RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO

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1 RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO Titolo: Studio a 2-corti di fase II, randomizzato a due dosi di BMS somministrato secondo una schedula settimanale continua in pazienti affetti da NSCLC già pretrattati. Numero di centri partecipanti: circa 20 (Stati Uniti/Europa) Disegno dello studio: Studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in aperto, dose-ranging, in pazienti affetti da carcinoma polmonare non microcitoma pretrattati. I pazienti devono aver ricevuto o un precedente regime contenente platino (-cisplatino, -carboplatino) (corte1) o un regime contenente platino e docetaxel, seguito da gefitinib o erlotinib (corte2). I pazienti saranno randomizzati a ricevere BMS somministrato alla dose di: - 120mg/m 2 per os una volta a settimana seecondo una schedula settimanale continua in un ciclo di 21 giorni fino a progressione di malattia o tossicità non accettabile - 200mg/m 2 per os una volta a settimana secondo una schedula settimanale continua in un ciclo di 21 giorni fino a progressione di malattia o tossicità non accettabile. Lo studio, con un disegno a 2 step modificato secondo Gehan, valuterà in ciascuna delle 4 combinazioni coorte/trattamento se il farmaco BMS dimostra un'attività ddi interesse clinico. I pazienti saranno valutati ad intervalli regolari durante il trattamento, e verrà loro richiesto di completare un questionario (FACT-L) per la valutazione dei sintomi quali per esempio: l'astenia, la dispnea e il dolore. É necessario arruolare per questo studio 180 pazienti complessivamente, rispettivamente 90 pazienti nella corte 1 e 90 pazienti nella corte 2 con un rapporto di randomizzazione 1:1 tra i due bracci di trattamento all'interno della stessa corte. Ipotesi di studio: valutare l'attività antitumorale di BMS somministrato alla dose di 120mg/m 2 o 200mg/m 2 per os secondo una schedula settimanale continua in due diverse corti di pazienti affetti da NSCLC già precedentemente pretrattati. Obiettivo primario: Valutare l'attività antitumorale di ciascuna delle due dosi di BMS somministrato per os come dose singola una volta a settimana secondo una schedula settimanale continua, in termini di percentuale di risposta ottenuta nelle due corti di pazienti affetti da NSCLC a fallimento (progressione) durante o successivamente ad una prima linea di chemioterapia contenente platino somministrata per malattia in stadio III o IV o per ripresa di malattia metastatica (corte 1) o in pazienti con NSCLC che si sono dimostrati resistenti ad un 1

2 precedente trattamento contenente platino, docetaxel e gefitinib o erlotinib somministrati per NSCLC stadio III o IV o per ripresa di malattia metastatica (corte 2). Obiettivi secondari: - valutare la safety di ciascuna delle due dosi di BMS valutare la durata della risposta, il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale - valutare l'impatto del trattamento con BMS su i sintomi attraverso il questionario FACT-L (lung cancer symptom). Principali criteri di inclusione: - consenso informato scritto - diagnosi istologica o citologica di carcinoma polmonare non a piccole cellule - malattia misurabile in una o due dimemensioni secondo i criteri WHO modificati o o Corte 1: pazienti con NSCLC a fallimento (progressione) durante o a seguito di un trattamento chemioterapico contenente carboplatino o cisplatino somministrato per malattia stadio III o IV o a seguito di ripresa o progressione o per malattia metastatica. É permesso un trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante purchè un regime contenente platino sia stato somministrato per ripresa o progressione di malattia in stadio avanzato. É permesso un precedente trattamento con paclitaxel in combinazione o con cisplatino o carboplatino, ma non con docetaxel, come trattamento per carcinoma polmonare stadio III o IV Corte 2: pazienti che sono considerati essere resistenti rispettivamente a un precedente trattamento contenente platino (cisplatino o carboplatino), docetaxel e gefitinib o erlotinib somministrati per malattia stadio III o IV o per ripresa o per malattia metastatica. Per ciascuno di questi tre farmaci la resistenza è definita come la progressione di malattia durante il trattamento somministrato per