Il testicolo. Scaricato da SunHope.it 1. Funzione endocrina produzione ormonale Funzione esocrina spermatogenesi. Testa dell epididimo

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1 Il testicolo Funzione endocrina produzione ormonale Funzione esocrina spermatogenesi Tubuli seminiferi Testicolo Epididimo Testa dell epididimo Rete testis Setto Dotto deferente Lobulo Coda dell epididimo Tubuli seminiferi con epitelio germinale Tra i tubuli seminiferi si riconoscono 1 le cellule di Leydig produttrici di testosterone SunHope.it 1

2 α-reduttasi Effetti del T e dei suoi metaboliti Diidrotestosterone Diff. Sessuale Peluria secondaria Produzione di sebo Prostata Testosterone Estradiolo Aromatasi Diff. Sessuale Massa ossea Muscolatura Chiusura epifisaria Massa ossea Azione psicotropa Eritropoiesi Metabolismo lipidico Azione psicotropa Azione di feedback 7 Libido Prostata Conseguenze della carenza di testosterone Organi target degli androgeni Ossa Muscoli Composizione corporea Cervello Potenza Eritropoiesi Cute Sistema riproduttivo Sintomi clinici Osteoporosi, fratture Atrofia, debolezza Aumento massa viscerale grassa Perdita di libido, depressione Disfunzione erettile Anemia, fatica Perdita peluria corporea, disidratazione cutanea Infertilità 8 SunHope.it 2

3 IPOGONADISMO Prof. ANTONIO A. SINISI Cattedra di Endocrinologia Dip. Medico-Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale F.Magrassi-A.Lanzara Sezione di Endocrinologia e Andrologia Seconda Università di Napoli SunHope.it 3

4 FSH Funzione testicolare T Spermatozoi Spermatociti di II ordine (pre spermatidi) Spermatociti in divisione Membrana basale Tessuto connettivale Spermatidi Spermatociti di I ordine Cellule di Sertoli con spz in maturazione Spermatogoni in divisione Cellule di Leydig 13 Vasi ematici SunHope.it 4

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6 Controllo e regolazione asse ipotalamoipofisigonadi Corteccia Secrezione GnRH γ-aminobutirrato± Dopamina ± Endorfine- ù Noradrenalina + GnRH LH FSH Estrogeni FSH LH Testosterone Inibina Testosterone Tessuto adiposo Stimolazione Testicolo Ora del giorno Inibizione21 Ipogonadismo: definizione Ipogonadismo: inadeguata funzione testicolare Perdita o riduzione di attività endocrina androgenica che si riflette in ridotta produzione di testosterone L Ipogonadismo può includere una disfunziuone (isolata) di: - Funzione endocrina dei testicoli (produzione di androgeni) oppure - Funzione esocrina (spermatogenesi) oppure - Una combinazione di entrambe 22 Quadro clinico dell Ipogonadismo Età di comparsa Feto 9ª 14ª settimana: Intersessualità (insufficiente mascolinizzazione dei genitali esterni) oltre la 24ªa settimana Ipospadia Criptorchidismo Micropene Pre Pubertà Mancato sviluppo puberale (eunucoidismo: processo irreversibile!) Adulto Nessuna variazione somatica (proporzioni corporeee volume genitali,timbro della voce) Nel tempo, sintomi andropausali 23 Ampiezza del deficit Quadro clinico dell Ipogonadismo Funzione sessuale sperma Variazioni fisiche forza Disturbi dell umore Vampate Metabolismo lipidico Libido, funzione erettiva,quantità di Massa corporea magra,crescita capelli, Ginecomastia,Osteoporosi, Fratture Massa ossea :Irritabilità,depressione, stanchezza, perdita di concentrazione :Anemia, insulino-resistenza 24 SunHope.it 6

