L ANATOMIA PATOLOGICA NELLO SCREENING DEL CARCINOMA COLORETTALE: ONERI ED ONORI. Il punto di vista del Gastroenterologo.

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1 L ANATOMIA PATOLOGICA NELLO SCREENING DEL CARCINOMA COLORETTALE: ONERI ED ONORI Il punto di vista del Gastroenterologo Giovanni GALATOLA Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva IRCC - Candiolo

2 Problema sociale morti/anno in Europa da CCR 70% dei CCR insorgono su adenomi Tempi di evoluzione di circa 10 anni Sopravvivenza a 5 anni 90% se diagnosi di malattia localizzata (N0) 69% se diagnosi di malattia localmente avanzata (N+) 10% se diagnosi di malattia metastatica (M+) Scopo della prevenzione: ridurre mortalità

3 GLI ONERI Il rapporto con il paziente Il rapporto con il medico di famiglia L organizzazione dell attività di screening Qualità ed appropriatezza degli esami Appropriatezza di follow-up Gestione ottimale delle risorse Integrazione con la ricerca e con le innovazioni tecnologiche

4 GLI ONORI La polipectomia La diagnosi precoce La colonscopia con la sua unicità operativa è il punto di arrivo di ogni strategia di screening, ed è patrimonio importante per il gastroenterologo.

5 Il rapporto col paziente Identificazione /esclusione: fattori di rischio Storia personale Storia familiare Selezione corretta dei soggetti Identificazione e diagnosi più precoce possibile dei sintomatici Informazione e discussione

6 Elementi chiave nella pratica Indicare a tutti l opportunità di effettuare uno screening dopo i 50 anni Stratificare i pazienti secondo il loro rischio Discutere le opzioni disponibili Inviare sempre a colonscopia dopo un test di screening positivo Selezione ed invio tempestivo alla chirurgia Sorveglianza appropriata dopo chirurgia o polipectomia Assicurarsi che il provider sia valido Sollecitare la partecipazione dei pazienti

7 Dalla clinica all endoscopia Nei soggetti a maggior rischio vanno identificati anamnesticamente Condizioni di rischio per storia personale :RCU; lunga durata, attività cronica, pancolite Possibili sindromi eredofamiliari genetiche Familiarità di 1 grado a rischio Nella popolazione generale lo screening dopo i anni è efficace Nei soggetti con sintomi vanno identificati i segni/sintomi d allarme vanno eseguiti esami appropriati

8 Maschi/femmine Asintomatici Sintomatici Età < 50 anni Età 50 anni Familiarità negativa Esami diagnostici Familiarità negativa SCREENING NO SCREENING Familiarità POSITIVA Familiarità POSITIVA HNPCC / FAP Consulenza genetica SCREENING DEDICATO 2 nel 1 grado 1 nel 1 grado < 60 anni Colonscopia da 40 anni o 10 anni prima caso indice 1 nel 1 grado 60 anni SCREENING da 40 anni

9 LE SINDROMI EREDOFAMILIARI RISCHIO ALTO (80-100% lifetime ) Note mutazioni genetiche congenite autosomiche dominanti. 5-10% dei casi 1-2% poliposi adenomatosa familiare e sindromi associate: x100-x1000 polipi, insorgenza a anni, cancri a aa 5-8% HNPCC (s. di Lynch)

10 Familiari di pazienti con FAP A 10 anni ricerca mutazioni APC solo se mutazione + nel caso indice test di routine e tariffato SSN Entro 12 anni di età: Rettosigmoidoscopia ai positivi al test genetico Invio a colonscopia se rilievo di polipi In caso di forme attenuate a anni Colonscopia ai positivi al test genetico EGDscopia annualmente; video-capsula del tenue? Successivi controlli e invio alla colectomia in base ai reperti endoscopici

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12 HNPCC, Amsterdam II Almeno 3 parenti con CCR o cancri associati (endometrio, tenue, uretere, pelvi renale) più tutte i seguenti criteri: Un paziente è parente di 1 grado degli altri 2 Distribuzione su due o più generazioni Diagnosi in età <50 anni in almeno 1 paziente FAP esclusa Dimostrazione istologica dei cancri

13 HNPCC, Bethesda B1 Storia familiare come da criteri di Amsterdam B2 Pazienti con 2 cancri HNPCC-correlati, inclusi CCR sincroni e metacroni B3 - Pazienti con CCR e 1 parente 1 grado con cancro HNPCC-correlato <45 anni o adenoma colorettale <40 anni B4 Pazienti con CCR o endometriale < 50 anni B5 Pazienti con CCR del colon destro ad istotipo nondifferenziato solido o cribriforme (carcinoma scarsamente differenziato o indifferenziato composto da lamine solide irregolari di grossi eosinofili e contenente piccoli spazi similghiandolari), diagnosi < 50 anni B6 Pazienti con CCR con cellule ad anello con castone (almeno per il 50%), diagnosi <50 anni B7 Pazienti con adenoma, diagnosi < 40 anni

