Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici

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1 Antidepressivi Composti come la reserpina, che depletano il contenuto di catecolamine a livello centrale e periferico, potevano indurre la comparsa di una sintomatologia depressiva in una percentuale di pazienti. Questa osservazione ha portato alla formulazione dell'ipotesi aminergica della depressione in base alla quale si ritiene che la patologia depressiva sia caratterizzata da una alterazione dei sistemi monoaminergici coinvolti nell'elaborazione affettiva e nelle risposte vegetative e comportamentali conseguenti a stimolazioni ambientali o interne. In studi di deplezione è stato osservato che la riduzione del contenuto di 5HT cerebrale ottenuta mediante un alimentazione priva di triptofano produce sintomi depressivi in pazienti con storia pregressa di depressione, ma non in volontari sani, e annulla la risposta antidepressiva.

2 Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici Noradrenalina Attenzione Motivazione Energia Ansia Irritabilità Umore, Emotività Funzioni Impulsività Ideazione suicidaria Cognitive Sonno, Appetito Funzioni sessuali Aggressività Attività psicomotoria Euforia Dopamina Serotonina

3 I farmaci antidepressivi: principali meccanismi d azione JJ Mann 2005, N Engl J Med;353:

4 Post RM, Weiss SRB Psychopharmacology: The fourth generation of progress. Raven Press, New York 1995.

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6 Depressione: dati epidemiologici Dati recenti sulla patologia depressiva hanno mostrato che la prevalenza globale, per quanto concerne almeno il disturbo depressivo maggiore, è paragonabile a quella della cardiopatia ischemica attestandosi al 4,4% della popolazione. La depressione maggiore colpisce il 5-13% dei soggetti ammalati per qualunque altra causa. In una percentuale variabile dal 10 al 30% i pazienti che hanno già sviluppato un disturbo depressivo vanno incontro a manifestazioni di sintomi depressivi più lievi ma più durature. La depressione, infine, rappresenta un importante fattore prognostico negativo per i soggetti affetti da quadri sindromici e malattie croniche, quali l epilessia, il diabete o la cardiopatia ischemica. JJ Mann 2005, N Engl J Med;353:

7 Depressione: presidii farmacologici Antidepressivi NE / 5-HT uptake inhibitors Atipici MAO Inhibitors Triciclici SSRIs NRIs SNRIs NASSA SARI

8 Siti di azione degli antidepressivi Triptofano Tirosina NASSA α2 NASSA

9 Inibitori delle MAO IMAO classici - irreversibili e non selettivi - Fenelzina - Isocarbossazide -Tranilcipromina RIMA - inibitori selettivi delle MAO A - Moclobemide (Aurorix cp 300mg: /die) Inibitori selettivi delle MAO B Selergina

10 Inibitori delle MAO Effetti collaterali (IMAO di prima generazione) Crisi ipertensive: il cheese effect è dovuto alle elevate quantità di tiramina (amina pressoria) presenti. cefalea soprattutto occipitale Ipertensione arteriosa, nausea vomito agitazione psicomotoria sudorazione rispondono in genere alla somministrazione di 5 mg di fentolamina e.v. Disturbi a carico del SNC (reazioni di eccitamento, insonnia, tremori, talora sintomi allucinatori) Disturbi a carico del SNA (ipotensione arteriosa, soprattutto negli anziani) Effetti collaterali (IMAO di prima generazione)(2) Disturbi della sfera sessuale (ritardo nell eiaculazione, alterazioni della libido ed impotenza) Difficoltà nella minzione Vertigini Ridotta sudorazione Rare reazioni epatotossiche (con ittero ed aumento delle transaminasi, su base allergica) Neuropatia periferica (da probabile deficit di piridossina) Reazioni dermatologiche Discrasie ematiche Aumento ponderale da bulimia

11 Inibitori delle MAO Effetti collaterali degli IMAO reversibili (RIMA) Sono praticamente privi degli effetti indesiderati tipici degli IMAO classici. Possono dare: cefalea nausea vertigini stipsi tremore insonnia o sonnolenza

12 ADT Amitriptilina (Laroxyl, Adepril, Amilit-IFI, Triptizol) Clomipramina (Anafranil) Desipramina (Nortimil) Dotiepina (Protiaden) Imipramina (Tofranil) Maprotilina (Ludiomil) Nortriptilina (Noritren, Vividyl) Trimipramina (Surmontil)