ripresa di malattia o per malattia metastatica (definita come progressione entro 8 settimane dall'ultima dose). Inoltre, il motivo di interruzione di ciascuno dei trattamenti deve essere la progressione (per es. non la intolleranza o la tossicità). I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 cicli di ciascuno di questi farmaci (cisplatino o carboplatino, docetaxel e gefitinib o erlotinib per almeno 56 giorni). I pazienti possono aver ricevuto una combinazione contenente platino (cisplatino o carboplatino) in associazione al docetaxel come trattamento primario per stadio III-IV in ripresa di malattia o metastatico, purchè seguito da un trattamento con gefitinib o erlotinib fino a progressione, e essere considerati resistenti a ciascuno dei tre farmaci come descritto sopra. - ECOG PS Aspettattiva di vita di almeno 12 settimane. - Uomini e donne con almeno 18 anni di età. - Test di gravidanza negativo eseguito entro 72 ore dall'inizio del trattamento. 2

3 Principali criteri di esclusione: - rifiuto o impossibilità a praticare metodi anticoncezionali durante il periodo dello studio e nelle 8 settimane dopo lo studio. - gravidanza o allattamento, test di gravidanza positivo al momento dell'arruolamento o prima dell'inizio del trattamento. - pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche. Per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento radioterapico per metastasi cerebrali devono essere trascorsi almeno 4 settimane dall'ultima dose di radioterapia e la prima somministrazione di BMS ; inoltre i pazienti devono essere considerati clinicamente stabili prima di essere arruolati nello studio. Metastasi cerebrali dovrebbero essere considerate stabili clinicamente e radiologicamente e non dovrebbe essere considerato necessario un trattamento medico ( es.corticosteroidi o anti-epilettici). - Più di una precedente linea di chemioterapia per lo stadio avanzato nella corte 1 e più di 3 linee di chemioterapia per i pazienti della corte 2 somministrato per NSCLC in ripresa o malattia metastatica. Per i pazienti della corte 1 non è permesso un trattamento con docetaxel e/o inibitori dell'egfr come il gefitinib, erlotinib o cetuximab. - Pazienti candidati a resezione chirurgica completa per NSCLC. - Irradiazione di più del 30% delle zone contenenti midollo osseo e tale da non avere coinvolto la lesione target considerata come unica lesione misurabile. É richiesto prima dell'arruolamento un periodo di intervallo di almeno 3 settimane (almeno 4 settimane se encefalica) dalla fine della radioterapia e la prima somministrazione di BMS Pazienti con anamnesi di interventi di chirurgia addomimale maggiore o malassorbimento che potrebbero alterare l'assorbimento di BMS gravi malattie concomitanti. - alterazioni psichiatriche. - neoplasie concomitanti, ad eccezioni di basaliomi e carcinoma in situ della cervice. - recenti patologie cardiovascolari clinicamente significative. - incapacità a deglutire capsule. - neuropatia sensoriale o motoria di grado superiore o uguale a 2 in atto. - intervallo QTc maggiore di 450 msec all'elettrocardiogramma. Schema di trattamento: BMS sarà somministrato alla dose di 120mg/m 2 o 200mg/m 2, a seconda del braccio di trattamento in cui il paziente è stato randomizzato, una volta a settimana secondo una schedula settimanale continua di un ciclo di 21 giorni. La durata del trattamento sarà di almeno 2 cicli (un ciclo è costituito da 3 settimane consecutive di trattamento). Non è prevista una terapia antiemetica a scopo profilattico, ma può essere somministrata a discrezione dello sperimentatore in caso di necessità. I trattamenti antiemetici orali suggeriti: - Granisetron (o equivalente) 2mg PO min prima della somministrazione di BMS Ondansetron (o equivalente) 8mg PO min della somministrazione di BMS e 8-12 ore dopo. Può essere usato un altro regime antiemetico previo consulto e approvazione da parte dello Sponsor. Comunque l'uso di metoclopramide e desametasone dovrebbe essere evitato per interazioni con lo svuotamento gastrico e inibizione del CYP3A4. 3

