Le Demenze

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1 Le Demenze

2 Le Demenze Compromissione globale delle funzioni cosiddette corticali (o nervose) superiori, ivi compresa la memoria, la capacità di far fronte alle richieste del quotidiano e di svolgere le prestazioni percettive e motorie già acquisite in precedenza, di mantenere un comportamento sociale adeguato alle circostanze e di controllare le proprie reazioni emotive: tutto ciò in assenza di compromissione dello stato di vigilanza. La condizione è spesso irreversibile e progressiva.

3 Prevalenza della Demenza % Lucca U. et al., Età (anni)

4 DISABILITA' E DEMENZA NEGLI ANZIANI DATI PERCENTUALI La demenza è la causa di circa la metà dei casi di disabilità nell anziano DISABILITA' DEMENZA 47,2 21,5 24,1 13,8 6,5 0,5 8,9 1,1 3,3 6, ETA' FONTE: Indagine multiscopo sulle famiglie (Italia )

5 Demenza (DSM IV) A. Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da: Compromissione mnesica (deficit delle abilità ad apprendere nuove informazioni o a richiamare informazioni precedentemente apprese) Uno o più dei seguenti deficit cognitivi: 1. Afasia (disturbi del linguaggio) 2. Aprassia (incapacità a eseguire attività motorie nonostante l integrità della comprensione e della motricità) 3. Agnosia (incapacità a riconoscere o identificare oggetti in assenza di deficit sensoriali) 4. Deficit del pensiero astratto e delle capacità di critica (pianificare, organizzare, fare ragionamenti astratti)

6 Demenza (DSM IV) B. I deficit cognitivi interferiscono significativamente nel lavoro, nelle attività sociali o nelle relazioni con gli altri, con un peggioramento significativo rispetto al precedente livello funzionale C. I deficit non si manifestano esclusivamente durante il delirium

7 Delirium Il Delirium (stato confusionale) consiste in una ridotta capacità di mantenere l attenzione su uno stimolo esterno e di indirizzarla appropriatamente verso uno nuovo, oltre che in una disorganizzazione del pensiero, con frammentarietà, ridondanza o incoerenza del linguaggio. La sindrome comporta anche un ridotto livello di coscienza, dispercezioni sensoriali, disturbi del ritmo sonno-veglia e del livello di attività psicomotoria, disorientamento spaziale, temporale o di persona, e deficit della memoria. L insorgenza è relativamente rapida e il decorso tipicamente flut tuante. La durata complessiva è di norma breve (DSM III-R).

8 Delirium - clinica

9 Delirium fattori predisponenti

10 Psicopatologia della Demenza Disturbi della Memoria > Progressivamente ingravescente > Incapacità a ricordare i contenuti mnestici acquisiti e ad immagazzinare nuove informazioni >Afasia Nominum > Alterazioni Memoria Diacronica (difficoltà a collocare gli eventi nella giusta sequenza temporale) > Paramnesie (difficoltà a riconoscere i ricordi come personali) >Amnesia Globale Alterazioni del Carattere e/o dell Umore > accentuazione/esasperazione dei tratti caratteriali o comparsa di caratteristiche opposte - generosità/prodigalità fino allo sperpero - parsimoniosità/avarizia - rispettoso delle regole/comportamenti asociali fino a scoppi di ira e manifestazioni di violenza

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12 - Mancanza di consapevolezza - Disorientamento -Spaziale -Temporale - Compromissione dell attenzione: - Difficoltà di concentrazione - Facile distraibilità - Compromissione della capacità d astrazione - Perdita capacità di critica e di giudizio - Alterazione del comportamento sociale (disinibizione sessuale) - Compromissione delle funzioni corticali - Afasia: Disturbi del linguaggio (incoerenza, confabulazioni, progressivo impoverimento, neologismi...) - Aprassia: incapacità ad eseguire attività motorie nonostante l integrità della comprensione e della motricità. - Agnosia: incapacità a riconoscere oggetti, nonostante l integrità delle funzioni sensoriali

13 Alterazioni dell umore - Labilità emotiva, irritabilità, franca depressione Attivita motoria - Agitazione, iperaffaccendamento afinalistico - Collezionismo - Ipomobilità - Deficit sfinterici Disturbi delle percezioni - Illusioni, allucinazioni, falsi riconoscimenti Disturbi del contenuto del pensiero - Deliri di persecuzione, grossolani, grottesschi

