cervico-carcinomacarcinoma

Transcript

1 UNIVERSITA DEGLI STUDI G. d ANNUNZIO CHIETI-PESCARA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN IGIENE E MEDICINA PREVENTIVA Direttore: Chiar.mo Prof. Francesco Schioppa La prevenzione vaccinale del cervico-carcinomacarcinoma Specializzanda Dr.ssa Maria Grazia Giurgola Relatore Chiar.mo Prof. Tommaso STANISCIA Anno Accademico

2 Cervico-carcinomacarcinoma Rappresenta un problema sanitario di primaria importanza a livello mondiale Contribuisce al 9,8% di tutti i tumori maligni femminili, dopo il carcinoma della mammella nuovi casi/anno decessi/anno In Italia 3000 nuovi casi/anno e 1500 morti/anno Primo tumore individuato dall OMS attribuibile ad infezione 70% causato dall HPV 16 e 18

3 HPV e cancerogenesi In base al potere oncogeno: a basso rischio (6, 11, 44, 53, 55, 26, 32 ecc.) associati a lesioni vegetative benigne (condilomi) a medio rischio (33, 35, 39, 41, 51, 52, 56, 59 ecc.) associati, ma non di frequente, con il carcinoma della cervice ad alto rischio ad alto rischio (16, 18, 31, 45) frequentemente associati al carcinoma della cervice

4 Infezione da HPV 80% delle donne acquisisce un infezione nel corso della propria vita Nella maggior parte dei casi l infezione viene bonificata L infezione persistente da HPV oncogeno rappresenta il precursore del carcinoma cervicale invasivo L eventuale evoluzione verso l insorgenza del carcinoma avviene in un periodo di anni dall infezione

5 Risposta immune all infezione naturale da HPV L infezione da HPV non produce viremia A seguito di una infezione naturale, solo il 50-60% delle donne sviluppa anticorpi circolanti, che sono tipo- specifici La protezione e la durata dell immunità umorale non sono note L immunità cellulo-mediata è associata con la regressione delle lesioni La re-infezione con lo stesso genotipo virale è improbabile, ma possibile

6 Prevenzione PAP TEST HPV-DNA TEST

7 Prevenzione VACCINI

8 Gardasil (Merck) Tetravalente (anti HPV 6, 11, 16, 18) Consiste in una miscela di quattro particelle virus-like (VLPs), prive di DNA virale, prodotte nel Saccharomyces cerevisiae Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) Schedula: 0, 2, 6 mesi Autorizzato nel 2006 (FDA, EMEA)

9 Gardasil È indicato nella prevenzione: della displasia di alto grado (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell utero delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati)

10 Gardasil L indicazione terapeutica è basata sulla dimostrazione: di efficacia in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni dell immunogenicità in bambine ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni

11 Cervarix (Glaxo) Bivalente (anti HPV 16, 18) VLPs prodotte in cellule di insetto con vettore Baculovirus Adiuvante: idrossido di alluminio (AS04) e monofosforil lipide A (MPL) Schedula: 0, 1 e 6 mesi Autorizzato nel 2007 (EMEA)

12 Cervarix È indicato nella prevenzione: della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN 2/3) e del cancro della cervice uterina

13 Cervarix L indicazione terapeutica è basata sulla dimostrazione: di efficacia in donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni dell immunogenicità in bambine e donne di età compresa tra 10 e 25 anni

14 Gardasil: sintesi degli studi clinici di efficacia N. protocollo Fase dello studio Disegno Principali esiti valutati negli studi di fase III Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Soggetti Durata media follow up studi di fase III 005: Fase II 013: Fase III (Future I) 007: Fase II 015: Fase III (Future II) Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo Lesioni esterne anogenitali (condilomi), lesioni intraepiteliali di grado 1-3, o adenocarcinoma in situ o cancro anogenitali, correlate a HPV 6, 11, 16, 18 Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino quadrivalente Gruppo placebo: tre dosi di placebo-contenente il solo adiuvante donne età 16-26anni Gruppo vaccino n= Gruppo placebo n= anni dalla prima dose

15 Gardasil Future II: Valutazione di efficacia Esiti considerati: lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o cancro del collo dell utero da HPV 16 o 18 follow-up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose; successivamente con cadenza annuale (cioè 2, 3 e 4 anni dopo la prima dose)

16 Gardasil FUTURE II - Popolazioni analizzate e risultati Popolazione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE 1* 42 98% (5.305) (5.260) (86-100) Suscettibile non ristretta 3 (5.865) 62 (5.863) 95% (85-99) ITT 83 (6.087) 148 (6.080) 44% (26-58) *HPV 52 all arruolamento ed in altri 5 prelievi durante il follow-up ed il trattamento; HPV 16 isolato in un solo prelievo durante il follow-up

17 Gardasil Analisi dei 4 studi combinati - Popolazioni analizzate e risultati Popolazione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE % (8.579) (8.550) (93-100) Suscettibile non ristretta 3 (9.729) 121 (9.737) 98% (93-100) ITT 142 (10.291) 255 (10.292) 44% (31-55) ITT, tutti i casi da qualunque HPV 394 (10.291) 483 (10.292) 18% (7-29)

18 Cervarix: sintesi degli studi clinici di efficacia N. Protocollo Fase dello studio Disegno Principali esiti considerati Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Soggetti Durata media follow up 001: Fase II 007: Follow up dello Studio : Fase III Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati Lesioni intraepiteliali cervicali di grado 1-3, o cancro cervicale, correlate a HPV Studio 008 Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino bivalente Gruppo controllo: tre dosi di vaccino anti epatite A donne età anni Gruppo vaccino n= Gruppo controllo n= Studio 007: 6,4 anni dopo la prima dose Studio 008: 15 mesi dopo la prima dose