7 Ipogonadismo (differenziazione) Ipogonadismo secondario Ipogonadismo primario Resistenza organo target ààààààààààààààà Alterazione recettore per gli androgeni Carenza 5α-riduttasi Carenza aromatasi Ipotalamico pituitario Testicoli Tessuti target per testosterone, estradiolo e DHT 25 Cause di Ipogonadismo Ipogonadismo Secondario Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH) Insufficienza ipofisaria Prolattinoma Sindromi rare Ipogonadismo Primario Klinefelter s syndrome Anorchia Alterazioni gonadiche Infertilità ± ± ± NA+ GABA ± DA ± Endo - GnRH FSH LH Deficit di T 26 Testicolo IPOGONADISMO IPOTALAMO IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IPOTALAMO GnRH β-lh, β-fsh α-sub, Prop1, HESX1 Tumori Alterazioni differenziazione gonadica e sviluppo sesso maschile FSH LH IPOFISI ALTERAZIONI SECREZIONE EPISODICA DEL GnRH IPOTALAMICO ALTERAZIONI ORGANICHE O FUNZIONALI IPOFISARIE FSH IPOFISI LH SECREZIONE ANDROGENI Alterazioni della steroidogenesi spermatogenesi Comparsa in epoca fetale, neonatale peripuberale Adulta,aging INH B T,E BASSI LIVELLI DI T CON BASSI O NORMALI LIVELLI DI GONADOTROPINE T,E2 MATURAZIONE C. GERMINALI INH B 28 SunHope.it 7

8 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO D. ISOLATO DI GN S.DI KALLMANN Con anosmia/iposmia Senza anosmia IPOPLASIA SURRENALE(DAX1) DEFICIT ISOLATO DI LH DEFICIT ISOLATO DI FSH D. IPOFISARIO MULTIPLO Idiopatico Mutazioni Prop1 Acquisito SINDROMI LAURENCE-MOON, BARDET-BIEDL PRADER-WILLI 29 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO TUMORI CRANIOFARINGIOMA GERMINOMA/ALTRI T. A C. GERMINALI GLIOMI IPOTALAMICI E DELL OTTICO ASTROCITOMI T. IPOFISARI M.INFETTIVE/GRANULOMI ISTIOCITOSI X LESIONI POST-INFETTIVE A. ANATOMICHE/VASCOLARI ANOMALIE CRANIO-FACCIALI ALTERAZIONI VASCOLARI TRAUMA CRANIO IRRADIAZIONE CRANIO 30 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO DEFICIT FUNZIONALE DI GONADOTROPINE M.SISTEMICHE Anemia a c. falciformi Fibrosi cistica AIDS M.gastrointestinali croniche M. renali croniche MALNUTRIZIONE ANORESSIA NERVOSA BULIMIA AMENORREA PSICOGENA ESERCIZIO FISICO,SPORT IPOTIROIDISMO DIABETE MELLITO M. CUSHING IPERPROLATTINEMIA USO DI MARIJANA M.GAUCHER 31 Sindrome di Kallmann PREVALENZA 1:7500 EREDITARIETA Casi sporadici o familiari X-linked recessiva-delezione Xp22.3 Autosomica dominante o recessiva CLINICA ASSENZA DI SVILUPPO PUBERALE ANOSMIA-IPOSMIA MICROPENE,CRIPTORCHIDISMO TESTICOLI PICCOLI (<2.5 Ml) Ht NORMALE PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI ETA OSSEA RITARDATA ADRENARCA NORMALE MALFORMAZIONI ASSOCIATE (labbro leporino, a. cranio-faccial) LH,FSH E T BASSI RMN: ANOMALIE BULBO OLFATTORIO 32 SunHope.it 8

9 Fenotipo della Kallmann s Syndrome Sindrome di Kallmann Nella Sindrome di Kallmann, in più c è l anosmia o iposmia (perdita parziale o completa dell olfatto) per le sostanze aromatiche come il caffè o i profumi. FSH, LH, Testosterone sempre sempre spesso 33 FISIOPATOLOGIA DEFICIT DI SECREZIONE LH-RH DIFETTO DI MIGRAZIONE DEI NEURONI LH-RH APLASIA-IPOPLASIA BULBO OLFATTORIO 34 IPOGONADISMO IPOTALAMO Malattie o anomalie, terapie, stile di vita, sostanze voluttuarie o di abuso, agenti fisici, chimici, contaminanti ambientali, invecchiamento IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO IPOTALAMO GnRH Tumori FSH o LH-sec. Alterazioni differenziazione gonadica e sviluppo sesso maschile FSH LH IPOFISI CROMOSOMI SRY, SOX9, WT1, AMH, AMH-R, AR, ERs, ARO FSH-R, AZF LH-R, STAR, SF1, 3βHD, 17OHD, 17KS, 5αR, AR, ERs, ARO INTERESSAMENTO GLOBALE DEL TESTICOLO INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE FSH IPOFISI LH SECREZIONE ANDROGENI Alterazioni della steroidogenesi spermatogenesi Comparsa in epoca fetale, neonatale peripuberale adulta INH B T,E T,E2 MATURAZIONE C. GERMINALI INH B 36 SunHope.it 9