14 Familiari HNPCC test genetici Consenso informato e discussione delle implicazioni cliniche, emotive, legali, assicurative Amsterdam II positivi (Bethesda B1) Bethesda B2 B3 positivi Ricerca mutazioni hmlh1 e hmsh2 (90% delle mutazioni) Circa 40% sono positive (15-60%), mentre MSI è presente nel 70% circa Eventuale estensione a hmsh6; PMS1; PMS2 Bethesda B4 B7 positivi Analisi instabilità microsatellitare Ricerca mutazioni hmlh1 e hmsh2 se MSI-high Stop analisi germline se MSI-low

15 Analisi mutazioni Germline MLH1-MSH2 MUTAZIONE IDENTIFICATA TEST POSITIVO NESSUNA MUTAZIONE TEST INCONCLUSIVO SORVEGLIANZA SORVEGLIANZA VARIANTE DI INCERTO SIGNIFICATO TEST INCONCLUSIVO Analisi mutazioni ai familiari TEST + SORVEGLIANZA TEST NEGATIVO Screening come Popolazione generale

16 HNPCC - sorveglianza Colonscopia ogni 1-2 anni dall età di anni o 10 anni prima dell età del caso indice più giovane a tutti i Bethesda-positivi o mutazioni-positivi EGDscopia; ecografia addome inferiore; colposcopia e PAP test (opzionali) Esclusione da sorveglianza parenti mutazione-negativi da caso indice positivo

17 FAMILIARITA Concetto probabilistico Forse HNPCC atipici o non identificabili Poco probabili altri geni singoli ignoti Soggetti con 1 familiare di 1 grado che ha sviluppato un ca colorettale o adenoma a rischio in età <60 anni Inizio screening a 40 anni Giustificabili screening + aggressivi?

18 Familiarità e rischio di cancro Storia familiare Popolazione generale 1 cancro, 1 grado 2 cancri, 1 grado 1 cancro, 1 grado 50 anni 1 cancro, 2 o 3 grado 2 cancri, 2 grado 1 adenoma, 1 grado Rischio lifetime 6% Aumento 2-3 volte Aumento 3-4 volte Aumento 3-4 volte Aumento 1,5 volte Aumento 1,5-3 volte Aumento 2 volte

19 TESTS DI SCREENING

20 Predittività Mortalità FOBT RS >90% ca 60% polipi >90% Probabile Dimostrata Rx CO COL CTC 60 70% >95% SS >90% (1 cm) SP >95% Poco probabile Molto probabile? Cadenza 1 anno 5 anni 10 anni 10 anni 5 anni Vantaggi Semplice Accettabile (clistere) Vede tutto il colon Vede tutto il colon Vede tutto Poco invasivo Svantaggi Ogni anno Compliance sensibilità 30% di lesioni prossimali non visibili Radiazioni Fastidio sensibilità Invasivo Perforazioni Poco accetto Radiazioni Costo / efficacia US$ per anno-vita CALCOLATO?? US$ < US$ per anno vita per anno-vita STIMATO STIMATO

21 NON SOTTOPORRE A SCREENING Soggetti che non possono esprimere valido consenso informato. Soggetti sintomatici per sospetta patologia colorettale. Pazienti affetti da altre patologie invalidanti o che riducono l aspettativa di vita. Soggetti al di fuori dei limiti minimi e massimi di età per i quali è stata dimostrata la costo/efficacia del test.

22 SCARSA COMPLIANCE % di soggetti che si sottopongono a programmi di screening in USA Colorectal cancer Breast cancer Cervical cancer N Engl J Med 2002; 346:40-44, Jan 3, 2002

23 Tipologia dei tests Fecali: gfobt FIcT DNA Efficacia e target: identificare Cancri Secondariamente: adenomi avanzati (incidentale) Necessaria ripetizione annuale (non per DNA?) SS del programma dipende da compliance nel tempo Strutturali: RS Colon DCBE CTC Efficacia e target: Cancri e lesioni avanzate Lungo periodo di copertura di un test negativo SS del programma dipende da SS del test Forte raccomandazione a proporre preferenzialmente tests strutturali se vi sono risorse disponibili

24 TESTS FECALI L incongruenza più grossolana è eseguire tests per sangue occulto fecale a chi riferisce perdite ematiche visibili! Il paziente non è candidato a screening, ma richiede una diagnosi clinica/endoscopica.

