Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) e il sistema serotoninergico
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- Leone Gambino
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1 Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) e il sistema serotoninergico Coinvolto in tutto ma responsabile di niente... serotonina L'ormone del buonumore Cellule enterocromaffini Piastrine Sistema nervoso centrale Trasmettitore, ormone e cotrasmettitore con somatostatina, sostanza P, polipeptide vasoattivo intestinale (VIP) e NO
2 SEROTONINA: sintesi e degradazione Neurone presinaptico serotoninergico triptofano Trasportatore del triptofano Serotonina (5-idrossitriptamina 5-HT) Recettori pre-sinaptici della serotonina 5-HT 1A Acido 5-idrossi-indolacetico MAO Trasportatore della serotonina Recettori post-sinaptici della serotonina 5-HT 2 Neurone postsinaptico (glutammato, dopamina...)
3 Polimorfismo del trasportatore della serotonina SERT SLC6A4 gene SLC6A4 varianti SLC6A4 proteina
4 FARMACI ANTIDEPRESSIVI Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI) MECCANISMO D'AZIONE: Inibendo la ri-captazione della 5-HT ne prolungano il tempo di permanenza a livello sinaptico PERO'... L'effetto antidepressivo si osserva dopo 1-2 settimane di trattamento
5 Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI) Il trattamento acuto con SSRI determina aumento dei livelli sinaptici di 5-HT e stimolazione degli autocettori pre sinaptici 5-HT 1A e riduzione dell'eccitabilità dei neuroni serotoninergici Dopo stimolazione prolungata (trattamento cronico) si ha desensibilizzazione e downregulation degli autocettori 5- HT 1A con aumentato rilascio di 5-HT e dell'attività dei neuroni serotoninergici 5-HT 1A autocettori
6 Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI) Fluoxetina - Citalopram - Paroxetina - Sertralina IMPIEGO: Trattamento di depressione e ansia
7 Effetti comportamentali: Umore Memoria Paura Rabbia Aggressività Risposte allo stress Appetito Sessualità Dipendenza da farmaci Altri effetti: Controllo motorio Ritmi circadiani Regolazione del cervelletto Drive respiratorio Temperatura corporea Emesi Fibre discendenti verso diversi organi Dai nuclei del rafe (bulbo e ponte) a corteccia, ippocampo, gangli della base, sistema limbico, ipotalamo, cervelletto e midollo spinale Le vie serotoninergiche centrali
8 Recettori serotoninergici: classificazione e distribuzione 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 5 Recettori Ionotropici 5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C Recettori Metabotropici 5-HT 4 5-HT 6 5-HT 7 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C TESSUTI NEURONALI: Sistema nervoso centrale Sistema nervoso periferico (plesso mioenterico) TESSUTI NON NEURONALI: Tratto gastro-intestinale Piastrine Muscolo liscio vasale e bronchiale Cellule immunitarie Sistemi di secondi messaggeri 5-HT1 e 5-HT5 5-HT2 5-HT3 5HT4, 6 e 7 Riduzione camp Aumento IP3 Depolarizzazione Aumento camp Sottotipo 1A-F 5A 2A-C 3A-B 4A-H
9 Neurone presinaptico serotoninergico Neurone postsinaptico (glutammato, dopamina, serotonina..) Recettori 5-HT 1A: autocettori somatodendritici inibitori Localizzazione I più abbondanti. Espressi nel SNC e nel plesso mioenterico (SNP) Funzione Riduzione della frequenza di scarica e depressione generale del SNC Agonisti PIRONI: Buspirone, gepirone, isapirone (agonisti parziali selettivi) Ergotamina (agonista parziale non selettivo) Impiego terapeutico Pironi: Riduzione dell'ansia, Aumento dell'appetito Ergotamina: Terapia dell'emicrania
10 Revocato su rinuncia AGONISTI 5-HT1A Ergotamina Caffeina Aminofenazone Buspirone
11 Recettori 5-HT 1B e 1D: auto-eterocettori presinaptici inibitori Localizzazione Funzione Agonisti Impiego terapeutico Terminali delle fibre sensitive del trigemino associate ai grossi vasi meningei; vasi cerebrali; corteccia Riduzione del rilascio di sostanze vasodilatatrici (Calcitonin Gene-Related Peptide CGRP, NO) Riduzione del rilascio di neurotrasmettitori (acetilcolina, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina) TRIPTANI: Sumatriptan, Almotriptan, Eletriptan Ergotamina (agonista parziale non selettivo) Trattamento dell'emicrania
12 Almotriptan AGONISTI 5-HT1B e D Sumatriptan Eletriptan
13 Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatori Corteccia cerebrale Effetti allucinogeni? AGONISTI 5-HT 2 Ergot da Claviceps purpurea LSD da Ergotamina bulbo e ponte dal peyote (Lophophora williamsii) Mescalina da funghi del genere Psilocybe e Stropharia Psilocibina
14 Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatori Localizzazione SNC (corteccia e sistema limbico) Muscolo liscio vasale, piastrine Funzione Pre- e post-sinaptici, facilitando il release di Glutamato e GABA Contrazione della muscolatura liscia, aggregazione piastrinica Agonisti Antagonisti Impiego terapeutico Dietilamide dell'acido lisergico (LSD, agonista parziale) Mescalina Metisergide, ciproeptadina, ketanserina, pizotifene NON SELETTIVI Diversi antipsicotici atipici (oltre al blocco dei recettori D2) es. clozapina Trombosi Profilassi dell'emicrania
