TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento Modena novembre 2010

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Livia Milani
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Esperienza in una popolazione a presentazione

1 TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento Modena novembre 2010 Tumori ereditari della mammella: valutazione del rischio genetico. Esperienza in una popolazione a presentazione spontanea per screening senologico annuale Michela Speziani Ambulatori di Prevenzione Oncologica Raphael

2 OBIETTIVO: Il processo di valutazione del rischio di sviluppare carcinoma mammario ha lo scopo di ottenere una stima individuale del rischio di malattia in base all età del soggetto ed all eventuale presenza di specifici fattori di rischio i più importanti dei quali sono la familiarità e la storia personale di precedenti biopsie mammarie con diagnosi istologica di malattia proliferativa atipica. La definizione dell entità del rischio può consentire di effettuare una appropriata classificazione e di individuare le opzioni di prevenzione adeguate. Selezionare individui a rischio genetico di sviluppare carcinoma della mammella e dell ovaio in una popolazione che spontaneamente si presenta a screening senologico annuale e calcolare la prevalenza di mutazioni nei geni BRCA1 e 2 in tale popolazione

COUNSELING GENETICO (Gennaio 2009-Luglio 2010) 6214 donne tra i 25-89

familiarità Rischio intermedio: 1 familiare di 1 o 2 con diagnosi di

base alla familiarità per tumore della mammella e/o dell ovaio Alto

diagnosi < 50 anni 1 familiare di 1 o 2 con diagnosi di carcinoma della

3 COUNSELING GENETICO (Gennaio 2009-Luglio 2010) 6214 donne tra i anni Basso rischio: rischio della popolazione generale: assenza di familiarità Rischio intermedio: 1 familiare di 1 o 2 con diagnosi di carcinoma mammario o ovarico > i 40 anni 106 (1,7%) Alto rischio in base alla familiarità per tumore della mammella e/o dell ovaio Alto rischio: 2 familiari di 1 con diagnosi > 50 anni 2 familiari di 2 con diagnosi < 50 anni 1 familiare di 1 o 2 con diagnosi di carcinoma della mammella > 50 ed un familiare di 1 o 2 con diagnosi di carcinoma ovarico a qualsiasi età

Criteri per considerare l invio a CGO Linee guida internazionali ASCO ( American Society of Clinical Oncology), NICE (National Institute for Clinical Excellence) e NCCN (National Comprehensive Cancer

diagnosticati prima dei 50 anni Famiglie con più di 2 casi di tumore alla mammella o uno o più casi di tumore dell ovaio diagnosticato a qualsiasi età Coppie di sorelle con i seguenti tumori

4 Criteri per considerare l invio a CGO Linee guida internazionali ASCO ( American Society of Clinical Oncology), NICE (National Institute for Clinical Excellence) e NCCN (National Comprehensive Cancer Network ) e Linee guida regionali per sindromi ereditarie ad alto rischio di cancro utilizzate presso alcuni importanti Centri italiani Famiglie con più di tre casi di tumore alla mammella diagnosticati prima dei 50 anni Famiglie con più di 2 casi di tumore alla mammella o uno o più casi di tumore dell ovaio diagnosticato a qualsiasi età Coppie di sorelle con i seguenti tumori diagnosticati prima dei 50 anni: Entrambe tumore alla mammella Entrambe tumore all ovaio Una con tumore alla mammella e l altra con tumore all ovaio Donne con tumore della mammella bilaterale diagnosticato < dei 50 anni Donne con tumore della mammella e tumore dell ovaio Soggetti di sesso maschile affetti da tumore della mammella Donne con diagnosi di tumore della mammella o dell ovaio < dei 35 anni

Esecuzione Test: DHPLC e sequenziamento psicologo Consulenza Post-test Consegna e discussione del risultato Opzioni per la

5 PROCESSO DEL COUNSELING GENETICO Valutazione della storia oncologica personale e familiare Albero genealogico di almeno tre generazioni Quantificazione del rischio genetico individuale (BRCAPRO) Consulenza Pre-test genetico Consenso informato Esecuzione Test: DHPLC e sequenziamento psicologo Consulenza Post-test Consegna e discussione del risultato Opzioni per la riduzione del rischio Sorveglianza Farmacoprevenzione Chirurgia profilattica Offerta di counseling e test ai familiari a rischio

COUNSELING GENETICO (Gennaio 2009-Luglio 2010) 106

eseguire consulenza oncogenetica Valutazione pedigree

Bassa probabilità di mutazione BRCA1/2 26 (37,6%)

Consulenza pre-test 9 (35%) affette e/o con

6 COUNSELING GENETICO (Gennaio 2009-Luglio 2010) 106 utenti Alto rischio 37 (34%) rifiutano la proposta di eseguire consulenza oncogenetica Valutazione pedigree e rischio di 69 individui non consanguinei 43 (62,4%) Bassa probabilità di mutazione BRCA1/2 26 (37,6%) moderata/alta probabilità di mutazione BRCA1/2 Consulenza pre-test 9 (35%) affette e/o con familiarità rifiutano la proposta di eseguire il test genetico 17 Test Genetico