25 gfobt Diversi tipi di test al guaiaco, sensibile ad attività perossidasica di Hb, variabilità di laboratorio elevata. Richiede esclusione di carni, agrumi, Vitamina C, FANS Tre campioni, su feci raccolte a casa, cadenza annuale SS per CCR 35% (Haemoccult II) 79% (SENSA) Peggiori SS registrate: 12% (H II vs. DNA feci) SS per adenomi avanzati 40% circa SP per CCR 87% (SENSA) 98% (H II) Se reidratato peggiora moltissimo SP L unico test con dimostrato effetto di riduzione di mortalità per CCR (33%) Se il test è +, è appropriato SOLO e SEMPRE eseguire una colonscopia.

26 FIcT Reagisce solo a Hb umana: nessuna dieta Non reagisce a Hb digerita: specifico per colon 2-3 campioni, cadenza annuale. SS per CCR: 66 94% SS per adenomi: 27% SP per CCR: 97%

27 DNA fecale Test ora commerciale sensibile a 21 mutazioni su k-ras, APC, p53 e una sonda per BAT 26 ed una per integrità del DNA Un campione di >30 g di feci, congelato in un kit dedicato SS per CCR 52 91%, SP 93 97% SS per adenomi con displasia alto grado: 41% SS per adenomi avanzati: 15% Dilemma irrisolto per test falsi positivi: sono soggetti a rischio futuro?

28 Rettosigmoidoscopia (RS) Basso costo Uso di sigmoidoscopi 60 cm Mai sedazione; preparazione solo con clistere Ambulatoriale anche extra-ospedaliero Studi medici primary care Eseguibile anche da non medici Due strategie: Invio a colonscopia se adenomi (richiede biopsia) Invio a colonscopia se polipo > 5mm (non richiede biopsia) SS: 60-70% per CCR/AA (esplorare almeno 40 cm) Riduzione mortalità per cancri distali: 60-80% Copertura di 10 anni, ma per la scarsa qualità prevista consigliati 5 anni.

29 Clisma opaco a doppio contrasto Procedura in calo di utilizzo ovunque Problema per la qualità SS per CCR: 85-97% SS per Adenomi: 48-73% Scarsa accettabilità, specie per anziani, operatore dipendente Valida alternativa quando non si completa la CC Utilizzabile in centri con esperienza, copertura di 5 anni.

30 CTC (colonscopia virtuale) Focalizzato sulla identificazione di adenomi avanzati SS attorno a 90% per polipi 6 mm e circa 96% per CCR (valori simili a CC!) SP >97% per 10 mm ma <85% per 6mm Lesioni piatte: SS sino all 80% (multidetector) Rischio da raggi: + 0,044% lifetime per CCR e 0,14% 0,014% per ogni cancro (50 anni); dimezzati a 70 anni. Uso di protocolli bassa dose essenziali Decisione sull invio a CC in base a dimensione

31 Cosa fare dopo CTC Polipo 10 mm o > 3 polipi 6 mm va a CC Polipi 6-9 mm o <3 polipi ogni diametro Rimossi in CC sempre Rischio di adenoma avanzato: 3-7% Proporre CC + polipectomia preferenzialmente Se rifiuto: follow-up con CTC < 6 mm: rischio di adenoma avanzato: 1-2% Follow-up a 2-3 anni CTC negativa: follow-up a 5 anni

32 Futuro della colonscopia virtuale Seleziona candidati (test sensibile) evitando di perdere lesioni significativa (specifico) e riduce il numero di colonscopie negative Fa utilizzare la colonscopia per la sua unicità operativa Ottimizzazione: Ridurre rischi collaterali: bassa dose Aumentare accettabilità: minima preparazione Ridurre disagi: invio nello stesso giorno a colonscopia Uniformare accuratezza: uso di CAD centralizzati Maggior compliance meglio che maggior accuratezza, riduzione numerica dei morti per CCR

33 Colonscopia Procedura medica tra le prime 10 in USA (14 milioni nel 2003) Non esiste nessun RCT per la riduzione di mortalità per CCR, ma dati derivati da RCTs di altri tests. Riduzione di incidenza di CCR solo stimato: 72 90% Effetto di copertura di esame negativo: 10 anni. Variabilità dovuta ad errori diagnostici: qualità e operatoredipendenza! Miss rate AA: 6-12%; CCR: fino al 5% Problemi: preparazione, tempo, sedazione, scarsa accettabilità a priori Complicanze gravi: stime variabili: centri di riferimento: 1/5000, ma Medicare 1/500 (pz. anziani, scarsa qualità di operatori). Procedura in aumento, vi è enorme spazio specie se dedicata all operatività richiesta da strategie meno invasive e più utilizzate: in USA capacità da 14 a 22 milioni.

