidone è scaduto a dicembre 2007, ad oggi non sono ancora stati commercializzati però farmaci generici. Il farmaco condivide con il progenitore risperidone le caratteristiche di legame recettoriale e di antagonismo della serotonina e della dopamina (D2). Si lega anche ai recettori adrenergici, e con più bassa affinità ai recettori H1 istaminergici e 2 adrenergici, il che potrebbe spiegare alcuni degli effetti del paliperidone. Il farmaco è disponibile in una formulazione a rilascio modificato per aumentare la tollerabilità ed iniziare il trattamento con la dose efficace senza necessità di titolazione. Il sistema di rilascio modificato è brevettato (OROS oral osmotic system) e permette un rilascio controllato per 24 ore, il che permette una monosomministrazione giornaliera. Il risperidone viene, invece, somministrato due volte al giorno; esso viene metabolizzato a paliperidone dal citocromo P450; paliperidone, invece, ha invece un azione farmacologica indipendente dal CYT P450 e ciò rappresenta un vantaggio in quanto si evitano molte interazioni farmacologiche, visto che circa il 25% dei farmaci viene metabolizzato per questa via. In questo modo si evita il raggiungimento di elevate concentrazioni di paliperidone. Inquadramento della patologia e linee guida di trattamento esistenti La schizofrenia può essere considerata il disturbo mentale più grave e invalidante per la disabilità che comporta, per lo stigma che colpisce chi ne è affetto e per le difficoltà che pone alle famiglie dei pazienti e ai servizi assistenziali. Si stima che, in Italia persone sono o sono state affette da disturbi di tipo schizofrenico. Il disturbo colpisce con una prevalenza nella vita di 4 per 1000 abitanti [2]. I principali obiettivi della trattamento della schizofrenia sono quelli di eliminare rapidamente i sintomi, ridurre il numero di recidive, ridurre la gravità della malattia. E importante anche riuscire a migliorare il livello dei

2 relazioni e delle capacità in ambito sociale [1]. I sintomi della schizofrenia si dividono abitualmente in sintomi positivi (inclusi allucinazioni e manie) e in sintomi negativi (ad esempio apatia emozionale, mancanza di voglia di fare, di parlare, emarginazione dalle relazioni sociali, trascurare se stessi). Tuttavia, i pazienti che sviluppano tale patologia presentano una combinazione di sintomi ed esperienze personali unica. Il piano nazionale delle Linee Guida dell ISS ha di recente pubblicato una linea guida sugli interventi precoci nella schizofrenia. Nei soggetti a rischio di schizofrenia non forniscono raccomandazioni perché la letteratura a supporto è troppo limitata, mentre per quanto riguarda i soggetti al primo episodio psicotico le esperienze disponibili in letteratura sono molto più numerose ma non sempre conclusive. La linea guida raccomanda la terapia farmacologica nel periodo che segue l episodio psicotico, vista l efficacia nel ridurre le ricadute. La raccomandazione riporta che l alternativa tra farmaci di I e II generazione (atipici) deve essere valutata caso per caso, in considerazione della minor incidenza di sintomi extrapiramidali e del maggior rischio di effetti metabolici che possono emergere a seguito dell uso di farmaci atipici [2]. Le linee guida dell American Psychiatric Association pubblicate nel 2004, non riportano paliperidone tra le possibili alternative in quanto registrato successivamente. Le linee guida suddividono le terapie in quattro gruppi: I generazione, II gruppo (Risperidone, Olanzapina, quetiapina, ziprasidone, Aripiprazolo), III gruppo costituito dalla clozapina e il IV gruppo antipsicotici iniettivi long-acting. Per quanto riguarda il trattamento della fase acuta, la linea guida riporta il trattamento di scelta in base alle caratteristiche del paziente e agli effetti collaterali dei farmaci: nel primo episodio sono indicati i farmaci del gruppo II, la clozapina è da preferire nel caso di pazienti con idee o comportamenti suicidi o persistente ostilità e