Le modificazioni cicliche che avvengono nell ovaio ogni mese determinano importanti cambiamenti nell utero.

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1 CICLI FEMMINILI

2 CICLO OVARICO Costituisce l insieme delle modificazioni ciclicamente indotte dalle gonadotropine nell ovaio all incirca ogni 28 ± 7,5 giorni. E suddiviso diviso in 2 periodi: a) Fase Follicolare: primo periodo di circa 14 giorni (selezione, sviluppo e ovulazione del follicolo dominante). Secrezione di estrogeni; b) Fase Luteinica: secondo periodo anch esso di circa 14 giorni (sviluppo corpo luteo). Secrezione prevalente di progesterone.

3 CICLO UTERINO Le modificazioni cicliche che avvengono nell ovaio ogni mese determinano importanti cambiamenti nell utero.

4 Se l uovo viene fecondato e l embrione si impianta, l hcg prodotto dalla placenta in via di sviluppo continua a stimolare la secrezione di progesterone ed estrogeni dal corpo luteo e il flusso mestruale non si verifica; anzi, le modificazioni endometriali tipiche della fase secretiva si accentuano trasformando la mucosa uterina in decidua gravidica. CICLO UTERINO Le modificazioni cicliche che avvengono nell ovaio ogni mese determinano importanti cambiamenti nell utero.

5 LA FECONDAZIONE

6 LA FECONDAZIONE Complesso processo d interazione tra spermatozoo ed ovocito, che è alla base della riproduzione sessuale. Lo spermatozoo, penetrando nel citoplasma dell ovocito, ristabilisce il corredo diploide di 46 cromosomi ed inizia lo sviluppo dell embrione La fecondazione ha inizio con la deposizione in vagina degli spermatozoi e termina con l ovocito fecondato.

7 LO SPERMATOZOO PRIMITIVO Spermatozoi ancora immaturi rilasciati nel lume dei tubuli seminiferi del testicolo non ancora in grado di fecondare l ovocito. Essi lo diventano, con meccanismi ancora non ben chiariti, durante il passaggio lungo le vie genitali maschili (rete testis, condottini efferenti, epididimo e dotto deferente) e femminili (vagina, utero, ovidutti).

8 LE VIE SEMINALI MASCHILI

9 EPIDIDIMO (Anatomia) 1) Testa, Corpo, Coda; 2) Lunghezza: 5 cm; 3) Larghezza; 1 cm; 4) Spessore: 0,5 cm; 5) Peso: 3 grammi 6) Condotto dell epididimo: 4-6 mt STRUTTURA - Tonaca Albuginea: lo riveste; - da essa partono setti: lobuli o coni dell epididimo. Ogni cono è fatto da un condottino efferente di cui, quello più alto, si incurva in basso, riceve lo sbocco degli altri e forma il condotto dell epididimo che, alla fine della coda, si ripiega ad ansa (a. epididimo deferenziale), e si continua nel deferente.

10 EPIDIDIMO (Istologia) A) Condottini efferenti: - Ep. Rivestimento: cilindrico semplice, ciliato (ciglia vibratili battenti verso l epididimo) e non ciliato (cellule principali); - Lamina propria: B) Condotto dell epididimo: - Tonaca mucosa: epitelio cilindrico pseudostratificato con stereociglia; - Tonaca muscolare: fibrocellule muscolari lisce; - Tonaca avventizia: Sottile connettivo.

11 EPIDIDIMO (Fisiologia) Distanza Spermatozoo-Uovo: > 7 metri: - Epididimo: 5-6 mt; - Deferente: 50 cm - Vie femminili: cm. E come se un uomo dovesse nuotare per oltre 200 Km. Nell epididimo maturazione spermatozoaria (viaggio di 2-7 gg): - aggiunta al seme di carnitina, glicerilfosforilcolina: decapacitazione; - Riassorbimento fluido tubulare: volume ridotto di 100 volte (Zoi da 50 milioni a 5 miliardi/ml); - Acquisizione movimento: per arricchimento in camp e riassetto mitocondriale: Spermatozoo Maturo - Perdita gocciola citoplasmatica: spermatozoi asciutti ; - Gli Zoi riescono a metabolizzare il fruttosio per glicolisi.