13 ADT amine terziarie catena laterale in cui l'atomo di azoto saturato da tre metili; sono più potenti nell'inibire il reuptake della serotonina sia come alfa 1 adrenolitici, antiistaminici ed anticolinergici: imipramina amitriptilina clorimipramina Doxiepina amine secondarie composti nella cui catena laterale l'atomo di azoto è saturato da due metili e da un atomo di idrogeno; sono più attive nell'inibire il reuptake della noradrenalina: nortriptilina desipramina trimipramina protriptilina maprotilina

14 ADT: cinetica Assorbimento: rapido a livello GI dopo somministrazione per os. Distribuzione: picco C.P. dopo 2-6 ore. Una quota del farmaco viene metabolizzata dall intestino e dal fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo sistemico. Emivita variabile (2h-4gg). Legame FP è elevato (90-95%). Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg. Metabolismo: epatico per demetilazione (prevalentemente), idrossilazione, ossidazione e coniugazione dei derivati idrossilati con acido glucuronico. I metaboliti demetilati e quelli idrossilati sono attivi farmacologicamente Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.

15 Antidepressivi triciclici Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione H1 EFFETTO ANTIDEPRESSIVO NRI α-1 TCA SRI M1 Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, deliri Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale

16 ADT: effetti collaterali Effetti cardiovascolari ipotensione soprattutto ortostatica (legata all'effetto alfa 1- adrenolitico) più accentuata con le amine terziarie; Tachicardia: per azione diretta (da effetto anticolinergico sul nodo del seno) o indiretta (da ipotensione ortostatica) cardiotossicità per effetto diretto sul miocardio; rallentamento della conduzione cardiaca per un effetto chinidinosimile dovuto alla stabilizzazione delle membrane cellulari: si rileva solo all ECG come un prolungamento del QRS, ma nei soggetti con patologia cardiaca preesistente può avere conseguenze serie come il blocco di branca, eccezionalmente blocco cardiaco completo.

17 ADT: effetti collaterali Sessuali: ritardo dell eiaculazione (anti AchM), impotenza, anorgasmia, diminuzione della libido, più accentuati con la clorimipramina, (effetto anticolinergico associato al blocco del reuptake della serotonina). Neuroendocrini: iperprolattinemia da clorimipramina Sedazione: è più accentuata con le amine terziarie, in particolare con l amitriptilina (utile nei pz con significativa componente ansiosa), in rapporto con l attività alfa1 adrenolitica ed antiistaminica. Aumento di peso: diretto per l effetto antiistaminico, indiretto per l effetto antidepressivo. Abbassamento della soglia convulsiva: rischio di convulsioni generalizzate. Disturbi neurovegetativi: nausea e cefalea

18 ADT: controindicazioni Controindicazioni assolute Ipertrofia prostatica (rischio di ritenzione urinaria); Blocco di branca; IMA recente; Glaucoma ad angolo chiuso. Controindicazioni relative Epilessia. Metabolismo rallentato (epatopatici, cardiopatici, anziani). Gravidanza (I trimestre: elevato rischio teratogenico, va considerato il bilancio costobeneficio). Gravi cardiopatie.

19 SSRI Fluoxetina (Fluoxeren, Prozac cps 20 mg; sciroppo, cpr effervescenti: 20-80/mg/die) Fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral cpr 50 e 100 mg: /mg/die ) Paroxetina (Sereupin, Seroxat cpr 20 mg; sospensione orale 1mg/ml : 10-50/mg/die) Sertralina (Serad, Tatig, Zoloft cpr 50 mg: /mg/die) Citalopram (Elopram,Seropram cpr 20 mg; gocce: 20-40/mg/die).

20 SSRI: cinetica Assorbimento: buono a livello GI dopo somministrazione per os. Distribuzione: picco C.P. dopo 4-6 ore. Una quota del farmaco viene metabolizzata dall intestino e dal fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo sistemico (fino al 50%). Emivita variabile dalle 12h della PAR ai 15 gg della norflu). Legame FP elevato (75-95%). Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg. Metabolismo: epatico Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.