14 DEMENZA DECORSO CLINICO Stadio Lieve Medio Grave Sintomi Disturbi: Memoria (BT) Fluenza verbale Funzioni esecutive Turbe dell umore Disturbi personalità Deficit di giudizio Deficit: Deficit andatura Memoria (LT) Confinato a letto Visuo-spaziali spaziali Incontinenza Pratto-gnosici Totale dipendenza nelle ADL Non riconosce i familiari Agitazione Disturbi psicotici Aggressività Disorientamento temporale Disorientamento spaziale Necessità assistenza nella ADL

15 Mini Mental State Examination Costituito da 11 items che valutano le principali funzioni cognitive Tempo necessario: 5-10 minuti Il punteggio massimo raggiungibile è 30. Un punteggio compreso fra 24 e 30 indica un fisiologico decadimento delle funzioni cognitive di scarsa importanza. Per contro punteggi inferiori a 23 possono denotare disturbi cognitivi tanto più gravi quanto più il punteggio è basso. Correzione per età e scolarità

16 Orientamento In che anno siamo? In che stagione siamo? In che mese siamo? In che giorno del mese siamo? In che giorno della settimana siamo? In quale Stato siamo? In quale Regione siamo? In quale città (o paese) siamo? dove si trova adesso (casa, stanza della casa,... ) a quale piano ci troviamo?

17 Memoria, attenzione e calcolo Chi somministra il test pronuncia i seguenti tre nomi: casa, pane, gatto, al ritmo di uno al secondo. Chieda poi al soggetto in esame di ripeterli (1 punto per ogni risposta esatta). Successivamente se non li ricorda tutti, ripeterli fino alla memorizzazione (max 6 volte). Far sottrarre 7 da 100 per cinque volte consecutive assegnando 1 punto per ogni sottrazione corretta (fermarsi a 65) Far ripetere la parola CARNE al contrario (assegnare 1 punto per ogni lettera correttamente posizionata) Far eseguire entrambe le prove valutando solo la prova migliore Chiedere al soggetto in esame se si ricorda i tre nomi memorizzati in precedenza, ed assegnare 1 punto per ogni nome ricordato.

18 Linguaggio e abilità prassico-costruttiva Indicate al soggetto un orologio ed una matita e chiedetegli di dirne il nome (2 punti) Far ripetere: Tigre contro tigre (1 punto) Date al soggetto il seguente comando: "Prendi un foglio con la mano destra, piegalo a metà e mettilo sul tavolo" (3 punti) Scrivete su di un foglio la frase "Chiudi gli occhi" poi fatela leggere al soggetto in esame chiedendogli di fare quello che legge (1 punto) Chiedere al soggetto di scrivere una frase con soggetto e verbo (1 punto) Dopo aver ricopiato il disegno qui riportato, chiedete al soggetto di ricopiarlo a sua volta (1 punto se sono presenti tutti gli angoli dei poligoni e la loro sovrapposizione)

19 La Progressione dei Disturbi Neuropsicologici MMSE Disturbo di Memoria Disturbo di Attenzione Disturbo di Visuo-Spaziali Disturbo di Astrazione Disturbo di Linguaggio Aprassia Agnosia visiva Normale MCI CDR 0.5 Demenza di Alzheimer 19

20 DEMENZE PRIMARIE DEMENZE CORTICALI MALATTIA DI ALZHEIMER (AD) DEMENZA FRONTO-TEMPORALE TEMPORALE DEMENZA FRONTALE AFASIA PROGRESSIVA PRIMARIA DEMENZA SEMANTICA DEMENZA CON CORPI DI LEWY

21 DEMENZE PRIMARIE DEMENZE SOTTOCORTICALI DEMENZA VASCOLARE MALATTIA DI PARKINSON MALATTIA DI HUNTINGTON ATROFIE MULTISISTEMICHE PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA DEGENERAZIONI SPINOCEREBELLARI

22 Cause di demenza organica Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti Studio longitudinale di Lund (1992) - DAT: demenza tipo Alzheimer 26% 9% 3% 8% Malattia di Alzheimer (AD) Miste (AD + demenza vascolare) Demenza vascolare 12% 42% Degenerazioni frontotemporali Encefaliti (incl. morbo di Creutzfeldt-Jacob) Altre demenze (incl. Tumori 1%) McKeith et al, Neurology 1996; 47:

