MISFOLDING E AGGREGAZIONE PROTEICA: I PASSO NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE

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2 MISFOLDING E AGGREGAZIONE PROTEICA: I PASSO NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE

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4 Malattia di Parkinson Eziologia ignota (Parkinson idiopatico 85%) Esordio: 50 anni; Forme precoci (rare) 30 anni

5 SINTOMI: BRADICINESIA INERZIA DEL SIST. MOTORIO RIGIDITA MUSCOLARE TREMORE A RIPOSO

6 SINTOMI DI TIPO NON MOTORIO RIDUZIONE DELLA CAPACITA COGNITIVA Micrografia Ipomimia (ridotta espressione facciale) Disartria (voce bassa, eloquio difficoltoso, poco capibile) Ansietà Depressione Disturbi del sonno

7 POSSIBILI CAUSE DI PARKINSON Tossicità da metalli pesanti Suscettibilità genetica Danno da radicali liberi Difetti mitocondriali Tossicità ambientale Trauma cerebrale Ischemia Farmaci Virus

8 SUSCETTIBILITA GENETICA Nel 10% la MP è collegata a mutazioni geniche α-sinucleina: Principale componente dei corpi di Lewy M.G. Spillantini et al., PNAS 95, (1998) FUNZIONE COINVOLTA NEL RICICLO DELLE VESCICOLE SINAPTICHE. NELLA FORMA PATOLOGICA PERDE LA FUNZIONE RIDUCENDO IMMAGAZZINAMENTO DI DOPAMINA

9 CAUSE: progressiva perdita dei neuroni dopaminergici nella sost. nera Sintomi 80% di degenerazione STAZIONE DI CONTROLLO DEL MOVIMENTO VOLONTARIO: GANGLI DELLA BASE CAUDATO +PUTAMEN=STRIATO

10 ALTERAZIONI NEUROCHIMICHE SINTOMO PIU CHIARAMENTE LEGATO ALLA DEFICIENZA DI DOPAMINA: IPOCINESIA. RIGIDITA E TREMORE implicano disturbi neurochimici più complessi che coinvolgono altri neurotrasmettitori in aggiunta alla dopamina (acetilcolina, GABA, 5-HT e noradrenalina).

11 NORMALE Corteccia Striato D 1 (+) Diretta (+) D 2 (-) Indiretta (-) Talamo Movimento SNc DA

12 PARKINSON Corteccia Striato D 1 (+) Diretta (+) D 2 (-) Indiretta (-) Talamo CB 1 SNc DA Movimento compromesso BRADICINESIA

13 L attivita dello striato e regolata principalmente dal bilanciamento di due neurotrasmettitori Dopamina (nigrostriatale) Acetilcolina (interneuroni)

14 Nel parkinsoniano si realizza quindi uno sbilanciamento del rilascio di acetilcolina e dopamina Dopamina (neuroni nigrostriatali degenerati) Ach Acetilcolina (interneuroni iperattivi) TREMORE

15 TERAPIA FARMACOLOGICA Farmaci dopaminergici Farmaci anticolinergici

16 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA MALATTIA DI PARKINSON Farmaci alternativi alla dopamina (LEVODOPA) AGONISTI DEI REC DOPAMINA Inibitori delle MAO-B (INIBITORI ENZIMATICI) Farmaci che promuovono la liberazione di dopamina Antagonisti dei recettori muscarinici per l acetilcolina Nessuno rallenta la progressione della malattia.

17 Nella sinapsi normale i neurotrasmettitori sono rilasciati dalla pre-sinapsi e agiscono sulle membrane della post-sinapsi. MOVIMENTO PERMESSO Nella malattia di Parkinson non è prodotta la dopamina e nessun messaggio viene trasmesso nella sinapsi dopaminergica. MOVIMENTO INIBITO

18 Il trattamento con agonisti dopaminergici o con precursori della dopamina ristabilisce il corretto funzionamento della sinapsi, anche se la dopamina non è prodotta endogenamente o è prodotta a partire dai precursori.

19 LEVODOPA E ancora oggi il farmaco piu efficace (75-80% dei pazienti risponde positivamente); migliore effetto sulla bradicinesia che sul tremore Effetti collaterali: G.I. (anoressia, nausea, vomito) Cardiovasc. (ipotensione posturale) SNC (disturbi psichici, agitazione, deliri, allucinazioni, alterazioni dell umore)

20 LEVODOPA Rapidamente assorbita, ampiamente metabolizzata a livello periferico -Compresse 2/3 v al giorno -Rilascio prolung. 2v al giorno + CARBIDOPA (Sinemet) + ENTACAPONE + BENSERAZIDE (Madopar) (Stalevo ) dose di circa 10 volte effetti collaterali periferici (nausea, ipotensione, aritmie)