CARATTERISTICHE DELLE UTENTI 26 individui non

anni 13 Individui sani con familiarità 1

con familiarità per tumore della mammella 1

28 anni 7 affette da carcinoma della mammella

7 CARATTERISTICHE DELLE UTENTI 26 individui non consanguinei Età media: 47 anni range: anni 13 Individui sani con familiarità 1 affetta da tumore dell ovaio insorto a 34 anni con familiarità per tumore della mammella 1 affetta da carcinoma della mammella insorto a 28 anni 7 affette da carcinoma della mammella con familiarità 4 affette da carcinoma della mammella bilaterale

in corso delgtctstop1262 esone11 BRCA1 Esiti del test genetico in 17

8 2 7 Q2960stop esone 22 BRCA2 5 3 Verde Giallo Rosso Rosa 2 test negativo 5 test dubbio identificazione di UV 3 test positivo 7 test in corso delgtctstop1262 esone11 BRCA1 Esiti del test genetico in 17 probandi C64R Esone 5 BRCA1 risultati preliminari Detection rate del 30% (3/10)

9 RISULTATI (ad oggi) I dati preliminari del nostro studio dimostrano che il 30% delle donne sottoposte al test genetico è portatrice di mutazione patogenetica nei geni BRCA 1 o 2.Tali dati sono paragonabili a quelli riportati in letteratura che indicano che il tasso di mutazione nei geni BRCA nella popolazione italiana con familiarità per tumore della mammella e dell ovaio varia tra l 8 ed il 37%. (Marchina E. et al, 2010; Capalbo C. et al, 2006; Giannini G. et al, 2006)

10 CONSIDERAZIONI 1 La donne eleggibili all esecuzione del test ma che rifiutano di eseguirlo e, soprattutto le donne con test genetico negativo (test non Informativo) per la ricerca di mutazioni nei geni BRCA, hanno un rischio diverso rispetto alla categoria Alto Rischio? life time risk secondo il modello di Gail al fine di poter impostare protocolli di sorveglianza che prevedano l utilizzo della Risonanza Magnetica mammaria ad integrazione. (Documento di Consenso dal Congresso Attualità in Senologia- Firenze 2007; HIBCRIT Study. Sardanelli et al., 2007; Raccommendations from the EUSOMA working group. Sardanelli et al., 2010) 2 Il 34% delle utenti non accetta la proposta di eseguire una consulenza oncogenetica e il 35% delle probande che eseguono consulenza oncogenetica e che sono candidate all esecuzione del test genetico per la ricerca di mutazioni nei geni BRCA rifiuta di eseguirlo... quali motivazioni?

Dr. Amico Antonio, Dr.ssa Ileana Capata Tudor, Dr. Vittorio Corsetti, Dr.ssa Clara Faustini, Dr.ssa Aurora Ferrari, Dr. Marco Ghiradi e Dr.

11 GRAZIE Dr. Enzo Galligioni, Direttore Scientifico degli Ambulatori di Prevenzione Oncologica Raphael, Direttore dell U-O di Oncologia Medica dell Ospedale di Trento I miei colleghi, Dr. Amico Antonio, Dr.ssa Ileana Capata Tudor, Dr. Vittorio Corsetti, Dr.ssa Clara Faustini, Dr.ssa Aurora Ferrari, Dr. Marco Ghiradi e Dr.ssa Annamaria Paris, senza il cui impegno ed interesse per l argomento questa esperienza non si sarebbe compiuta Dr.ssa Eleonora Marchina del Dipartimento di Biologia e Genetica dell Università degli Studi di Brescia ed al Dr. Diego DiLorenzo del III laboratorio analisi degli Spedali Civili di Brescia che eseguono i test genetici. A VOI TUTTI per l attenzione

12 Caratteristiche dei pazienti eleggibili al test genetico PZ SEX/AGE Type of cancer Age at Diagnosis Familial Carrier probability BRCA1 Carrier probability BRCA2 Carrier probability total 1 F/41 NON affected BC 19,8% 11,5% 31,3% 2 F/42 NON affected BC 1,5% 10,1% 11,6% 3 F/30 NON affected BC/OC 33,5% 9% 42,5% 4 F/59 NON affected OC 29,1% 3,3% 32,4% 5 F/59 NON affected BC 18,1% 12,2% 30,3% 6 F/40 NON affected BBC/BC 9,2% 14,3% 23,5% 7 F/42 BC 37 BC/OC 24,5% 11,8% 36,3% 8 F/54 BBC 46; 47 NO 10,3% 6,9% 17,2% 9 F/50 BC 46 BC 41,8% 41,5% 83,3% 10 F/51 NON affected BC 4,3% 8,2% 12,5% 11 F/62 NON affected BBC/BC 9,2% 11,1% 20,3% 12 F/59 BBC 48; 55 BC 17,2% 20,6% 37,8% 13 F/46 BC 42 OC/BC 48,8% 10,3% 59,1% 14 F/61 BC 54 BBC/BC 11,5% 30,3% 41,8% 15 F/40 NON affected OC 40,5% 2,4% 42,9% 16 F/55 BBC 36;54 NO 24% 22,9% 46,9% 17 F/61 NON affected BC in male 0,8% 11,2% 12% 18 F/34 NON affected BBC/BC 34,3% 11,2% 45,5% 19 F/43 OC 36 BC 57,8% 19,8% 77,6% 20 F/45 BC 36 BC 9% 6,6% 15,6% 21 F/45 BBC 39;42 NO 7,2% 5% 12,2% 22 F/60 NON affected BC in male/bc 0% 1% 1% 23 F/52 BC 50 OC/BC 36% 22,3% 58,3% 24 F/37 BC 36 BC 5,7% 4,3% 10% 25 F/30 BC 28 NO 9,1% 8,9% 18% 26 F/27 NON affected OC/BC 22,5% 2,1% 24,6%

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