10 ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO GLOBALE FORME CONGENITE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE (S. DI KLINEFELTER E SUE VARIANTI, MASCHIO XX) S. DI NOONAN S. DI STEINERT, ATASSIA ED IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO CRIPTORCHIDISMO ANORCHIA BILATERALE FORME ACQUISITE CASTRAZIONE TORSIONE DEL TESTICOLO 37 S.KLINEFELTER FREQUENZA: 1/500 FETI MASCHI 1:1000 NATI MASCHI ALTERAZIONE CROMOSOMICA: 47,XXY O MOSAICISMI; CLINICA: NESSUN SEGNO IN PREPUBERTà PUBERTà RITARDATA, IPOPLASIA TESTICOLI, PROPORZIONI EUNUCOIDI, GINECOMASTIA AZOOSPERMIA O SEVERA OLIGOZOOSPERMIA (RARAMENTE) ANOMALIE FISICHE ASSOCIATE QUADRO ORMONALE PREPUBERTA NESSUNA DIFFERENZA CON I NORMALI POSTPURE ED ADULTO FSH ED LH AUMENTATI, T NORMALE O SUBNORMALE IPOTIROIDISMO PRECLINICO 38 ABERRAZIONI CROMOSOMICHE (S. DI KLINEFELTER E SUE VARIANTI) PREVALENZA 152/ nati maschi (1 ogni 667 maschi) (Bojesen et al. 2003) CARIOTIPO 47,XXY O MOSAICISMO o POLISOMIE X COMPLESSE CLINICA : ETEROGENEITA NESSUN SEGNO IN PREPUBERTA PUBERTA RITARDATA ADULTO: IPOPLASIA TESTICOLI (95%) PROPORZIONI EUNUCOIDI GINECOMASTIA (62%) INFERTILITA (95%) O ANOMALIE FISICHE (DEFICIT UDITIVO) SunHope.it 10

11 Fenotipo della sindrome di Klinefelter La sindrome di Klinefelter è un aberrazione congenita del numero di cromosomi e, nel caso classico, ha un cariotipo 47,XXY. La sindrome di Klinefelter è la forma più comune di ipogonadismo maschile con un incidenza del 0.2%. FSH, LH, sempre per lo più Testosterone,spesso ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO GLOBALE CRIPTORCHIDISMO ANORCHIA BILATERALE CASTRAZIONE TORSIONE DEL TESTICOLO Rey et al SunHope.it 11

12 ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE INTERSTIZIALE APLASIA DELLE CELLULE DI LEYDIG (MUTAZIONE DEL RECETTORE LH/HCG) DEFICIT ENZIMATICI DELLA STEROIDOGENESI MANCATA AZIONE DEGLI ANDROGENI PER MUTAZIONE DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI (S. DA INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI) O PER RESISTENZA ALL AZIONE DEGLI ANDROGENI MANCATA AZIONE ESTROGENI: DEFICIT ERs ED ARO 45 PEM IPOGONADISMO PUBERTA RITARDATA IPOGENITALISMO 46 ALTERAZIONI TESTICOLARI PRIMITIVE AD INTERESSAMENTO PREVALENTEMENTE TUBULARE FORME CONGENITE : MICRODELEZIONE DEL CROMOSOMA Y APLASIA DELLE CELLULE GERMINALI (S. A SOLE CELLULE DEL SERTOLI O DI DEL CASTILLO) DEGENERAZIONE TUBULARE IDIOPATICA FORME ACQUISITE : INFEZIONI (ORCHITE POSTPAROTITICA) RADIAZIONI, CHEMIOTERAPICI, SOSTANZE CHIMICHE TOSSICHE AUTOIMMUNITÀ (ORCHITE AUTOIMMUNE) SunHope.it 12