4 Farmaci in studio: BMS capsule da 5 e 25mg per uso orale. Criteri di valutazione dell'efficacia: I pazienti saranno valutati per la risposta ogni 6 settimane (±3 giorni lavorativi) dalla data di randomizzazione (senza riguardo della data dei cicli di trattamento) per tutto il trattamento fino a documentata progressione. Saranno considerati valutabili per la risposta pazienti che hanno ricevuto almeno due cicli di trattamento con il farmaco in studio e che hanno eseguito la rivalutazione della malattia. La valutazione della risposta sarà effettuata in accordo ai criteri WHO versione modificata. L'analisi di efficacia sarà effettuata separatamente per ciascuna corte e per ciascun gruppo di trattamento; non saranno fatti confronti formali tra i gruppi di trattamento. Il tasso di risposta, per ogni gruppo di trattamento, sarà dato dal numero totale delle risposte complete e parziali sul totale dei pazienti valutabili per la risposta per quel braccio di trattamento. Saranno inoltre valutati: il tempo alla risposta e la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale. Il tempo alla risposta è definito come l'intervallo intercorso tra la prima somministrazione del trattamento e l'attestazione della risposta. La durata della risposta misurerà il tempo intercorso tra la prima valutazione che attesta la risposta e la data della progressione. Il tempo a progressione (settimane) è definito come l'intervallo intercorso tra la data del primo trattamento e l'accertamento della progressione di malattia. Per i pazienti deceduti senza aver riportato progressione sarà considerata la data del decesso. La sopravvivenza è definita come l'intervallo intercorso tra la data del trattamento e la data del decesso. Criteri generali di valutazione della tossicità: Saranno valutati per la tossicità i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di BMS Gli eventi avversi e le alterazioni di laboratorio saranno classificate secondo i Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute (NCICTCAE versione 3.0) CRiteri di interruzione del trattamento: I pazienti interromperanno il trattamento in presenza delle seguenti condizioni: - ritiro del consenso - ogni evento clinico avverso, anormalità di laboratorio, o malattia concomitante che secondo l'investigatore comprometta il beneficio per il paziente - gravidanza - decisione della Bristol-Myers Squibb di interrompere lo studio - carcerazione o trattamento obbligatorio per gravi condizioni psichiatriche o mediche - non aderenza al protocollo - mancato recupero delle tossicità dopo più di 3 settimane, almeno che non ci sia beneficio per il paziente e dopo discussione con lo sponsor - progressione di malattia - raggiungimento del numero massimo di 18 cicli. 4

5 - tossicità che richieda la sospensione, secondo quanto indicato nella Sezione del protocollo. Durata dello studio: E previsto che approssimativamente 20 centri parteciperanno allo studio e che l'arruolamento sarà completato in 12 mesi. La valutazione della sopravvivenza per i pazienti usciti dallo studio sarà effettuato con un followup ogni 3 mesi fino al decesso. Numerosità del campione: E necessario arruolare per questo studio 180 pazienti complessivamente, rispettivamente 90 pazienti nella corte 1 e 90 pazienti nella corte 2 con un rapporto di randomizzazione 1:1 tra i due bracci di trattamento all'interno della stessa corte. Questa numerosità consentirà di ottenere complessivamente almeno 160 pazienti valutabili per la risposta. Popolazione: Pazienti con diagnosi istologica o citologica di NSCLC e con malattia misurabile in una o due dimensioni secondo i criteri WHO modificati. Pazienti in progressione di malattia (PD) durante o a seguito di un trattamento chemioterapico contenente carboplatino o cisplatino somministrato per NSCLC stadio III o IV o a seguito di ripresa di malattia metastatica (corte1) o un regime contenente platino e docetaxel, seguito da gefitinib o erlotinib ed esssere considerati resistenti a platino, docetaxel e gefitinib o erlotinib (corte2). É permesso un precedente trattamento con paclitaxel in entrambe le corti ma non con docetaxel per i pazienti nella corte 1. Pazienti in condizioni generali di ripresa dopo interventi chirurgici, chemioterapia e radioterapia; deve essere trascorsa almeno 1 settimana da un intervento di chirurgia minore e almeno 3 settimane da una chirurgia maggiore, chemioterapia e radioterapia (almeno 4 settimane se encefalica). Pazienti con adeguata funzionalità d'organo (ematologica, epatica e renale). Pazienti con età 18 anni e con ECOG PS 0-2 e un'aspettattiva di vita di almeno 12 settimane. Donne