comportamenti aggressivi. Nei pazienti con storia di sensibilità agli effetti extrapiramidali o all aumento di prolattina sono indicati i farmaci del II gruppo ad eccezione di risperidone. In quelli con storia di aumento di peso è, invece, preferibile usare aripiprazolo o ziprasidone. Nella discinesia tardiva viene consigliata la clozapina o i farmaci del II gruppo che, potrebbero però non essere uguali nella predisposizione bassa o nulla alla discinesia tardiva. La linea guida non identifica alcun profilo di pazienti cui suggerire I farmaci di prima generazione, mentre consiglia le formulazioni iniettabili long-acting ai pazienti con ripetuta non aderenza alla terapia [3]. La linea guida prodotta dal NICE nel 2002 è in fase di revisione e sarà pubblicata nel 2009 [4]. Trattamenti alternativi Gli antipsicotici rappresentano il pilastro della terapia della schizofrenia. Gli antipsicotici convenzionali, rappresentati classicamente dall aloperidolo, utilizzati per oltre mezzo secolo nel trattamento della schizofrenia, sono molto attivi sui sintomi positivi, mentre mostrano un piccolo beneficio nell alleviare i sintomi negativi o i peggioramenti cognitivi associati alla malattia. Gli antipsicotici di II generazione, detti atipici, si differenziano in modo considerevole per quanto riguarda struttura chimica, profilo farmacologico e clinico e sono generalmente caratterizzati dall efficacia sia per i sintomi positivi che negativi oltre che da un profilo di superiore per quanto riguarda i sintomi extrapiramidali [1]. Dati di efficacia clinica I dati di efficacia si riferiscono principalmente a 5 RCT di fase III di confronto con placebo che sono descritti dettagliatamente in tabella, riportati nella Scientific Discussion dell EMEA [2, 5-9]. Di questi, i 3 studi principali che hanno complessivamente arruolato 1690 pazienti con schizofrenia, secondo i criteri della DMS- IV, hanno previsto oltre al controllo con placebo, un gruppo di controllo attivo con olanzapina, come conferma che lo studio era adeguatamente condotto per valutare l effetto farmacologico, nel caso in cui il placebo risultasse più efficace di paliperidone (fallimento dello studio). Gli studi non erano invece disegnati per effettuare un confronto statistico tra paliperidone e olanzapina. In tutti gli studi il parametro di efficacia primario era la variazione dal baseline della scala PANSS (Positive and Negative Sindrome Scale) rispetto al placebo [5-7]. Tutti gli studi hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio PANSS vs placebo, anche nella popolazione anziana per un periodo di 30 settimane [9]. Bisogna segnalare che gli studi sono tutti di breve durata anche se sono in corso le fasi di estensione in aperto. I risultati preliminari relativi alle estensioni dei 3 studi pivotal [5-7] presentati all International Congress of Schizophrenia research 2007 sembrano mostrare, in un analisi combinata a 52 settimane, un mantenimento dei dati di efficacia osservati nel breve periodo [10]. Mancano studi di confronto vs risperidone (il progenitore farmacologico del paliperidone) e gli unici studi che prevedevano un controllo attivo (olanzapina), non avevano come obiettivo primario il confronto diretto con quest ultimo, bensì placebo, quindi sono ad oggi assenti dati di efficacia comparativi vs gli standard terapeutici. La review della Cochrane che ha analizzato i 5 studi clinici principali conclude che nel breve termine il farmaco è risultato più efficace del placebo; gli effetti avversi sembrano paragonabili al composto progenitore risperidone (tachicardia, aumento di peso e problemi motori); inoltre, il farmaco sembra presentare aumento della prolattina sierica che potrebbe essere associata a disfunzioni sessuali. Le dosi più elevate dei 3 mg sembrano presentare efficacia paragonabile all olanzapina 10 mg. Non sono disponibili dati di confronto diretto con risperidone quindi non si può stabilire se presenti vantaggi o svantaggi rispetto a quest ultimo [11].