13 DIAGNOSI IPOGONADISMI DEFICIT ANDROGENICO DA ALTERATA FUNZIONE LEYDIGIANA DEFICIT SPERMATOGENESI DA ALTERATA FUNZIONE TUBULARE DIAGNOSI IPOGONADISMI DEFICIT ANDROGENICO SINTOMI E SEGNI CLINICI TESTOSTERONE PLASMATICO TESTOSTERONE LIBERO GONADOTROPINE DEFICIT SPERMATOGENESI VOLUME TESTICOLARE LIQUIDO SEMINALE FSH INIBINA B CITOLOGIA TESTICOLARE DIAGNOSI IPOGONADISMI SEDE LESIONE CENTRALE PERIFERICA MISTA INSORGENZA CONGENITO-PREPUBERALE ACQUISITO/ADULTO SEVERITA PARZIALE COMPLETO DURATA FUNZIONALE PERMANENTE CITOLOGIA TESTICOLARE SunHope.it 13

14 CLINICA DEFICIT GERMINALE EPOCA POSTPUBERALE INFERTILITA DIMINUZIONE DELLLA DEFICIT ANDROGENICO LIBIDO EPOCA FETALE RIDUZ. CARATTERI GENITALI AMBIGUI SESSUALI SECONDARI MICROPENE MODIFICA DELLA COMPOSIZIONE CORPOREA IPOSPADIA OSTEOPOROSI EPOCA PREPUBERALE RITARDO/MANCATO SVILUPPO PUBERALE PROPORZIONI EUNUCOIDI MANCATA RECESSIONE CAPELLI VOCE A TONI ALTI 53 Pubertà ETA DI COMPARSA MASCHI (G2) FEMMINE (B2) UK , 11.1 F S SW H T 10.0 MEX USA aa 8.9 w 10 I Roche et al.1995 maschi: (11) femmine: 7-13 (10.6) W (9.5) B 54 PUBERTA Fenotipo del ritardo puberale VOLUME TESTICOLARE > 2.5 ml LH bas. > 3 picco dopo LHRH > 15 mui/ml T > 0.3 ng/ml (1nmol/L) età: : anni SunHope.it 14

15 IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO SOSPETTO DI IPOGONADISMO Ht NORMALE, AUMENTATA SENZA TERAPIA PROPORZIONI SCHELETRICHE EUNUCOIDI ETA OSSEA RITARDATA TESTICOLI PICCOLI (<2.5 Ml) CRIPTORCHISDISMO MICROPENE + ADRENARCA NORMALE ALTERAZIONI OLFATTO + MALFORMAZIONI ASSOCIATE (facciali, SNC, RITARDO/MANCATO SVILUPPO PUBERALE DIMINUZIONE DELLLA LIBIDO RIDUZ. CARATTERI SESSUALI SECONDARI INFERTILITA GINECOMASTIA FRAGILITA OSSEA, OSTEOPOROSI PRIMA DEI 40 ANNI MALATTIE CRONICHE (INFEZIONE DA HIV,IRC, BRONCOPATIA OSTRUTTIVA, CACHESSIA) CHEMIO-RADIOTERAPIA FARMACI(GLUCOCORTICOIDI, KETOCONAZOLO, CIMETIDINA, CICLOSPORINA) rene, ossee) RITARDO COSTITUZIONALE VARIANTE DELLO SVILUPPO NORMALE STORIA FAMILIARE DI RITARDO DELLO SVILUPPO PUBERALE ALTEZZA<3 C.LE, VC NORMALE PER LA EO ADRENARCA RITARDATO ALTEZZA FINALE PIU BASSA DI QUELLA PREDETTA PREVALENZA NEL MASCHIO FAMILIARE O SPORADICO Ipogonadismo centrale LH bas. < o N T < 2 ng/ml (7 nmol/l) SunHope.it 15