23 DEMENZA di ALZHEIMER - DSM IV A.Sviluppo di deficit cognitivi multipli, manifestati da entrambe le condizioni seguenti 1. Deficit della memoria 2. Una o più delle seguenti 1. Afasia 2. Aprassia 3. Agnosia 4. Disturbo delle funzioni esecutive (programmazione, organizzazione, astrazione, ordinare in sequenza) B. Compromissione significativa del funzionamento sociale o lavorativo, e rappresenta un significativo declino rispetto ad un precedente livello di funzionamento C. Insorgenza graduale e declino continuo D.A1 ed A2 non attribuibili a 1. Altre patologie del sistema nervoso 2. Affezioni sistemiche 3. Sostanze E. I deficit non si presentano esclusivamente durante il decorso di un delirium F. Il disturbo non risulta meglio giustificato da un disturbo depressivo maggiore o schizofrenia.

24 Storia naturale della M. di Alzheimer 25 Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave Sintomi cognitivi MMSE Decadi Disturbi del comportamento Perdita dell autosufficienza Ricovero in strutture sanitarie Anni Morte 24 Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer s Disease

25 DEMENZA di ALZHEIMER - clinica - Il primo segno è generalmente il deficit mnesico Memoria immediata conservata Memoria recente compromessa (richiamo differito) Memoria dichiarativa / esplicita a lungo termine compromessa Più precocemente quella anamnestica / autobiografica Più tardivamente quella semantica (bagaglio culturale) Memoria procedurale / implicita compromessa tardivamente

26 DEMENZA di ALZHEIMER - clinica - - Si associano disturbi del comportamento: alterazioni del ritmo sonno-veglia Mancanza della cura di sé (lavarsi, mangiare:inizialmente aumento dell apporto di cibo, nelle fasi successive riduzione con progressiva perdita di peso), comportamenti e linguaggio bizzarri e socialmente non accettabili, può essere apatico o agitato e delirante (delirio di gelosia, delirio paranoico)

27 DEMENZA di ALZHEIMER - clinica - Sintomi Comparsa di segni neurologici: disturbi della deambulazione e dell equilibrio, perdita del controllo degli sfinteri, presenza di segni di liberazione (presenza del segno del grugno, segno della calamita, riflesso palmo-mentoniero). Raramente, presenza di crisi epilettiche. All ultimo livello della malattia il paziente è apatico, inerte, bisognoso di assistenza continua. Tra le possibili cause di morte: infezione ricorrente (polmonite ab-ingestis, infezione piaghe da decubito..) aspettativa di vita dalla diagnosi dipende dall assistenza

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31 Cervello sano Malattia di Alzheimer Atrofia corticale diffusa ippocampo

32 DEMENZA di ALZHEIMER - NEUROIMAGING - RMN encefalo Atrofia corticale diffusa poco significativa a scopo diagnostico Atrofia dell ippocampo ed entorinale; ingrandimento corno temporale del ventricolo laterale

33 DEMENZA di ALZHEIMER - NEUROIMAGING - 18F-Fluorodesossiglucosio (FDG) PET Ipometabolismo parietale e del cingolo posteriore Ipometabolismo ippocampale

34 DEMENZA di ALZHEIMER - trattamenti sintomatici - Inibizione dell acetilcolinesterasi Compromissione precoce delle vie colinergiche Antagonisti dei recettori NMDA (N-metil- D-aspartato): memantina Ruolo nell apprendimento e nella memorizzazione Glutamato citotossico Efficacia non provata Controllo dei sintomi comportamentali Antipsicotici atipici: olanzapina, risperidone Evitare neurolettici tipici e benzodiazepine 34

35 Mild Cognitive Impairment Compromissione solo della memoria (MCI amnesico) Una funzione cognitiva, ma non la memoria Più funzioni cognitive, ma non la memoria Memoria ed una o più funzioni cognitive Non Compromissione vascolare Disturbi del movimento Disturbi psichici o comportamentali Petersen