in età fertile, prima di entrare nello studio, devono avere eseguito un test di gravidanza risultato negativo. Farmaco in studio, dose e modalità di somministrazione e durata del trattamento: BMS sarà fornito dallo sponsor. BMS sarà distribuito in capsule da 5 e 25mg. Il farmaco è solubilizzato in una matrice semisolida di polietilenglicol (PEG) 400/PEG 1450/ lauroyl macrogol-32 glycerides (Gelucire) 44/14. BMS sarà somministrato alla dose di 120mg/m 2 o 200mg/m 2, a seconda del braccio di trattamento in cui il paziente è stato randomizzato, una volta a settimana secondo una schedula settimanale continua di un ciclo di 21 giorni. La durata del trattamento sarà di almeno 2 cicli (un ciclo è costituito da 3 settimane consecutive di trattamento). La durata del trattamento dipenderà dalla rivalutazione di malattia che verrà effettuata ogni 6 settimane. Pazienti in progressione di malattia o tossicità inaccettabile usciranno dallo studio. Pazienti con malattia stabile(sd) o con risposta parziale(pr) continueranno il trattamento fino a progressione o fino a quando si ritiene opportuno per il paziente continuare il trattamento fino ad un massimo di 18 cicli. Pazienti in stabilità o in risposta potranno continuare il trattamento oltre il 18 ciclo se considerato vantaggioso per il paziente e previo accordo sia dello sperimentatore che dello sponsor. Pazienti con risposta completa (CR) riceveranno il trattamento per un massimo di 4 cicli dopo la conferma della risposta completa. 5

6 Terapia di riferimento, dose e modo di somministrazione, durata del trattamento: non applicabile. Criteri di valutazione: L'obiettivo primario dello studio è il tasso di risposta obiettiva effettuata secondo i criteri WHO modificati. Il disegno dello studio prevede 40 pazienti valutabili per la risposta in ciascuno delle 4 combinazioni corti/trattamento (corte 1 120mg/ 2 ; corte 1 120mg/m 2 ; corte 2 120mg/m 2 ; corte 2 200mg/m 2 ) per un totale di 160 pazienti valutabili per la risposta. La percentuale di risposta sarà calcolata in ciascuno dei 4 gruppi considerando solo i pazienti valuatabili per la risposta e quindi solo quelli che hanno ricevuto almeno 2 cicli di trattamento e che hanno effettuato una rivalutazione della malattia. Dati sulla tossicità saranno valutati su tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di BMS Saranno inoltre valutati i sintomi correlati al carcinoma polmonare attraverso il questionario FACT-L. Considerazioni statistiche: disegno statistico a due step modificato secondo Gehan che valuterà separatamente ciascuna corte in ciascun braccio di trattamento. Nel primo step saranno necessari 29 pazienti valutabili per la risposta in ciascuna corte e in ciascun braccio di trattamento. Se nessuna risposta sarà osservata, verrà chiuso l'arruolamento in quella corte di quel braccio di trattamento con la conclusione che è improbabile avere una percentuale di risposta uguale o maggiore del 10%. Invece, in caso di almeno una risposta, saranno arruolati nel secondo step ulteriori 11 pazienti. Saranno arruolati fino a ulteriori 5 pazienti in ogni corte e in ogni braccio per compensare un atteso 10% di pazienti non valutabili per uscita precoce dallo studio. Con questo disegno c'è una probabilità inferiore o uguale al 5% di chiudere l'arruolamento in caso di un tasso di risposta reale di almeno il 10%. Con un arruolamento totale di 40 pazienti valutabili per la risposta in ogni coorte e in ogni braccio di trattamento, l ampiezza massima dell intervallo di confidenza del 95% a due code sarà del 24% se la percentuale di risposta sarà compreso tra 5 e 15. I dati demografici e di tollerabilità saranno riassunti usando una statistica descrittiva. L obiettivo primario di questo studio sarà la percentuale di risposta che sarà calcolata sia sui pazienti valutabili per la risposta che su quelli trattati. Sarà calcolato l intervallo di confidenza del 95% a due code. Gli obiettivi secondari sono il tempo alla risposta, la durata della risposta, il tempo a progressione e la sopravvivenza globale. Il tempo a progressione, la sopravvivenza globale e la durata della risposta saranno analizzate con il metodo di Kaplan-Meier e saranno calcolate le mediane con gli intervalli di confidenza del 95% a due code. Sarà presentata anche la statistica descrittiva per il tempo alla risposta. 6