3 Referenza Autore: J. Kane Anno: 2007 [5] Autore: S.R. Marder Anno: 2007 [6] Pazienti e trattamento 328 uomini 300 Donne con schizofrenia età media: 35 anni trattamento: Paliperidone vs Olanzapina vs Placebo: Placebo [N= 126] 6 mg [N= 123] 9 mg [N=122], 12mg [N=129], Olanzapina 10mg [N=128] 444 pazienti con schizofrenia età media: 43 anni trattamento: vs Olanzapina vs Placebo: Placebo [N=110], 6 md [N=112], 12mg [N=112] e Olanzapina 10mg [N=110] Disegno Fase Misure di esito Multicentrico, III End-point randomizzat primario: o, variazione cieco, di nel superiorità punteggio vs placebo, totale dose risposta PANSS 6 settimane popolazione ITT Multicentrico, randomizzat o, cieco, di superiorità vs placebo, dose risposta 6 settimane III End-point primario: variazione nel punteggio totale PANSS Popolazione ITT Risultati principali Miglioramento statisticamente significativo nel punteggio PANSS vs placebo (p<0.001). La diminuzione media nel punteggio PANSS è stata , e rispettivamente nei gruppi trattati con 6mg, 9mg e 12mg rispetto dei pazienti trattati con Placebo. La variazione media nel gruppo trattato con Olanzapina è stata (no confronto statistico). Miglioramento statisticamente significativo nel punteggio PANSS vs placebo (rispettivamente 6mg p= e 12 mg p 0.001). La diminuzione media nel punteggio PANSS è stata , rispettivamente nei gruppi trattati con 6mg e 12mg rispetto dei pazienti trattati con Placebo. La variazione media nel gruppo trattato con Olanzapina è stata (no confronto statistico). Jadad score* 4 4

4 Autore: M. Davidson Anno: 2007 [7] Autore: M. Kramer Anno: 2007 [8] Autore: A. Tzimos [9] Anno: pazienti età media: 36 anni trattamento: Paliperidone vs Olanzapina vs Placebo: Placebo [N= 120] 3mg [N= 123] 9 mg [N=123, 15g [N=113] Olanzapina 10mg [N=126] 362 uomini 168 donne età media: 38 anni Paliperidone in dosi flessibili da 3 a 15 mg/die o Placebo. Fase in cieco: placebo [N=102] e (3-15 mg) [N=105] 31 uomini 83 donne età media: 68 anni. OROS ( la prima settimana Multicentrico, randomizzat o, cieco, di superiorità vs placebo, dose risposta 6 settimane Multicentrico, randomizzat o, cieco, di superiorità vs placebo fase run in di 8 settimane, seguito da fase in aperto 6 settimane seguita da fase in cieco Multicentrico, randomizzat o, cieco, di superiorità vs placebo 6 settimane III III III End-point primario: variazione nel punteggio totale PANSS Popolazione ITT Tempo trascorso fino alla comparsa del primo evento nella fase di cieco. Variazione dal baseline nella scala PANSS rispetto al placebo Miglioramento statisticamente significativo nel punteggio PANSS vs placebo (p 0.001) La diminuzione media nel punteggio PANSS è stata , e rispettivamente nei gruppi trattati con 3mg, 9mg e 15mg rispetto , dei pazienti trattati con Placebo. L a variazione media nel gruppo trattato con Olanzapina è stata (no confronto statistico). Il tempo trascorso fino alla comparsa del primo evento è significativamente più lungo nel gruppo di pazienti trattati con rispetto al gruppo dei trattati con Placebo (p 0.001). Il 52% dei pazienti trattati con placebo hanno avuto un episodio di ricaduta rispetto al 22% di quelli trattati con Paliperidone. Differenza statisticamente significativa (p<0.05) differenza dal placebo 5.5 (IC 95% -9.9; - 1.1) 3 4 3

5 6mg/die, poi una dose flessibile dai 3 ai 13 mg secondo la tollerabilità) o placebo. *Punteggio Jadad scale: si basa sul presupposto che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità e la gestione dei drop-out.