21 SINDROME DA TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON LEVODOPA L assunzione del farmaco e seguita da piccoli movimenti involontari, DISCINESIE, che spesso aumentano di intensita Dopo 4-7 aa di terapia il pz comincia a lamentare un aggravamento dei sintomi che compare sempre un po prima di prendere la dose successiva (WEARING-OFF= fluttuazioni di fine dose) Comparsa di periodi acinetici non rispondenti al farmaco (FLUTTUAZIONI ON-OFF; FREEZING) Sindrome simile alla schizophrenia. Si tratta il pz con antipsicotici (es. Clozapina)

22 DUODOPA Associazione a dosi fisse di levodopa e carbidopa (in rapporto 4:1) sotto forma di gel per somministrazione intestinale. FASE OFF NON DISCINESIE MIGLIORAMENTO QUALITA DI VITA

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24 AGONISTI DOPAMINERGICI Bromocriptina, Pergolide UTILITA LIMITATA Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, rischio di fibrosi ai polmoni e pericardio

25 AGONISTI DOPAMINERGICI Ropinirolo, Pramipexolo MEGLIO TOLLERATI non mostrano fluttuazioni nell efficacia come la levodopa. Effetti collaterali: sonnolenza, allucinazioni, comportamenti compulsivi legati alle funzioni di gratificazione della dopamina

26 AGONISTI DOPAMINERGICI Svantaggio degli agonisti dopaminergici: Breve emivita plasmatica (6-8 ore) che richiede la somministrazione di 3 dosi al giorno. Esistono formulazioni a lento rilascio che richiedono una sola somministrazione quotidiana. ROTIGOTINA: farmaco più recente, somministrato attraverso cerotto transdermico. Ha efficacia ed effetti collaterali simili agli agonisti dopaminergici.

27 AGONISTI DOPAMINERGICI APOMORFINA: aumenta il rilascio di DA. Data per via iniettiva. Contiene gli effetti off della levodopa. Potente azione emetica, gravi effetti collaterali (alteraz. umore, aritmie, ipotensione). Ultima risorsa quando gli altri farmaci non funzionano. Apomorfina sottocute (Apofin ) : Indicata nei casi di MP in stadio avanzato, quando il quadro clinico è dominato dalle discinesie e dalle fluttuazioni motorie conseguenti ad un uso cronico di L- dopa.

28 INIBITORI DELLE MAO SELEGILINA (inibitore selettivo delle MAO-B, aumenta i livelli di DA e durata dell'effetto della L-DOPA, consentendone una riduzione della dose) Viene metabolizzata ad amfetamina e può causare eccitazione, ansietà, insonnia. RASAGILINA: farmaco simile ma senza questi effetti collaterali Hanno efficacia modesta. In monoterapia solo nelle prime fasi. SAFINAMIDE: nuovo farmaco che inibisce MAO-B

29 STRATEGIA ANTICOLINERGICA Antagonisti dei recettori muscarinici: Benztropina; Triesifenidile; Orfenadrina; Biperidene Hanno una efficacia modesta (tremore); Utili nel PD precoce ed associati con agonisti DAergici Effetti collaterali: Sonnolenza e confusione mentale; Nausea, vertigini; midriasi; ritenzione urinaria; costipazione.

30 Caffè e Parkinson

31 Caffè e Caffeina

32 La caffeina appartiene alla famiglia delle metilxantine, forse è la xantina più nota e diffusa al mondo strutturalmente correlata alla teofillina ed alla teobromina; alcaloidi presenti in vegetali ampiamente diffusi in natura. Oltre alla pianta del caffè, contengono metilxantine anche la pianta del tè (Thea Sinensis), quella della noce di Cola Acuminata e la pianta del cacao (Theobroma cacao)

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34 Caffeina: farmacocinetica L assorbimento della caffeina attraverso il tratto gastrointestinale è rapido raggiungendo il 99% nell umano in circa 45 minuti dopo l ingestione. Al contrario, l assorbimento non è completo quando la caffeina è assunta sotto forma di caffè. Le proprietà lipofile della caffeina ne permettono il passaggio attraverso tutte le membrane biologiche e in particolare attraverso la barriera emato-encefalica.

35 Tale studio ha messo in evidenza che l incidenza della malattia di Parkinson in base all età decresce in maniera consistente con l aumento dell assunzione di caffè, e cioè da 10.4/ persone/anno in uomini che non assumono caffè a 1.9/ persone/anno in uomini che consumano almeno 800 mg/die (P<0.01).

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37 RECETTORI DELL ADENOSINA Recettori Adenosinici A 1 G i A 3 A 2B A 2A G s Adenilato ciclasi (-) (+) ATP camp

38 Affinché lo Striato funzioni correttamente è necessario un equilibrio tra dopamina e questi altri neurotrasmettittori. L attivazione del recettore A 2A aggrava il deficit funzionale del sistema dopaminergico nella malattia di Parkinson.

39 Per questo motivo vi è molto interesse alla ricerca di antagonisti A 2A selettivi. ISTRADEFILLINA I antagonista A 2A approvato in Giappone per la terapia del M.di P.