12 DEFERENTE E VESCICHETTE SEMINALI (ANATOMO-ISTOLOGIA) ) Dotto deferente: 40 cm. arte terminale dilatata: ampolla deferenziale. icevendo la vescichetta seminale forma l dotto eiaculatore che sbocca nell uretra. pitelio: come l epididimo. Spessa tonaca uscolare. ) Vescichette seminali: sacculari, lunghi 5 cm Tonaca mucosa: Ep. Cilind. Pseudostratificato; Tonaca propria,tonaca muscolare e avventizia

13 DEFERENTE E VESCICHETTE SEMINALI (FISIOLOGIA) 1) DEFERENTE: vi arrivano spermatozoi molto densi. Unicamente stazione di sosta ove gli spermatozoi riprendono il viaggio solo all atto dell eiaculazione, previo accumulo nella sua parte finale (Ampolla deferenziale) Se non si eiacula? Zoi riassorbiti dalle pareti deferente o passano nell urina e da qui eliminati 2) VESCICHETTE SEMINALE: secreto a ph basico, 60% eiaculato: fruttosio, prostaglandine ed acido ascorbico.

14 IL PLASMA SEMINALE Prodotto delle ghiandole accessorie (prostata e vescichette seminali) 1) Vescichette (60%): secreto a ph basico: fruttosio (metabolismo e mobilità), prostaglandine ed acido ascorbico. 2) Prostata (30%): ph acido (6,4-6,8): ac. citrico (fluidificazione del seme), zinco (Stabilizzatore cromatina nucleare), fosfatasi, α-glicosidasi.

15 LE VIE GENITALI FEMMINILI (1)

16 LE VIE GENITALI FEMMINILI (2) La progressione degli zoi verso l ovocito è dovuta in inima parte al movimento del flagello, ma soprattutto lla contrazione della muscolatura liscia delle pareti elle vie genitali femminili. ei diversi milioni di spermatozoi deposti nella vagina oltanto poche centinaia riescono a raggiungere ivi l ampolla (max parte muore). erò alcuni zoi possono restar vivi ed in grado di econdare fino a cinque giorni nelle pieghe della ucosa, in particolare nella zona tra la tuba ed il corpo: STMO TUBARICO.

17 CAPACITAZIONE Fenomeno in gran parte ignoto che porta alla formazione, dallo spermatozoo maturo a quello detto differenziato terminale. In vivo: vie genitali femminili; In vitro: terreni capacitanti. IN COSA CONSISTE? 1) Cambiamenti composizione lipidica della membrana plasmatica che, rimuovendo le glicoproteine decapacitanti epididimarie, la rendono capace di andare incontro alla reazione acrosomiale; 2) Chemiotassi: molecole ovocitarie che attraggono gli zoi; 3) Termotassi: spermatozoi sentono la maggiore T tubarica; 4) Capacità di legame alla zona pellucida.

18 Legame alla Zona Pellucida ed Interazione Spermatozoo/Ovocito Gli spermatozoi, una volta arrivati in prossimità dell ovocito, devono passare le seguenti barriere: 1) Cumulo ooforo: alcune migliaia di cellule; 2) Legame alla zona pellucida; 3) Reazione acrosomiale; 4) Membrana ovocita.

19 Interazione Spermatozoo/Ovocito

20 Passaggio attraverso il cumulo ooforo e legame alla zona pellucida Glicoproteine ZP-1, ZP-2 e ZP-3

21 REAZIONE ACROSOMIALE (AR) Consiste in un processo di esocitosi che porta alla fusione dell acrosoma dello spermatozoo con la membrana plasmatica. Anche se è ancora dibattuto se viene attivata dal legame con zona pellucida, sembra che avvenga (o almeno inizi) prima, forse durante il passaggio attraverso il cumulo ooforo (indotta dall acido ialuronico e/o dal progesterone prodotto dalle cellule del cumulo ooforo). Durante l AR lo spermatozoo, rilasciando enzimi solubili contenuti nell acrosoma digerisce localmente le glicoproteine della zona procurandosi un passaggio verso l ovocito; l attraversamento della zona avviene grazie al movimento del flagello.