6 Dati di I dati di del farmaco sono relativi ai 5 studi principali e le rispettive estensioni in aperto per un totale di 2054 soggetti trattati con paliperidone. Sono stati esclusi dagli studi pazienti con malattia cardiovascolare instabile o endocrina instabile. Gli eventi avversi si sono verificati con una percentuale maggiore nel gruppo paliperidone (72%) rispetto al gruppo placebo (66%) o rispetto ad olanzapina (69%). I più frequenti eventi avversi registrati (>2%) sono stati: mal di testa (13,2%), tachicardia (6,6%), acatisia (6,5%), tachicardia sinusale (5,5%), effetti extrapiramidali (5,4%), sonnolenza (4,9%), vertigini (4,8%), sedazione (4,2%), tremore (3,4%). Gli eventi che sembrano correlati alla dose includono aumento di peso, mal di testa, ipersecrezione salivare, vomito, discinesia, acatisia, distonia, effetti extrapiramidali. L unica differenza clinicamente rilevante nella percentuale di eventi avversi registrata riguarda la sonnolenza, più frequente nel gruppo olanzapina. Una maggior percentuale di pazienti nel gruppo paliperidone rispetto al placebo ha mostrato sintomi extrapiramidali e un aumento dei livelli plasmatici di prolattina [2]. Indicazione studi in corso Nel sito AIFA sono registrate tre sperimentazioni tutte su pazienti con schizofrenia, di cui una randomizzata in aperto vs olanzapina per valutare gli effetti metabolici del farmaco [12]. Nel registro governativo statunitense sono oltre 50 le sperimentazioni registrate su paliperidone. Ad esclusione degli studi registrativi sopra descritti e le rispettive estensioni, si deve segnalare uno studio di fase III randomizzato vs quetiapina nei pazienti schizofrenici e numerosi studi in corso per il trattamento dei disturbi bipolari e disturbo schizoaffettivo sia vs placebo che vs controllo attivo (in tabella i dettagli degli studi). E inoltre in corso uno studio di fase IV per valutare l effetto di paliperidone sui pazienti con schizofrenia che non hanno risposto a risperidone os [13]. Studi inseriti nel registro AIFA Titolo data reg. Status U.O. Indicazione Studio prospettico in aperto per la valutazione della tollerabilità, della e dell efficacia di dosi flessibili di PALIPERIDONE ER in soggetti affetti da schizofrenia. Tollerabilità, e risposta al trattamento con dosaggi flessibili di PALIPERIDONE ER in soggetti affetti da schizofrenia con episodi acuti esacerbati Uno studio di confronto diretto, prospettico, randomizzato e in aperto, della durata di sei mesi, per confrontare gli effetti metabolici di PALIPERIDONE ER e olanzapina in soggetti affetti da schizofrenia Aperta Psichiatria/Psicologia Schizofrenia Aperta Psichiatria/Psicologia In fase di registrazione Schizofrenia acuta Psichiatria/Psicologia Schizofrenia Registro/ Nazione Clinicaltrials.gov Luogo di svolgimento: studio internazionale Titolo/Pazienti e trattamento A prospective randomized raterblinded 6 month headto-head trial to evaluate the safety and tolerability of vs Olanzapine in patients with schizophrenia. N= 456 vs Olanzapina Disegno Fase Misure di esito Note aperto studio di ed efficacia III Paragonare il con l Olanzapina andando a valutare il cambiamento nel rapporto tra trigliceridi e lipoproteine ad alta densità ( rapporto TG:HDL) In fase di reclutament o