36 Mild Cognitive Impairment Petersen 2001 MCI amnesico 1. Disturbo della memoria soggettivo, riferito dal famigliare o rilevabile al colloquio col medico 2. Stato funzionale (attività di base e strumentali della vita quotidiana) nella norma 3. Funzioni cognitive generali nella norma 4. Memoria anormale per l età (< 1.5 DS nei test di memoria) 5. Assenza di demenza 36

37 Mild Cognitive Impairment - fattore di rischio- MCI AD 100% 80% MCI (%) 60% 40% 20% 0% Esame iniziale 12 mesi 24 mesi 36 mesi 48 mesi Da Petersen et al, Arch Neurol 1999; 56:

38 DEMENZE FRONTO-TEMPORALI Interessamento prevalente dei lobi frontale e temporale Neuropatologicamente e clinicamente diverse dalla malattia di Alzheimer Rispetto ad Alzheimer Meno frequenti (1:4 1:11) Età media di esordio più precoce, generalmente < 70 aa Maggiore e più precoce compromissione comportamentale e del linguaggio Minore e più tardiva compromissione mnesica

39 DEMENZE FRONTO-TEMPORALI Demenza fronto-temporale Afasia non fluente progressiva Demenza semantica Paralisi sopranucleare progressiva Degenerazione cortico-basale

40 DEMENZE FRONTO-TEMPORALI

41 Demenza fronto-temporale (Neary, 1988) Sindrome frontale disesecutiva Disordini della condotta sociale Disinibizione

42 Demenza fronto-temporale (Neary, 1988) Criteri di base Esordio insidioso e progressione graduale Precoce declino nella capacità di relazionarsi col prossimo Deterioramento nelle capacità di controllo del proprio comportamento Segni di disinibizione comportamentale Iniziale perdita di insight (consapevolezza)

43 Demenza fronto-temporale (Neary, 1988) Criteri di supporto Disordini comportamentali Negligenza nella cura della propria persona Inflessibilità e rigidità mentale Scarsa capacità di concentrazione. Presenza di un comportamento iperorale (eccessivo consumo di cibo o alcool o sigarette, esplorazione orale d oggetti inanimati). Perseverazione e comportamento stereotipato Comportamento d utilizzazione (il paziente utilizza in maniera spesso inadeguata o immotivata gli oggetti presenti) Comunicazione e linguaggio Linguaggio orale spesso stereotipato e non spontaneo Ecolalia Perseverazione Mutismo Sintomi fisici Comparsa di riflessi primitivi come succhiare, afferrare, dondolarsi Incontinenza

44 Caso clinico Da circa due anni i familiari riferiscono la comparsa di una sintomatologia caratterizzata da comportamenti ripetitivi (avvolge tutti gli oggetti in una plastica e poi con gli elastici, spegne la sigaretta sempre in un posto), disinteresse nei confronti della gestione degli affari domestici, riduzione dell iniziativa verbale, ritiro sociale ed aggressività verbale. Inoltre riferiscono un accentuazione della rigidità mentale ed inflessibilità nel cambiare opinione. Tale sintomatologia è peggiorata gradualmente nel tempo associandosi anche ad episodi di disinibizione e difficoltà nell eloquio con difficoltà nel reperimento dei vocaboli e perseverazioni verbali. Inoltre, il paziente presenta iperfagia, eccesso nel bere alcolici e labilità emotiva. Il paziente non è consapevole e nega tali disturbi.

45 AFASIA PROGRESSIVA PRIMARIA Lento e progressivo deterioramento delle funzioni linguistiche con relativa conservazione delle altre funzioni cognitive (Mesulam, 1987) Afasia non-fluente : comprensione relativamente ben conservata spiccata riduzione linguaggio spontaneo anomia lieve (errori fonologici: casa/cada) Memoria per episodi recenti buona Funzioni visuo-spaziali e percettive conservate Non deficit ADL

46 AFASIA PROGRESSIVA PRIMARIA Neuropatologia Atrofia peri-silviana sinistra Metà dei casi con patologia AD Metà dei casi con patologia Pick ma: senza corpi di Pick senza cellule di Pick

47 Afasia non fluente progressiva criteri diagnostici Caratteristiche diagnostiche A. Insorgenza insidiosa e progressione graduale B. Eloquio spontaneo non fluente con almeno uno dei seguenti disordini: agrammatismo parafasie fonemiche anomia Caratteristiche diagnostiche di supporto A. Eloquio e linguaggio stuttering o aprassia orale Ripetizione compromessa Alessia e/o agrafia All inizio è preservato il significato delle parole Mutismo