16 IPOGONADISMO INSORGENZA PREPUBERALE IPOGONADISMO INSORGENZA POSTPUBERALE Criptorchisdismo, micropene ritardo sviluppo puberale testicoli piccoli (<2.5 ml) assenza peluria pubica prostata piccola assenza di peli terminali al viso mancata recessione temporale dei capelli proporzioni scheletriche eunucoidi mancata accelerazione crescita voce toni alti ipotrofia muscoli eta ossea ritardata Dimensioni pene normali sviluppo puberale in epoca testicoli <15 ml normale distribuzione peluria peli pubici ridotti prostata da adulto rallentamento crescita peli al viso proporzioni scheletriche normali massa e forza muscolare ridotte eta ossea ritardata osteoporosi calo libido ed aggressività osteoporosi VALUTAZIONE CLINICA ANAMNESI DEFICIT ANDROGENICO E GONADOTROPO RITARDO PUBERALE SVILUPPO INADEGUATO DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI RIDOTTO VOLUME TESTICOLARE, ALTERAZ. FERTILITA DISORDINI DELL ATTIVITA ATTIVITA SESSUALE ABUSO DI ALCOOL, DROGHE, FARMACI FATTORI AMBIENTALI E TIPO DI LAVORO PREGRESSE O ATTUALI MALATTIE SISTEMICHE, GENITALI, INTERVENTI ESAME CLINICO ESAME OBBIETTIVO GENERALE Voce proporzioni corporee, olfatto, vista. ESAME GENITALI Pene testicoli epididimo-deferenti deferenti prostata 63 ESAME CLINICO ALTERAZIONI ENDOCRINE ASSOCIATE BASSA STATURA IPOTIROIDISMO IPOSURRENALISMO GALATTORREA ACROMEGALIA OBESITA SINTOMI/SEGNI DA PROCESSO OCCUPANTE SPAZIO CEFALEA DISTURBI VISIVI DEFICIT NEUROLOGICI DIABETE INSIPIDO ANOMALIE ASSOCIATE ANOSMIA/IPOSMIA DIFETTI LINEA MEDIANA CECITA AI COLORI MICROPENE CRIPTORCHIDISMO ANOMALIE RENALI 64 ANOMALIE NEUROLOGICHE SunHope.it 16

17 VALUTAZIONE ORMONALE T totale e biodisponibile LH FSH basali inibina B AMH Ipogonadismo primitivo LH aumentato FSH aumentato T < 2 ng/ml (7 nmol/l) Inibina B <50 pg/ml DIAGNOSTICA VALUTAZIONE ORMONALE DINAMICA ANAMNESI T ng/ml TEST GnRH <2 FSH-LH FT >3.5 NORMALE PROFILO SECREZIONE RITMICA LH TEST HCG FSH-LH ALTI IPO-IPO I FSH-LH B/N IPO-IPO SECONDARIO FT BASSO PRL RMN SunHope.it 17

18 DIAGNOSTICA DI IMMAGINE VALUTAZIONE GENETICA RMN TAC ECOGRAFIA cromosomi microdelezioni Y studio molecolare per mutazioni geni (LHR,FSHR,PROP1,DAX1,KAL,GnR HR,AR,ER,ARO etc.) CFTR ESAMI NELL IPOGONADISMO PRIMO LIVELLO Testosterone, LH,FSH PRL Rx Mano TERZO LIVELLO Es. liquido seminale Biopsia testicolare cromatina sessuale RMN SECONDO LIVELLO Campimetria TSH,FT4,Cortisolo,IGF1,GH Studio Test LHRH genetico Test HCG Secrezione pulsatile LH Test olfatto E.oculistico ecografia testicolare 71 IPOGONADISMO PRIMITIVO DA RESISTENZA AGLI ORMONI INSENSIBILITA ALL LH INSENSIBILITA AGLI ANDROGENI RESISTENZA AGLI ANDROGENI DEFICIT AZIONE ESTROGENI: DEFICIT AROMATASI MUTAZIONE ERalfa 72 SunHope.it 18

19 Diagnosi differenziale Azoospermia Ridotto volume testicolare ed elevati livelli di FSH Deficit primario dei tubuli seminiferi Sindrome di Klinefelter/altri disordini documentati Storia di ritenzione testicolare Storia di orchite da chemioterapia/radioterapia Idiopatoca TEST DIAGNOSTICI PRIMO LIVELLO T,FSH,LH,INHB LIQUIDO SEMINALE CROMATINA SESSUALE SECONDO LIVELLO CARIOTIPO E2,SHBG,AMH Test hcg ECOGRAFIA RX MANO MOC ALTRI ORMONI, AUTOANTICORPI(TIROIDE) TERZO LIVELLO STUDIO MOLECOLARE BIOPSIA CITOLOGIA SunHope.it 19