7 Clinicaltrials.gov Luogo di svolgimento: studio internazionale A Blinded-Initiation Study of Medication Satisfaction in Subjects With Schizophrenia Treated With After Suboptimal Response to Oral Risperidone. N= 132 vs Risperidone orale. cieco, studio di efficacia e IV Stimare il cambiamento nel punteggio del Medication Satisfaction Questionnaire dalla baseline all endpoint della sesta settimana somministrando il Paliperidone per almeno 4 settimane In fase di reclutament o Clinicaltrials.gov Luogo di svolgimento: studio internazionale Clinicaltrials.gov Clinicaltrials.gov A Randomized, Multicenter, Double- Blind, Weight-Based, Fixed-Dose, Parallel- Group, Placebo- Controlled Study of the Efficacy and Safety of Extended Release Paliperidone for the Treatment of Schizophrenia in Adolescent Subjects, 12 to 17 Years of Age. N= 200 vs Placebo A Randomized, Double- Blind, Placebo- Controlled, Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Compared to Quetiapine in Subjects With an Acute Exacerbation of Schizophrenia N= 395 vs Quetiapina vs Placebo A Placebo-Controlled Double Blind Comparative Study of JNS007ER in Patients With Schizophrenia N= 329 vs Olanzapina vs Placebo cieco, studio di efficacia e cieco, parallel assignmen t, studio di efficacia e cieco, parallel assignmen t, studio di efficacia e III Valutare il cambiamento nel punteggio totale PANSS dalla baseline all ultimo accertamento postrandomizzazion e nel periodo -cieco dello studio. III Riduzione del punteggio totale PANSS dalla baseline all endpoint nel giorno 14 III Valutare il cambiamento del punteggio totale PANSS dalla baseline. In fase di reclutament o Completato Completato Clinicaltrials.gov Luogo di svolgimento: Cina A randomized, 6 week double blind, parallel study to evaluate the efficacy and the safety of flexible doses of extended release OROS Paliperidone compared with Olanzapina in the treatment of patients with Schizophrenia N= 300 Paliperidone vs Olanzapina cieco, parallel assignmen t, studio di efficacia e III Valutare il cambiamento del punteggio totale PANSS dalla baseline all endpoint. Completato

8 Altri report di HTA Il report dello Scottish Medicines Consortium (SMC) [14] riporta che per il Sistema Sanitario Scozzese l uso di paliperidone non è raccomandato per il trattamento della schizofrenia. Il farmaco è risultato superiore al placebo nel ridurre i sintomi della schizofrenia, ma i dati comparativi verso gli altri antipsicotici atipici, con analisi statistica adeguata per valutarne la differenza, sono molto limitati. Inoltre, la ditta non ha presentato un analisi economica sufficientemente solida per poter essere accettato dal sistema sanitario scozzese. Il report della HAS francese (Haute Autorité de Santé) ha considerato assente il beneficio terapeutico valutato in termini di efficacia e/o riduzione di effetti collaterali (livello V) [15]. Analisi economiche L unica analisi economica pubblicata è quella riportata nel report scozzese. Si tratta di un analisi costo utilità che confronta paliperidone vs olanzapina (come comparator primario), e vs aripiprazolo e quetiapina come comparator secondari per il trattamento di II linea della schizofrenia dopo trattamento di prima linea con risperidone. Non sono stati fatti confronti diretti con risperidone. Olanzapina sembra essere un comparator appropriato in quanto rappresenta l antipsicotico atipico più utilizzato nel trattamento della schizofrenia in Scozia. Anche gli altri farmaci di confronto sono usati in Scozia. L analisi assumeva che l efficacia fosse la stessa; le uniche differenze valutate sono state i costi dei farmaci, l incidenza di effetti collaterali e le disutilità derivanti [14]. Il modello ha assunto che il miglioramento in qualità della vita con paliperidone derivasse da un miglior profilo di. Questo assunto deriva da confronti indiretti fra paliperidone e i comparator scelti. Il costo per QALY guadagnato nel base case è stato vs. olanzapina (basato su un costo incrementale annuo di 320 per paziente, e un guadagno di 0.03 QALY sui cinque anni), vs. quetiapina