22 Legame Spermatozoo/Membrana ovocitaria I microvilli dell oolemma catturano gli spermatozoi

23 REAZIONE ACROSOMIALE (AR) Proacrosina Acrosina

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25 La Meiosi nell ovogenesi (1) La meiosi inizia intorno al quarto mese nelle ovaie fetali (ovogoni diventano ovociti primari). Negli ovociti primari la meiosi si arresta alla fine della profase I prima della nascita; Se e quando questo ovocito primario sarà chiamato ad ovulare, poche ore prima dell ovulazione, la meiosi riprende e prosegue con la metafase I, l anafase I e la telofase I. Al termine della telofase I l ovocito primario va incontro ad una citodieresi diseguale che produce un ovocito secondario e una piccola cellula chiamata globulo polare I.

26 La Meiosi nell ovogenesi (2) Alla metafase II si verifica un secondo arresto della meiosi e l ovocito secondario viene ovulato. La meiosi riprenderà solo se l ovocito verrà fecondato. In tal caso, poche ore dopo la fecondazione, l uovo fecondato emette un secondo globulo polare (globulo polare II) completando la meiosi.

27 Sblocco della metafase II Alla fecondazione l aumento di Ca2+ causa l attivazionedella chinasi CaMKII che sblocca questo sistema inibitorio mediante la degradazione di alcune molecole (MOS) e la fosforilazione di CDC2. Questi eventi portano all inattivazione di CSF e MPF e all attivazione di APC.

28 Formazione dei Pronuclei Nel contempo la cromatina dello Zoo viene decondensata da fattori presenti nel citoplasma dell ovocito. Dopo 4-7 ore, intorno a ciascun corredo aploide di cromatina, si organizza un involucro nucleare. Si formano così due nuclei: PRONUCLEI

29 Formazione dello Zigote I 2 due pronuclei, lentamente si avvicinano e, nel nel giro di poche ore, ciascun corredo aploide duplica il DNA in preparazione della prima divisione mitotica. La cromatina nei 2 pronuclei si condensa originando separatamente, 23 cromosomi materni e 23 paterni, gli involucri nucleari si dissolvono, forma il fuso mitotico e i cromosomi si portano all equatore. Lo zigote è ora formato e la fase finale della fecondazione è terminata.

30 FIVET

31 ICSI

32 Determinazione del sesso

33 LA PRIMA SETTIMANA

34 EVENTI I a SETTIMANA Discesa verso l utero e Segmentazione dell Embrione; Impianto dell embrione; Embrione bilaminare.

35 Discesa verso l utero e segmentazione dell Embrione (2) La prima divisione mitotica dello zigote si verifica circa ore e produce 2 cellule: BLASTOMERI; Nel frattempo lo zigote, spinto dal battito delle ciglia dell epitelio di rivestimento e dalla contrazione della muscolatura della tuba uterina, comincia a discendere verso l utero. Altre mitosi si susseguono ma, non essendo sincrone l embrione passa attraverso stadi incui è formato da 3, 4 e 5 cellule. Poiché tali divisioni avvengono senza essere precedute da un apprezzabile aumento di volume delle cellule, vengono chiamate SEGMENTAZIONI.

36 Discesa verso l utero e segmentazine dell Embrione (2) 3 Giorno: embrione formato da 8-16 blastomeri detto MORULA; 4 Giorno: l embrione arriva nell utero (32-64 cellule) originando: - Cellule più esterne; - Cellule più esterne interne.