19 Popolazione: Cervarix Studio 008: Valutazione di efficacia donne tra 15 e 25 anni di età negative per HPV 16 e 18, sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale vaccinate con almeno una dose Follow-up: 6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose

20 Cervarix Studio 008: Valutazione di efficacia Pre-specificata lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 Post-hoc ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della lesione CIN 2+ al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosi

21 Cervarix Studio 008: Valutazione di efficacia Analisi Pre-specificata Post hoc Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) % (7.788) 0 (7.788) (7.838) 20 (7.838) (53-99) 100% (74-100) Esiti primari: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18

22 Strategie di vaccinazione anti-hpv Parere CSS, dell 11/01/07 gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni delle HPV- Determinazione AIFA del 28/02/2007 fascia H-RR, gratuito a carico del SSN per le bambine nel dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni)

23 Strategie di vaccinazione anti-hpv Conferenza Stato-Regioni (intesa del ) Offerta attiva e gratuita del vaccino anti-hpv Offerta attiva e gratuita del vaccino anti-hpv alle ragazze nel corso del 12 anno di vita attraverso le strutture del SSN deputate all erogazione delle vaccinazioni

24 Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione Raggiungimento di una copertura > 95% della popolazione target, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall inizio del programma di vaccinazione

25 Modalità di offerta della vaccinazione anti-hpv per Regione/Provincia Autonoma Regione/PA Coorti con offerta attiva e gratuita Offerta gratuita non attiva Co-payment Abruzzo 12 anno anni Basilicata 12 /15 /18 /25 anno Si (offerta attiva) Fasce fuori target gratuità fino a 25 anni Calabria 12 anno Si (nate dal 3/03/95 al 31/12/1996) anni nell ASP di Reggio Calabria Campania 12 anno No No Emilia Romagna 12 anno Si anni Friuli VG 12 e 15 anno anni Lazio 12 anno Si (nate dal 3/03/96 al 31/12/1996) anni Liguria 12 anno Si anni Lombardia 12 anno No In fase di valutazione Marche 12 anno Si anni Molise 12 anno Si (offerta attiva) anni

26 Modalità di offerta della vaccinazione anti-hpv per Regione/Provincia Autonoma (2) Regione/PA Coorti con offerta attiva e gratuita Offerta gratuita non attiva Co-payment P.A. Bolzano 12 anno Si anni P.A. Trento 12 anno anni Piemonte 12 e 16 anno No No Puglia 12 anno Si anni Sardegna 12 anno No anni Sicilia 12 anno Si (offerta attiva) anni Toscana 12 anno dal 2008; 12 e 16 anno con recupero del 17 anno dal 2009 Si (2009 e 2010) offerta gratuita non attiva delle ragazze nel anno No Umbria 12 anno Si anni Valle d Aosta 12 e 16 anno Si (recupero 1995 e 1996) anni Veneto 12 anno Si (offerta attiva) anni

27 Aspetti demografici ed economici della vaccinazione delle 12enni Regione/PA Coorte femminile nata nel 1997 Spesa sostenuta considerando l uso del vaccino quadrivalente ( ) Abruzzo Basilicata Calabria 9939 Campania Emilia Romagna Friuli V.G Lazio Liguria 5671 Lombardia Marche 5224

28 Aspetti demografici ed economici della vaccinazione delle 12enni (2) Regione/PA Coorte femminile nata nel 1997 Piemonte Puglia Sardegna 6652 Spesa sostenuta considerando l uso del vaccino quadrivalente ( ) Sicilia Toscana Umbria 3385 Valle d Aosta 540 Veneto P.A. Trento

29 Casi di condilomi e costi Regione Casi condilomi da HPV 6 e 11 Costi condilomi da HPV 6 e 11 ( ) Casi evitabili con vaccino quadrival. Costi evitabili con vaccino quadrival. ( ) Abruzzo Basilicata Calabria Campania Emilia R Friuli V.G Lazio Liguria Lombardia Marche Molise

30 Casi di condilomi e costi Regione Casi condilomi da HPV 6 e 11 Costi condilomi da HPV 6 e 11 ( ) Casi evitabili con vaccino quadrival. Costi evitabili con vaccino quadrival. ( ) Piemonte Puglia Sardegna Sicilia Toscana Trentino Umbria V. d Aosta Veneto Totale

31 Impatto economico e analisi di costo-efficacia Costo annuale malattie da HPV compreso tra milioni Prevenzione e trattamento delle lesioni cervicali pre-cancerose e del cervico-carcinoma carcinoma assorbono 210 milioni Entrambi i vaccini disponibili sono al di sotto del valore soglia per la convenienza economica Modelli economici a lungo termine indicano il vaccino quadrivalente come l opzione maggiormente costo-efficace

32 Conclusioni I vaccini disponibili hanno confermato di essere altamente efficaci, oltre che sicuri, nella prevenzione delle forme preneoplastiche e neoplastiche correlate ai ceppi oncogeni di più frequente riscontro La co-somministrazione con altri vaccini (in particolare il dtpa-ipv), le caratteristiche di termostabilità del vaccino bivalente, la certificazione di Pre-qualification, attribuita ad ambedue i vaccini, permettono di ipotizzare una estensione della campagna vaccinale anche nei paesi in via di sviluppo

33 Conclusioni Ulteriori studi sono necessari per valutare: il significato della risposta immune l identificazione di un correlato sierologico di protezione la durata della protezione

34