48 Afasia non fluente progressiva criteri diagnostici B. Comportamento All inizio preservate le abilità sociali Eventuale sviluppo in fase avanzata di anomalie comportamentali simili a quelle della demenza fronto-temporale C. Segni neurologici Acinesia Rigidità Tremore Neuropsicologia: afasia non fluente senza gravi deficit di memoria e di percezione visuo-spaziale Neary, 1998

49 S.F., donna di 60 anni Non riferita familiarità per demenza. In anamnesi patologica remota nulla di rilevante. Esordio (2000): disturbo nell eloquio con saltuaria difficoltà nel reperire i vocaboli e deflessione del tono dell umore. Decorso clinico: Progressivo peggioramento del disturbo afasico scarsa produzione verbale, frequenti pause nell eloquio per difficoltà di denominazione conservazione delle capacità di comprensione Moderati disturbi del comportamento apatia, irritabilità e deflessione del tono dell umore Lievi deficit della memoria recente

50 Neuroimaging

51 Demenza semantica Atrofia temporale prevalente a sinistra con: afasia fluente conservazione memoria episodica turbe comportamentali scarse o assenti

52 Demenza semantica (Neary, 1988) Caratteristiche diagnostiche A. Insorgenza insidiosa e progressione graduale B. Disordini del linguaggio caratterizzati da: eloquio spontaneo fluente (empty speech) perdita del significato delle parole (anomie, comprensione deficitaria) C. Disordini percettivi: prosopoagnosia agnosia associativa (deficit nel riconoscimento dell identità degli oggetti) C. Preservato disegno su copia, matching visivo D. Preservata la ripetizione di parole E. Preservate le abilità di leggere a voce alta, e di scrivere sotto dettatura parole ortograficamente regolari

53 Demenza semantica (Neary, 1988) Caratteristiche diagnostiche di supporto A. Eloquio e linguaggio Assenza di parafasie fonemiche Uso idiosincratico del linguaggio: il legame semantico tra la parola usata e il concetto è tenue o assente (vicino: sul tavolo; in Australia) Dislessia superficiale e disgrafia Calcolo preservato B. Comportamento Perdita di empatia Fissazione su interessi particolari (parole crociate e non attività domestiche) Parsimonia (preoccupazione per i soldi)

54 Caso clinico Da circa 2 anni il paziente presenta lievi deficit mnesici relativi al posto degli oggetti. Nel corso dell'ultimo anno il paziente ha sviluppato un marcato disturbo del linguaggio, divenuto scarsamente comunicativo per la presenza di anomie e circumlocuzioni, e da difficolta nella comprensione orale. Inoltre il paziente riferisce difficolta nell'attribuzione dei punteggi al gioco delle carte.

55 Il paziente presenta un declino cognitivo di grado moderato. Il profilo cognitivo é dominato da un disturbo del linguaggio di entitá tale da configurare una afasia mista, prevalentemente semantica. Il disturbo del linguaggio tuttavia non é selettivo, ma si associa a una compromissione delle funzioni esecutive (working memory, attenzione selettiva e shifting attentivo, astrazione e categorizzazione, programmazione motoria, flessibilitá mentale, fluenza verbale) e della memoria semantica. Risultano invece indenni le funzioni visuo-spaziali e il ragionamento logico-deduttivo su stimoli presentati per via visiva. Il profilo cognitivo é suggestivo per una disfunzione corticale fronto-temporale sinistra, con una prevalente compromissione delle aree temporo-laterali sinistre. I distuirbi cognitivi determinano una parziale perdita di autonomia delle attivitá quotidiane.

56 DEMENZA VASCOLARE Demenza non-degenerativa, causata da una cronica insufficienza dell apporto vascolare Supportano la diagnosi (ma non necessariamente sempre presenti): presenza di fattori di rischio vascolare anamnesi di accidenti cerebrovascolari anche minori (ed eventualmente segni neurologici) presenza di segni strumentali (neuroimmagini TC od RMN encefalo) Demenza vascolare ed Alzheimer possono coesistere!