21 Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI DRI H-1 citalopram SRI M-ACh sertralina SRI NRI paroxetina NOS SRI NRI fluoxetina SRI fluvoxamina SRI 5HT 2

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23 Ruolo dei recettori 5HT1A nella trasmissione serotoninergica Nuclei del raphe Aree di proiezione 5HT Fosfoproteine SSRI - Funzioni Risposte cellulari cellulari

24 SSRI: effetti collaterali

25 SSRI: effetti collaterali

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27 SNRI La venlafaxina. a differenza dei convenzionali antidepressivi di prima e seconda generazione, inibisce selettivamente il reuptake di due neurotrasmettitori (serotonina e noradrenalina), mentre sembra non interagire con i recettori alfa-adrenergici, colinergici e istaminergici. Studi di neurofisiologia nell animale sembrano dimostrare (15) che la somministrazione di Venlafaxina induce dei vistosi cambiamenti nella trasmissione sinaptica delle amine biogene (5HT e NA) in alcune aree del SNC: sopratutto nel rafe dorsale e nel lobo libico Indicazioni Trattamento della depressione resistente (che costituisce fino al 50-75%) Depressione dell anziano con recupero anche della patologia non depressiva (es. ansiosa) e con minori effetti collaterali. Pazienti depressi ospedalizzati e ambulatoriali (efficacia più precoce e maggiore) Trattamento antidepressivo a lungo termine nei pz non responders (specie a dosaggi elevati) Melancolia

28 SNRI Farmacocinetica Somministrazione: os mg/die Assorbimento: gastrointestinale (buono) Emivita plasmatica: 7-11hh (bastano due somm/die) Legame FP non molto alto (27-30%) a differenza di tutti gli antidepressivi (90%), con notevole biodisponibilità Cinetica: lineare (con proporzionale aumento dei livelli plasmatici in relazione alla dose) Metabolismo epatico, con produzione di metaboliti attivi (ossidesmetilvenlafaxina.); la Venlafaxina ha una bassa affinità per gli isoenzimi 2D6 e A3/14 epatici e non determina inibizione degli enzimi epatici. Escrezione: renale

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30 NRI La REBOXETINA ha mostrato una potenza paragonabile a quella dell'imipramina mettendo in evidenza una selettiva ed elevata proprietà inibitoria di uptake della NA, comparabile a quella della DESIMIPRAMINA con solo marginali attività inibitorie di uptake della 5HT e nessuna attività sulla ricaptazione della dopamina. Il composto ha dimostrato solo lieve o nessuna attività anticolinergica nei diversi modelli animali e in vivo, nessuna attività inibitoria le MAO. Farmacocinetica Somministazione per os, picco di CP 2h; emivita 13h circa; steady-state 5 giorni circa; Posologia 4mg/due volte/die Effetti collaterali della Reboxetina Nausea (in misura minore rispetto a ADT:15%) e anoressia. Sonnolenza e sedazione (effetti a breve termine), cefalea (15%). Astenia. Lievi effetti anticolinergici. Scarsa ipertensione arteriosa.

31 SARI AD ad attività 5-HTergica mista Trazodone Trittico cpr ; gtt 1=1mg; fl im 50mg: mg/die. Caratterizzazione in senso ansioliticosedativo (molto alfa1 adrenolitico) e ipnoinducente. Inibisce specificamente il reuptake della 5HT. Modesta attività antidepressiva. Ben assorbito a livello GI raggiunge il picco pl. in 1-2hh ed ha un emivita T ½ di 6-11 hh. Effetti indesiderati rari quelli classici da ADT, frequenti sono l ipotensione ortostatica (molto marcata), sedazione eccessiva, irritazione gastrica; raramente cardiotossicità, priapismo, irritabilità, insonnia, cefalea. Nefazodone il nefazodone (NFZ) possiede un potente e complesso effetto sui recettori serotoninergici, una modesta attività adrenergica e non ha effetti anticolinergici, il meccanismo d azione si basa sul blocco del recettore 5HT2A e sull inibizione della ricaptazione della serotonina. Risulta meno potente del trazodone nel blocco alfa-adrenergico.

32 NASSA Mirtazapina (NaSSA) Remeron cps 15 e 30 mg: 1-3 cpr /die 1 serali ) E il primo esponente della classe NaSSA (antidepressivo noradrenergico e serotoninergico specicifico): esso agirebbe potenziando la trasmissione NAergica (blocco degli auto-recettori alfa2) e quella 5HTergica (stimolazione specifica dei recettori 5HT1 e blocco di 5HT2 e 3). Fa parte della classe delle Piperazinoazepine e non è correlata ad alcuna classe di farmaci psicotropi. Farmacocinetica della Mirtazapina Assorbimento GI rapido e non influenzato dagli alimenti. Farmacocine½ 20-40hh, steady-state 3-5 gg.tica lineare, legame FP 85%, T Metabolizzazione epatica (demetilazione, ossidazione, coniugazione: unico metabolita attivo è la demetil-m., ma è 10 volte meno attiva). Escrezione renale (85%) e fecale (15%)