Il cancro (dal greco kàrkinos = granchio) è un insieme molto complesso ed eterogeneo di malattie, ma tutte le cellule cancerose sono caratterizzate

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1 Il cancro (dal greco kàrkinos = granchio) è un insieme molto complesso ed eterogeneo di malattie, ma tutte le cellule cancerose sono caratterizzate dalla perdita di controllo della crescita (proliferazione eccessiva) e dall acquisizione della capacità di invadere altri organi o tessuti, talvolta distanti dalla massa tumorale da cui sono derivate (metastasi)

2 Cellule tumorali cellule che hanno perso il controllo della crescita ed hanno acquisito la capacità di moltiplicarsi senza limiti Tumore benigno NON ha la capacità di invadere altri tessuti e di dare metastasi Tumore maligno o cancro ha proprietà invasive (e metastatizzanti). Le cellule cancerose conservano parte delle caratteristiche funzionali del tessuto da cui derivano

3 Le cellule di tumore maligni hanno acquisito alcune caratteristiche fondamentali: 1. Indipendenza da segnali di crescita esterni 2. Insensibilità a segnali antiproliferativi esterni 3. Capacità di evitare l apoptosi 4. Capacità di replicazione indefinita 5. Capacità di stimolare angiogenesi e vascolarizzazione 6. Capacità di invadere altri tessuti

4 Figure 3.7a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

5 Il cancro è una malattia genetica la proliferazione cellulare è sotto controllo genetico mutazioni (somatiche) di geni che controllano questo complesso processo possono trasformare una cellula normale in una cellula tumorale Solo una piccola frazione dei casi di cancro è rappresentata da malattie genetiche in senso classico

6 I possibili destini evolutivi di una cellula

7 (G0) Due punti di controllo principali: G1-S e G2-M

8 Il destino evolutivo di una cellula è sotto il controllo di numerosi fattori che possiamo MOLTO schematicamente suddividere in STIMOLATORI e INIBITORI Segnali stimolatori Bilanciamento tra proliferazione e maturazione Segnali inibitori Aumento non regolato dei segnali stimolatori proliferazione incontrollata Perdita dei segnali inibitori proliferazione incontrollata

9 Il cancro può essere considerato una malattia dell invecchiamento: la probabilità di contrarre il cancro aumenta in maniera esponenziale con l aumentare dell età

10 Motivi: Accumulo di mutazioni Minore efficienza dei sistemi di controllo

11 una sola MUTAZIONE non può convertire una cellula somatica normale in una cellula maligna Nella maggior parte dei casi per convertire una cellula normale in un carcinoma invasivo sono necessarie 6-7 MUTAZIONI INDIPENDENTI La probabilità teorica che ciò si verifichi è quindi estremamente bassa: numero di cellule; rate di mutazione per cellula

12 Quali meccanismi rendono, non solo possibile, ma anche relativamente frequente il verificarsi di un evento teoricamente molto improbabile?

13 Alcune mutazioni aumentano la proliferazione cellulare e forniscono in tal modo un vantaggio selettivo alla cellula in cui si è verificata una popolazione di cellule target per la successiva mutazione

14 Alcune mutazioni interessano geni coinvolti nel mantenimento della stabilità dell intero genoma, sia a livello di DNA che di cromosomi. In tal modo, aumenta il tasso di mutazione complessivo (quindi anche quello dei geni più direttamente responsabili del fenotipo tumorale)

15 1919 scoperta del primo virus oncogeno anni 60 individuazione del gene virale (v-onc) responsabile dell induzione del tumore 1976 dimostrazione che nel genoma di cellule normali (anche in quello di cellule che non sono mai state a contatto con il virus) sono presenti geni omologhi ai v-onc Questi geni sono stati chiamati c-onc (= oncogeni cellulari) o proto-oncogeni, mostrano un elevata conservazione evolutiva e sono espressi da cellule normali svolgono funzioni essenziali