57 DEMENZA VASCOLARE - sottotipi - Demenza multi-infartuale (MID) Infarti multipli e completi nei territori di distribuzione corticale e sottocorticale dei grossi vasi Demenza da singoli infarti strategici Strategici = in aree funzionalmente importanti pe le prestazioni cognitive (giro angolare, proencefalo basale, talamo..) Demenza da ipoperfusione Danno ipossico acuto, cronico o ripetuto Demenza emorragica Emorragie intraparenchimali (capsulare) o extraparenchimali (emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale cronico) 57

58 DEMENZA VASCOLARE

59 Demenza vascolare Neuropsicologia compromissione irregolare delle varie funzioni cognitive (multinfartuale), deficit fronto-sottocorticale (encefalopatia vascolare sottocorticale). Neuroimaging: infarti singoli in aree strategiche (talamo, lobo temporale infero-mediale) o multipli in aree di confine, lacune nuclei della base, lesioni estese della sostanza bianca sottocorticale alla TC o RM

60 ISCHEMIC SCORE Esordio acuto 2 Deterioramento a gradini 1 Decorso fluttuante 2 Confusione notturna 1 Personalità conservata 1 Depressione 1 Disturbi somatici 1 Labilità emotiva 1 Ipertensione arteriosa 1 Pregressi ictus 2 Aterosclerosi 1 Sintomi neurologici focali 2 Segni neurologici focali 2 V.C. HACHINSKI: ARCH NEUROL, 1975.

61 POST-STROKE STROKE DEMENTIA Percentuale di pazienti con ictus con deterioramento progressivo 33% Tatemichi TK Neurology % Kokmen E Neurology % Prencipe M Stroke 1997

62 I.C. NORMALE AD VD DECLINO COGNITIVO PRE-DEMENTIA STAGE NORMALITA' DEMENZA ETA

63 DEMENZA A CORPI DI LEWY Patologia emergente: 20% delle demenze degenerative Clinica Fluttuazioni dei deficit cognitivi (vigilanza ed attenzione); brevi episodi confusionali precoci, diurni e notturni; disturbo mnesico costante e grave. Frequenti dall inizio le allucinazioni, specie visive Segni extrapiramidali (acinesia ed ipertono plastica) Segnalate: cadute, sincope, perdite di coscienza transitorie, sensibilità ai neurolettici, deliri di persecuzione, allucinazioni si altro tipo, REM behaviour disorder, depressione 63

64 Criteri di diagnosi di LBD (2005) 1. Central feature: Demenza con deficit dell attenzione, delle funzioni esecutive e delle capacità visuo-spaziali 2. Core features Fluttuazioni cognitive Allucinazioni visive ricorrenti Parkinsonismo 3. Suggestive features REM sleep behaviour disorder Sensibilità ai neurolettici Riduzione dell attività striatale del trasportatore della dopamina (SPECT o PET)

65 Corpi di Lewy

66 Coinvolgimento dei nuclei della base PET con DAT-SCAN Normale Patologico

67 DEMENZE SECONDARIE A PATOLOGIE INTERNISTICHE 1) DEMENZA VASCOLARE Arteriosclerosi con infarti multipli Malattie infiammatorie dei vasi Ipossia ed anossia 2) CARENZE ALIMENTARI E VITAMINICHE Sindrome di Werniccke-Korsakoff Deficit di Vit B12 e Folati Pellagra 3) TOSSICI E FARMACI Metalli pesanti Composti organici Monossido di Carbonio Sostanze stupefacenti 4) TUMORI ENDOCRANICI 5) TRAUMI Traumi cranici aperti e chiusi Ematoma sottodurale cronico 6) MALATTIE INFETTIVE-INFIAMMATORIE AIDS Dementia Complex Ascesso cerebrale Meninge-encefaliti Leucoencefalite multifocale progressiva Malattia di Creutzfeld-Jacob Neurolue Sclerosi Multipla 7) IDROCEFALO NORMOTESO 8) MALATTIE METABOLICHE E ENDOCRINE Mixedema (ipotiroidismo) Alterazioni delle paratiroidi Morbo di Wilson Epatopatie (encefalopatia epatica) Sindromi paraneoplastiche Sindrome di Cushing Ipopituitarismo Uremia Dialisi Leucodistrofia metacromatica Anemia

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