34 LA COLONSCOPIA Il 35% circa delle indicazioni in un sistema di accesso libero non soddisfano i criteri di appropriatezza dettati dalle linee guida ASGE Minoli et al. Gastrointest Endosc 2000;52:39-44 Problemi di ottimizzazione dell uso delle risorse rischi/benefici costo/efficacia medico-legali

35 La colonscopia: arte di vedere? La tecnologia evolve e ci mette a disposizione nuove risorse che ci permettono di identificare malattie in modi sempre più accurati e precisi. Nel terzo millennio e nell era della medicina basata sull evidenza ha ancora senso parlare di arte medica? Paul Klee, pittore svizzero a cavallo tra 800 e 900 asserì che L'arte non riproduce ciò che è visibile, ma rende visibile ciò che non sempre lo è..! Oggi le tecniche endoscopiche tendono proprio a rendere visibile ciò che non sempre lo è..!

36 Sviluppi della colonscopia Magnificazione e cromo-endoscopia Narrow Band Imaging (NBI) Immagini ad Alta Definizione (HDTV) Auto-fluorescenza Microscopia endoscopica Tecniche non invasive (capsula, endoscopi self propelling )

37 Cromo-endoscopia Migliore delineazione di lesioni piccole Distinzione di tessuto displastico Kudo Type I Kudo Type II Kudo Type III L Kudo Type III S Kudo Type IV Kudo Type V } Non-adenomatose } Adenomatose

38 Cromoendoscopia Sorveglianza di lesioni adenomatose in pazienti con RCU di lunga data vs. biopsie non guidate da cromoendoscopia Kiesslich et al, Gastro 2003

39 HDTV

40 Narrow Band Imaging Separazione selettiva dei tre picchi RGB della luce bianca Aumento della banda B e riduzione della R Accuarata visione delle strutture microvascolari Accurata valutazione del pattern mucoso di superficie

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45 Valutazione con NBI / cromo Colonscopia + NBI + cromoendo Neoplastiche Nonneoplastiche Neoplastiche Nonneoplastiche Neoplastiche Nonneoplastiche Neoplastiche Nonneoplastiche SS SP 85% 44% 100% 75% 100% 75% Accuratezza 79% 93% 93% Machida et al Endoscopy 2004

46 Autofluorescenza Una red flag su lesioni sospette neoplastiche

47 Adenoma piatto in AFI

48 Endoscopia trimodale

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51 Microscopia confocale endoscopica

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54 Identificazione di lesioni displasiche in pazienti con RCU Istologia Endomicroscopia Nonneoplastiche Neoplastiche NonLesioni basso neoplastiche grado Lesioni alto grado SS=95%; SP=98%; PPV=90%; NPV=99% Accuratezza=98% Kiesslich et al. Gastroenterol 2007

55 Colonscopia con capsula 2 microtelecamere 4 immagini / secondo Essenziale perfetta toeletta

56 Eliakim R et al. Endoscopy 2006

57 Screening in soggetti alto rischio Variazione interosservatore = 81% SS = 81% SP = 60% PPV = 81% NPV = 60% Accuratezza = 74% Capsula ritenuta >10h nel 16%: colonscopia per recuperarla Schoofs et al. Endoscopy 2006

58 Aer-o-scope

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60 Il bersaglio Migliorare la capacità di vedere Disponibilità di sistemi endoscopici trimodali (luce bianca AFI NBI) o quadrimodali (+ microscopia endosopica) Migliorare la tollerabilità: sistemi auto propellenti; capsule Aumentare la compliance per abbattere la mortalità da CCR

61 FOLLOW-UP di POLIPECTOMIE Adenoma, <3, <1cm, non villosi, displasia basso grado, non gruppo a rischio colonscopia a 5 anni Adenoma, >1cm o villoso o displasia alto g. colonscopia a 3 anni Adenoma cancerizzato, villoso piatto, >3; o gruppi a rischio colonscopia ad intervalli da 2 mesi a 2 anni

62 FOLLOW-UP di RESEZIONE DI CA Dopo una colonscopia totale pre-op. che escluda altre lesione, il controllo va fatto SOLO se è ipotizzabile un altro intervento chirurgico: a 1-2 anni solo in gruppi a rischio ALTO (s. eredofamiliari; HNPCC) e poi secondo LG a 3 anni altrimenti se negativa la successiva a 5 anni se polipi, secondo LG appropriate

63 FOLLOW-UP di RESEZIONE DI CCR Fa eccezione il ca retto medio-distale per la sua storia naturale: a mesi visita e Rettoscopia Altrimenti la malattia NON recidiva localmente dopo corretta exeresi chirurgica R0 La ripresa è sistemica, a distanza (fegato/polmone): idoneo follow-up se ipotizzabile altra terapia per dimostrata efficacia sulle MTS metacrone.