15 ANTAGONISTI 5-HT 2 Ciproeptadina Pizotifene Anti psicotico: Clozapina
16 Recettori ionotropici 5-HT3 Canali eteromerici (5 subunità A-E) permeabili al sodio A causa dell'effetto pro-emetico e ansiogenico, gli agonisti NON hanno impieghi terapeutici Sito di legame ortosterico "Setroni", anestetici locali, morfina, metadone, mianserina, mirtazapina, chinino Sito non-competitivo Anestetici volatili, alfatuione, constituenti dello zenzero (antiemetico) Interfaccia recettoremembrana Cannabinoidi, steroidi, Antidepressivi, antipsicotici Cavità TM Piccoli alcoli, anestetici locali e inalatori (potenziamento) Poro del canale Imipramina, doxepina, metadone, composti del ginseng e della liquirizia (Sindrome del colon irritabile - IBS)
17 Recettori 5-HT 3: recettori ionotropici Localizzazione 70-80% presinaptici SNC (area postrema, nucleo del trigemino, ippocampo, amigdala SNP (plesso mioenterico) Funzione Agonisti Risposte eccitatorie rapide Stimolazione dei terminali nervosi sensoriali (nocicezione) Modulazione della liberazione di neurotrasmettitori (glutammato, acetilcolina, dopamina e colecistochinina, CCK) Emesi Nessun potenziale terapeutico (ansiogenici, emetogenici) Antagonisti SETRONI: Granisetron, ondansetron, tropisetron Impiego terapeutico Antipsicotici, ansiolitici, antiemetici sindrome del colon irritabile (IBS)
18 Trattamento di nausea e vomito da chemioterapia e radio-terapia ANTAGONISTI 5-HT 3
19 Recettori 5-HT3 Basi molecolari della varietà funzionale e farmacologica
20 Il polimorfismo dei recettori 5- HT3 sembra implicato nella predisposizione genetica verso diverse patologie: Disturbi psichiatrici (Depressione, ansia, schizofrenia) Disturbi dell'alimentazione Emesi Nocicezione Motilità gastro-intestinale (Sindrome del Colon Irritabile - IBS) Sensibilità viscerale Potenziale terapeutico degli antagonisti dei recettori 5-HT3
21 Recettori 5-HT 4: anche attività costitutiva Localizzazione Funzione Agonisti Impiego terapeutico Tratto gastro-intestinale e SNC Stimolazione della peristalsi Effetti facilitatori sul rilascio di acetilcolina (presinaptici) Mtoclopramide Cisapride Azione procinetica Sindrome del colon irritabile Effetti pro-cognitivi METOCLOPRAMIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5- HT3 e D2 della dopamina CISAPRIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5- HT3 (cardiotossicità) AGONISTI 5-HT 4
22 Recettori 5-HT5, 6 e 7 5 Funzioni sconosciute. Sulla base della distribuzione forse coinvolti nel controllo motorio, appetito, consolidamento della memoria e sviluppo cerebrale 6 Forse controllo della trasmissione colinergica 7 A livello vasale, mediano vasodilatazione Recettori serotoninergici: distribuzione e funzioni periferiche 5-HT1 5-HT2 5-HT3 5HT4 e 7 Distribuzione Funzioni Muscolo liscio vasale e bronchiale, cardiomiociti, piastrine, tratto gastro-intestinale e plesso mioenterico Vasocostrizione/vasodilatazione, regolazione della frequenza cardiaca, aggregazione piastrinica, motilità gastro-intestinale, nausea ed emesi (5-HT3)
23 Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale EC EC: cellule enterocromaffini VMAT1 Trasportatore Enterocita Il 90% della 5-HT si trova a livello gastro-enterico nelle cellule EC La liberazione di 5-HT avviene in risposta a stimoli chimici, meccanici e neuronali
24 Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale Villi Epitelio La 5-HT rilasciata dalle cellule EC stimola 1. i recettori 5-HT1 e 5-HT4 presenti sui neuroni intrinseci (plesso mioenterico e sottomucoso) e sui neuroni vagali estrinseci attivando il riflesso peristaltico 2. i recettori 5-HT3 presenti sui terminali afferenti intrinseci ed estrinseci e i terminali sensitivi innervazione colinergica e adrenergica Plesso sottomucoso di Meissner Muscolo circolare Plesso mioenterico di Auerbach Muscolo longitudinale neuroni intrinseci sensoriali
25 Moto neuroni eccitatori Neuroni estrinseci afferenti al SNC Neuroni intrinseci afferenti primari Moto neuroni inibitori Recettori 5-HT4: Neuroni intrinseci del plesso mioenterico, controllano Peristalsi Secrezione Metoclopramide Recettori 5-HT1: Neuroni intrinseci afferenti primari Recettori 5-HT3: Neuroni estrinseci afferenti, controllano Riflesso vago-vagale Nocicezione viscerale Setroni
26 Serotonina e funzioni periferiche: uptake nelle piastrine La 5-HT rilasciata dalle cellule EC è secreta nel sangue, ripresa dalle piastrine tramite SERT e immagazzinata in granuli densi
27 Serotonina e funzioni periferiche: Regolazione di emostasi e trombosi Insulto Vascolare Recettore 5-HT2A Aggregazione piastrinica accelerata TROMBO Aggregazione piastrinica Liberazione di 5-HT OMEOSTASI/ OCCLUSIONE Recettore 5-HT1 liberazione endoteliale di NO VASODILATAZIONE Recettore 5-HT2A VASOCOSTRIZIONE
28 I recettori della serotonina nel sistema cardiovascolare
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