e dominante (meno costoso e più efficace) vs. aripiprazolo. Sono state evidenziate alcune limitazioni all analisi: l assunzione di pari efficacia con aripiprazolo e quetiapina non è risultata sufficientemente motivata. Inoltre, nell analisi è stato utilizzato come dosaggio di paliperidone 6 mg, che risulta essere la dose iniziale raccomandata, mentre è possibile una titolazione a dosi più alte durante il trattamento. Poiché il guadagno in QALY risulta modesto, il modello si è rivelato molto sensibile ad una modifica dei costi del farmaco. L analisi dei costi in Italia dei farmaci antipsicotici mostra che il costo del nuovo farmaco è allineato a quello di olanzapina ed è inferiore a quello di aripiprazolo, mentre è circa il del suo progenitore risperidone (prodotto dalla medesima ditta), il cui brevetto è già scaduto alla fine del Bibliografia Analisi PDV Trattamenti Efficacia Costi Risultati Scottish Medical Costo utilità; Time Horizon: SSN Paliperidone vs olanzapina vs QALY Farmaci, incidenza Costo efficacia incrementale per Consortium 5 anni [14] quetiapina vs aripiprazolo effetti collaterali QALY vs olanzapina, 8300 vs quetiapina e dominante (+ efficace e - costoso) vs aripiprazolo Conclusioni Il paliperidone appartiene alla classe degli antipsicotici atipici ed è il principale metabolita del risperidone. In Italia il brevetto del risperidone è scaduto a dicembre 2007, ad oggi non sono ancora stati commercializzati però farmaci generici. Condivide con il progenitore risperidone le caratteristiche di legame recettoriale e di antagonismo della serotonina (5HT2A) e della dopamina (D2). Il farmaco è disponibile in una formulazione a rilascio modificato per aumentare la tollerabilità ed iniziare il trattamento con la dose efficace senza necessità di titolazione. Il sistema di rilascio modificato è brevettato (OROS oral osmotic system) e permette un rilascio controllato per 24 ore, il che permette una monosomministrazione giornaliera. Il risperidone viene metabolizzato a paliperidone dal citocromo P450; paliperidone, invece, ha invece un azione farmacologica indipendente dal CYT P450 e ciò rappresenta un vantaggio in quanto si evitano molte interazioni farmacologiche, visto che circa il 25% dei farmaci viene metabolizzato per questa via. In questo modo si evita il raggiungimento di elevate concentrazioni di paliperidone. Le alternative terapeutiche per il trattamento della schizofrenia sono rappresentate dagli antipsicotici convenzionali, molto attivi sui sintomi positivi, ma che mostrano un piccolo beneficio nell alleviare i sintomi negativi o i peggioramenti cognitivi associati alla malattia e sono gravati da gravi sintomi extrapiramidali. Gli antipsicotici di II generazione, detti atipici sono generalmente caratterizzati dall efficacia sia per i sintomi positivi che negativi oltre che da un profilo di superiore per quanto riguarda i sintomi extrapiramidali. I dati di efficacia di paliperidone si riferiscono principalmente a 5 RCT di fase III di confronto con placebo, tutti di breve durata. Di questi, i 3 studi principali che hanno complessivamente arruolato 1690 pazienti con schizofrenia, secondo i criteri della DMS- IV, hanno previsto oltre al controllo con placebo, un gruppo di controllo attivo con olanzapina, come conferma che lo studio era adeguatamente condotto per valutare l effetto farmacologico, non, però, per effettuare un confronto statistico tra paliperidone e olanzapina. In