37 Discesa verso l utero e segmentazine dell Embrione (3) Cellule più esterne: differenziano in un monostrato di cellule epiteliali: TROFOBLASTO che da origine ai tessuti fetali della placenta (corion embrionale); Cellule più interne: INNER MASS o EMBRIOBLASTO (ICM) che da origine: - 3 foglietti germinativi primari (ectoderma, mesoderma ed endoderma) da cui deriveranno tutti i tessuti dell embrione; - 2 annessi embrionali: sacco amniotico e sacco vitellino.

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39 Discesa verso l utero e segmentazione dell Embrione (4) Le cellule del trofoblasto, unite da giunzioni, possedendo canali per il passaggio di acqua (aquaporine), richiamano acqua dai fluidi circostanti accumulandola tra le cellule dell ICM. Pertanto, tra queste, si formano piccoli spazi pieni di liquido che confluiscono progressivamente in un unica cavità detta: BLASTOCELE. A tal punto, 4-5 giorno, l embrione si chiama BLASTOCISTI costituita dall ICM da una parte (polo embrionale) e il blastocele dalla parte opposta (polo abembrionale). Le cellule dell ICM adese alla parete interna del trofoblasto segnano una primitiva regione dorsale, mentre quelle bagnate dal fluido del blastocele: futura regione ventrale dell embrione. Nel trofoblasto: 2 regioni: trofoblasto polare, che sovrasta l ICM

40 EVENTI I a SETTIMANA

41 EVENTI I a SETTIMANA ZIGOTE EMBRIONE A 4 CELLULE EMBRIONE AD 8 CELLULE MORULA BLASTOCISTI

42 IMPIANTO EMBRIONALE o ANNIDAMENTO (1) Insieme dei processi di adesione e penetrazione della blastocisti nell endometrio uterino. In tale fase il P prodotto dal corpo luteo sostiene la recettività della mucosa uterina ed è indispensabile per l impianto. La blastocisti rimane libera nella cavità dell utero per almeno due giorni (il 4 e il 5 giorno). Poco prima dell impianto essa aumenta di diametro per accumulo di liquido prodotto dal trofoblasto; Al 5 giorno la blastocisti fuoriesce dalla zona pellucida (sgusciamento o schiusa ): enzimi proteolitici prodotti dalla stessa blastocisti e in parte dall utero.

43 Sgusciamento IMPIANTO EMBRIONALE o ANNIDAMENTO (2)

44 IMPIANTO EMBRIONALE o ANNIDAMENTO (3) Dopo lo sgusciamento l impianto avviene in 3 fasi: A) Apposizione; B) Adesione; C) Invasione.

45 IMPIANTO EMBRIONALE ANNIDAMENTO (4) (Apposizione) I microvilli presenti sul trofoblasto polare della blastocisti interagiscono con microprotrusioni delle cellule epiteliali dell endometrio: PINOPODI O UTERODOMI

46 IMPIANTO EMBRIONALE ANNIDAMENTO (5) (Adesione) L interazione con gli uterodomi fa aderire la blastocisti all epitelio dell endometrio (6 giorno) tramite una serie di proteine (della blastocisti) ed oligosaccaridi (endometrio).

47 IMPIANTO EMBRIONALE ANNIDAMENTO (5) (Invasione) La penetrazione nell endometrio inizia al 7-8 giorno. Le fasi dell impianto sono controllate da specifiche citochine regolatorie e questo è il motivo per cui la madre non rigetta l embrione impiantato,

48 IMPIANTI ECTOPICI IMPIANTO TUBARICO: Embr. 4 week

49 LA SECONDA SETTIMANA

50 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (1) Tra la fine della 1 a e l inizio della 2 a settimana le cellule del trofoblasto adese all endometrio, nella regione del polo embrionale, iniziano a differenziarsi in 2 popolazioni: 1) CITOTROFLOBLASTO; 2) SINCIZIOTROFOBLASTO. Il Sinciziotrofoblasto non prolifera attivamente ma si forma a seguito della proliferazione e fusione delle cellule del citotrofoblasto. Il Citotrofoblasto, invece, prolifera attivamente.