16 I proto-oncogeni quali funzioni svolgono normalmente? Classe eterogenea di geni che codificano per segnali STIMOLATORI del ciclo cellulare, comprendono: 1. Fattori di crescita 2. Recettori di membrana per fattori di crescita 3. Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale 4. Fattori di trascrizione in grado di legarsi al DNA 5. Cicline, chinasi ciclino-dipendenti e loro inibitori e attivatori (= regolatori del ciclo cellulare)

17 FUNZIONI DEI PROTO-ONCOGENI CELLULARI

18 Meccanismo di attivazione dei recettori per fattori di crescita

19 Mutazioni che trasformano un proto-oncogene in oncogene (mutazioni oncogèniche)

20 Traslocazione 9-22(q34;q11) formazione del cromosoma Philadelphia (leucemia mieloide cronica): creazione di un gene chimerico

21 L altra categoria di geni coinvolti nella trasformazione tumorale è quella dei geni soppressori di tumore (geni TS = Tumor Suppressor) Classe molto eterogenea, producono fattori INIBITORI del ciclo cellulari o fattori pro-apoptotici o fattori coinvolti nel mantenimento della stabilità del genoma: - geni direttamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare; es. RB1 (p110); TP53 (p53) - geni coinvolti nella inibizione della crescita da contatto cellula-cellula; es. NF2 (Nf2) - geni coinvolti nella riparazione dei danni al DNA e nel mantenimento della integrità genomica; es. BRCA1 e BRCA2 (Brca1 e Brca2); MLH1 e MLH2 (Mlh1 e Mlh2)

22 TP53 produce la proteina p53 che svolge numerose funzioni. E stato definito guardiano del genoma, è fortemente coinvolta nel checkpoint G1-S blocca le cellule con un DNA danneggiato consentendo la riparazione del danno o inducendo la cellula ad andare in apoptosi Le mutazioni di TP53 costituiscono probabilmente il più frequente singolo cambiamento genetico coinvolto nella trasformazione tumorale

23 I Farmaci antitumorali

24 Ne esistono di diversi tipi, classificabili in base al loro meccanismo di azione e alla loro struttura chimica. Fra i più diffusi sono inclusi: Gli agenti alchilanti: modificano il DNA per prevenire la proliferazione delle cellule tumorali. Gli antimetaboliti: interferiscono con la sintesi del DNA e dell'rna sostituendosi alle molecole normalmente utilizzate per la loro produzione.. Gli antibiotici antitumorali : interferiscono con gli enzimi necessari per la sintesi del DNA. Gli inibitori della topoisomerasi: interferiscono con l'attività di alcuni enzimi coinvolti nella replicazione del DNA. I farmaci antimitotici: agiscono inibendo la riproduzione delle cellule. I farmaci che aggrediscono in modo specifico le cellule tumorali (le cosiddette "terapie mirate"), come l'imanitinib, il gefitinib e il bortezomib. Nella maggior parte dei casi agiscono sull'effetto prodotto da mutazioni genetiche associate ai tumori. Gli agenti differenzianti: agiscono sulle cellule tumorali per renderle "normali". Gli ormoni: vengono utilizzati per rallentare la crescita dei tumori il cui sviluppo è normalmente controllato dagli ormoni prodotti dall'organismo (es. mammella, prostata, ecc. )Agiscono impedendo al tumore di utilizzare gli ormoni prodotti dall'organismo o impedendo la sintesi di questi ultimi. Immunoterapici: stimolano il sistema immunitario perché riconosca e attacchi le cellule tumorali.

25 Meccanismo di azione: la trasduzione del segnale Alcuni farmaci agiscono come inibitori della trasduzione del segnale in quanto impediscono che certi messaggi raggiungano la cellula e si traducano in un effetto. Molti sono INIBITORI DELLA TIROSIN CHINASI, una classe di enzimi che catalizzano la fosforilazione dei residui di tirosina di alcuni recettori cellulari. Ad esempio alcune proteine che STIMOLANO la riproduzione cellulare per funzionare devono essere FOSFORILATE. Se il farmaco impedisce la fosforilazione, la replicazione cellulare viene inibita.

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