9 tutti gli studi il parametro di efficacia primario era la variazione dal baseline della scala PANSS (Positive and Negative Sindrome Scale) rispetto al placebo, che è risultato significativamente a vantaggio del paliperidone. Uno degli studi è stato effettuato sulla popolazione anziana. Nessuno studio è stato effettuato verso il comparator diretto che è il risperidone. Ad oggi, quindi non sono disponibili dati di confronto diretto con altri antipsicotici atipici e sono in corso gli studi di estensione in aperto per valutarne l efficacia sul lungo periodo (dati non ancora pubblicati). Per quanto riguarda la tollerabilità, i più frequenti eventi avversi registrati (>2%) sono stati: mal di testa (>10%), tachicardia, acatisia, tachicardia sinusale, effetti extrapiramidali, sonnolenza, vertigini, sedazione, tremore. L unica differenza clinicamente rilevante nella percentuale di eventi avversi registrata riguarda la sonnolenza, più frequente nel gruppo olanzapina. Una maggior percentuale di pazienti nel gruppo paliperidone rispetto al placebo ha mostrato sintomi extrapiramidali e un aumento dei livelli plasmatici di prolattina. Il report di HTA francese considera assente il beneficio terapeutico del farmaco, mentre la Scozia ha deciso di non rimborsare il farmaco. Il farmaco presenta un costo paragonabile all olanzapina, inferiore all aripiprazolo, ma quasi rispetto al suo progenitore risperidone, di cui peraltro a breve ci potrebbe essere una ulteriore riduzione di costo essendo in scadenza brevettale. Mancando, quindi, studi di confronto diretto con gli antipsicotici atipici (gli unici studi vs olanzapina non erano disegnati per effettuare un confronto statistico con il comparator attivo) ed in particolare vs risperidone è difficile poter definire il ruolo in terapia del nuovo farmaco, a fronte di un costo molto maggiore rispetto al progenitore. Bibliografia 1. INVEGA Scientific Discussion Piano nazionale linee guida_snlg 14 Gli interventi precoci nella schizofrenia (accesso del 01/07/2008) 3. (accesso del 03/07/2008) 4. (accesso del 01/07/2008) 5. Kane J et al, Schizophrenia research 2007 ; 90 : Marder S.R. et al, Biol Psychiatry 2007; 62: Davidson M et al, Schizophrenia research 2007; 93: Kramer M et al, J Clin Psychopharmacol 2007; 27: Tzimos A et al, Am J Geriatr Psychiatry 2008 ; 16 : Eerdekens M et al, Schizophrenia Bullettin 33 (2) ; Nussbaum A et al, The Cochrane Library 2008, issue (accesso del 01/07/08) (accesso del 01/07/08) (accesso del 01/07/2008) (accesso del 01/07/2008) Costi del principio attivo: PRICIPIO ATTIVO SPECIALITA DOSAGGIO/DIE da scheda tecnica 3-12 mg (in Paliperidone# INVEGA media 6 mg) COSTO/DIE agli ospedali 2,89-5,76* 2 media: 2,89 COSTO/DIE al pubblico 4,77-9,54* media: 4,77 COSTO/ANNO al pubblico 1.741, ,10* media 1741,05 Costi altri principi attivi: PRINCIPIO ATTIVO SPECIALITA DOSAGGIO/DIE da scheda tecnica Risperidone# RISPERDAL (mediamente mg mg) COSTO/DIE agli ospedali 0,78-1,82* 1 media: 1,20 COSTO/ DIE al pubblico 1,71-4,09* media: 2,60 COSTO/ANNO al pubblico 624, ,85* media: 949,00 1,52-6,08* 2 2,51-10,04 916, , mg (dose Olanzapina# ZYPREXA media: media di 10 mg) media: 5.02 media: 3, ,30 Quetiapina# SEROQUEL mg 1,55-5,42* 2 2,50-8,58 912,50-

10 dose raccomandata: 300 mg Aripiprazolo# ABILIFY mg Clozapina Aloperidolo raccomandata : 1,99 raccomandata : 2, ,70 media: 1091,25 3,04-6,08* 2 5,02-10, , ,60 CLOZAPINA CHIESI mg 1,76-4,02 642,40-0,80-1,82*1 1467,30 SERENASE ALOPERIDOLO 3-60 mg 0,21-0,65 1 HALDOL 0,46-1,96 167,90-715,40 *Prezzi forniti dalla Ditta Produttrice Prezzi al pubblico da Banca dati Farmadati prezzo al 50% IVA esclusa 2 prezzo ex factory # Prescrizione con piano terapeutico (PHT) Prescrizione con piano terapeutico dello specialista psichiatra e neuropsichiatra in centri ospedalieri e dipartimenti di salute mentale con attestazione di conta e formula leucocitaria