51 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (2) Le cellule della INNER MASS: si differenziano in due lamine cellulari che formano un disco concavo-convesso: IL DISCO GERMINATIVO BILAMINARE che appare costituito: a) ECTODERMA PRIMITIVO O EPIBLASTO: epitelio cilindrico pluristratificato ubicato sul versante del citotrofoblasto; a) ENDODERMA PRIMITIVO O IPOBLASTO: epitelio cubico monostratificato (cellule più piccole di quelle dell epiblasto) rivolto verso verso il blastocele.

52 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (3)

53 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (4) Il sinciziotrofoblasto invade l endometrio e penetra fino ad erodere i vasi sanguigni materni (enzimi litici); Il sangue materno fuoriesce dai capillari e bagna i tessuti dell embrione; Verso il 10 giorno la blastocisti è penetrata completamente nell endometrio e nel sito d impianto (sopra dell embrione) si forma un coagulo di sangue: tappo di chiusura; Subito dopo la mucosa uterina si riforma sopra l embrione impiantato: (mucosa capsulare); Il differenziamento del trofoblasto in citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto si è ora esteso a tutta la superficie dell embrione.

54 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (5)

55 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (5) Nel sinciziotrofoblasto si formano dei piccoli spazi (lacune sanguigne) che poi formano una sorta di labirinto; Il sangue materno proveniente dai vasi erosi riempie le lacune (fine della 2a settimana):

56 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (6) Nel citotrofoblasto proliferazioni cellulari colonnari costituiscono i villi primari: rudimentale placenta; Quando il sincizio raggiunge piccole arteriole e venule dell endometrio, si instaura una prima circolazione utero-placentare in cui il sangue materno porta ossigeno e nutrimento all embrione e rimuove i prodotti di rifiuto di questi.

57 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (7) Il sinciziotrofoblasto secerne nel sangue materno l hcg, sostanza LH-simile, che inibisce la regressione del corpo luteo che, diventando corpo luteo gravidico, continua a produrre la quantità di progesterone che sostiene l endometrio e l embrione impiantato. Infatti, a partire dalla 2 a si può rilevare hcg: GRAVIDANZA. settimana nelle urine

58 Differenziamento del trofoblasto e della massa cellulare interna (8) A partire dalle prime fasi dell impianto le cellule della tonaca propria dell endometrio vanno incontro ad una serie di modificazioni morfologiche e funzionali (11-12 giorno) che si estendono dal sito d impianto a tutta l area circostante: REAZIONE DECIDUALE. Serve a favorire la sopravvivenza dell embrione, ma soprattutto ne arrestano la penetrazione nell endometrio.

59 ormazione della primitiva cavità amniotica e del sacco vitellino primario (1) All 8-9 giorno, nella regione del polo embrionale, le cellule dell epiblasto, inizialmente accollate al citotrofoblasto, si staccarsi da esso per la comparsa di una fessura piena di liquido da loro stesse secreto. Tale fessura si ingrandisce rapidamente: CAVITÀ AMNIOTICA PRIMITIVA. Il tetto della cavità a ridosso del citotrofoblasto è delimitato da cellule provenienti dai margini del disco dell epiblasto: AMNIOBLASTI, mentre il pavimento è formato dallo stesso epiblasto.

60 ormazione della primitiva cavità amniotica e del sacco vitellino primario (2) In seguito gli amnioblasti formeranno la membrana amniotica che costituisce la parete dell amnios. L amnios, uno dei tre annessi embrionali (amnios, sacco vitellino, corion) è destinato a racchiudere completamente l embrione e a mantenerlo immerso in un ambiente liquido per tutta la gravidanza.

61 ormazione della primitiva cavità amniotica e del sacco vitellino primario (3) Contemporaneamente alla formazione della cavità amniotica primitiva, dai margini del disco dell endoderma primitivo (ipoblasto) proliferano cellule che migrano al disotto del citotrofoblasto verso la regione opposta al polo embrionale. Tali cellule formano un sottile epitelio pavimentoso: MEMBRANA DI HEUSER che, in continuazione con il disco dell endoderma primitivo forma la parete del secondo annesso embrionale: IL SACCO VITELLINO PRIMITIVO, la cui cavità piena di liquido comprende quasi tutto il precedente blastocele.

62 ormazione della primitiva cavità amniotica e del sacco vitellino primario (4)

63 ormazione della primitiva cavità amniotica e del sacco vitellino primario (5)

64 Formazione del sacco vitellino secondario e del mesoderma extraembrionale (1) Tra il 10 e il 12 giorno tra la membrana di Heuser e il citotrofoblasto compaiono cellule di forma stellata, immerse in una matrice semifluida: mesoderma extraembrionale o magma reticolare. La sua origine è incerta: endoderma primitivo??? citotrofoblasto??? Epiblasto??? Parimenti incerto è il destino di tali cellule: danno origine alle due lamine di mesoderma extraembrionale: LA SOMATOPLEURA E LA SPLANCNOPLEURA???

65 Formazione del sacco vitellino secondario e del mesoderma extraembrionale (2) Secondo l ipotesi più accreditata IL SACCO VITELLINO SECONDARIO O DEFINITIVO si forma a seguito della rapida proliferazione delle cellule del mesoderma extraembrionale che si trovano al di sotto della membrana di Heuser. Queste effettuano una compressione circolare contro la membrana di Heuser nella regione equatoriale del sacco. A seguito di tale strozzatura il segmento inferiore del sacco finisce per staccarsi dal segmento superiore che rimane come sacco vitellino secondario. I resti del segmento inferiore si frammentano e formano vescicole o cisti (cisti esocelomatiche) che risultano distribuite a caso e asimmetricamente e sono destinate a riassorbirsi. Notare la compressione circolare (a sinistra: frecce) nella parete del del sacco vitellino che forma il sacco vitellino secondario e le cisti.

66 Formazione del sacco vitellino secondario e del mesoderma extraembrionale (3) Alla fine della 2 a settimana il magma reticolare è quasi completamente scomparso e sostituito da una cavità ripiena di liquido: LA CAVITÀ CELOMATICA EXTRAEMBRIONALE o CELOMA EXTRAEMBRIONALE. Il mesoderma extraembrionale è ora ben definito e si trova a rivestire il sacco vitellino secondario, come mesoderma extraembrionale splancnico o splancnopleura extraembrionale, l amnios, come mesoderma extraembrionale somatico o somatopleura extraembrionale, e il celoma extraembrionale al disotto del citotrofoblasto, come mesoderma extraembrionale della lamina corionica. Esso forma anche un cordoncino di cellule (il peduncolo di connessione ) che tiene sospeso l embrione nella cavità celomatica extraembrionale. L insieme del sinciziotrofoblasto e del citotrofoblasto rivestito internamente dal mesoderma extraembrionale è chiamato corion. Con la formazione del corion, la cavità celomatica extraembrionale è ora chiamata cavità corionica. Anche i villi primari acquistano una componente mesodermica e sono ora chiamati villi coriali secondari.in questo momento essi ricoprono l intera superficie del corion.

67 L embrione alla fine della seconda Settimana (Sintesi) Fine della 2a settimana: embrione formato da un disco di cellule bilaminare biconcavo (piuttosto allungato: 0,1 mm X 0,2 mm) compreso tra l amnios e il sacco vitellino. Il disco embrionale e i due annessi si trovano sospesi nel celoma extraembrionale mediante il peduncolo di connessione. Queste strutture sono contenute all interno del corion o sfera corionica (diametro circa 4,5 mm) ripiena di liquido. Una rudimentale circolazione utero-corion-placentare si è stabilita (sangue materno nelle lacune, villi secondari coriali) e assicura il nutrimento dell embrione per diffusione.