ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

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1 PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PA- ZIENTE AFFETTO DA DEFICIT FAMILIARE DI LIPOPROTEINLIPASI ( SINDROME DA CHILOMI- CRONEMIA) Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche. 1 INTRODUZIONE POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA Diagnosi differenziale Complicanze EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI RISULTATO ATTESO BIBLIOGRAFIA DESCRIZIONE CRITERI DI INGRESSO DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/ FLOW CHART CRITERI DI DIMISSIONE MONITORAGGIO MODALITÀ ADOTTATE... 6 Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

2 1 INTRODUZIONE 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA Attualmente presso il Nostro Centro non è seguito alcun paziente affetto da Deficit Familiare di Lipoproteinlipasi (Sindrome da Chilomicronemia) 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA La sindrome da chilomicronemia è una dislipidemia su base genetica caratterizzata da livelli sierici di trigliceridi marcatamente elevati (> 1000 mg/dl) associati in genere a livelli normali di VLDL, LDL e Apo B-100, a livelli elevati di colesterolo totale e a livelli bassi di HDL. L accumulo nel plasma prelevato a digiuno di chilomicroni (tipo I di Fredrikson) è determinato da un deficit della lipoproteinlipasi (LPL) o da un deficit del suo attivatore, l'apoproteina C-II (Apo C-II). Il deficit familiare di LPL si trasmette in modo autosomico recessivo e si manifesta fin dall'infanzia con livelli di trigliceridi compresi tra 1500 e 4500 mg/dl. Il deficit familiare di Apo C-II si trasmette in modo autosomico recessivo e si manifesta in età giovane-adulta con livelli di trigliceridi compresi tra 1000 e 3000 mg/dl. Il deficit di LPL può anche essere conseguente ad un accumulo primitivo di VLDL che provoca secondariamente un accumulo di chilomicroni per deficit funzionale dell attività lipasica (tipo V di Fredrikson) Le manifestazioni cliniche della sindrome da chilomicronemia sono rappresentate dall'aspetto cremoso o lattescente del siero prelevato a digiuno, dagli xantomi eruttivi a livello cutaneo, dalla lipemia retinalis, dall'epatosplenomegalia, dai ricorrenti episodi di dolore acuto addominale e dalla pancreatite acuta. Nel deficit familiare di LPL può inoltre essere presente ritardo della crescita Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale viene posta con: - Ipertrigliceridemia Familiare - Ipertrigliceridemie secondarie a: malattie sistemiche (diabete mellito, ipotiroidismo, insufficienza renale cronica, LES, mieloma, linfoma), pancreatite, obesità, alcolismo, gravidanza, assunzione di farmaci (estrogeni, androgeni, glucocorticoidi, β-bloccanti, tiazidici, isotretionina, valproato, sequestranti degli acidi biliari, ciclosporine, inibitori delle proteasi) - Defict Familiare di Lipasi Epatica (HL) Il test del frigorifero permette di evidenziare la presenza di chilomicroni e di fare una diagnosi differenziale tra fenotipo I e fenotipo V di Fredrickson: ponendo una provetta contenete il siero del probando prelevato a digiuno in frigorifero a 4 C per 18 ore, i chilomicroni flottano in superficie creando uno strato cremoso, al di sotto del quale si evidenzia un infranatante limpido se le VLDL sono normali (tipo I di Fredrickson) o lattescente se vi è un concomitante aumento di VLDL (tipo V di Fredrickson) Complicanze Una manifestazione frequente è rappresentata dalla comparsa a livello cutaneo di xantomi eruttivi, piccole lesioni papulari di colore giallastro su una base eritematosa che si localizzano in genere a livello delle spalle, delle ginocchia, delle natiche e della superficie estensoria delle gambe e delle braccia, ma che possono diffondersi a tutto il corpo. Gli xantomi eruttivi sono causati dall'accumulo di trigliceridi a livello dei macrofagi cutanei. Con la riduzione dei livelli sierici di trigliceridi gli xantomi regrediscono fino a scomparire. Con livelli di trigliceridi superiori a 4000 mg/dl è possibile riscontrare a livello del fundus oculare la lipemia retinalis, caratterizzata dal colore rosa pallido della retina e dei vasi retinici, dovuta alla riflessione della luce da parte dei chilomicroni circolanti; non vi è in genere compromissione del visus. Frequente è il riscontro anamnestico di dolore addominale episodico, talora irradiato posteriormente alle spalle o localizzato in sede ipocondriaca. L addominalgia può essere accompagnata da nausea, vomito, distensione delle anse addominali, diarrea e febbre. La complicanza più temibile della sindrome da chilomicronemia è la pancreatite acuta, che può comparire per valori di trigliceridi superiori a 1000 mg/dl; è dovuta all'idrolisi da parte della lipasi pancreatica dei chilomicroni extravasali con formazione locale di acidi grassi liberi e/o alla formazione di microemboli di chilomicroni nei capillari pancreatici. Episodi ricorrenti di pancreatite possono provocare steatorrea, calcificazioni pancreatiche e diabete mellito. Può essere presente epatosplenomegalia per accumulo di trigliceridi a livello delle cellule del sistema reticoloendoteliale. Possono inoltre essere presenti disturbi neurovegetativi quale il flushing del volto in seguito all'assunzione di alcool e neuropsichiatrici, quali disturbi della memoria, deterioramento cognitivo e depressione. E stata descritta aterosclerosi precoce con aumento del rischio cardiovascolare se oltre alla chilomicronemia concomitano livelli elevati di VLDL.

3 1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI L incidenza nella popolazione generale del deficit familiare di LPL è di 1/ (il deficit è particolarmente frequente in Quebec e Canada); uomini e donne ne sono affetti in egual misura. Il deficit familiare di LPL è causato da mutazioni a carico del gene codificante la lipoproteina, situato sul cromosoma 8: sono state descritte più di 60 mutazioni comprendenti sequenze non senso, sostituzioni di singole basi, inserzioni, delezioni che portano all'assenza o alla formazione di una LPL troncata con assente attività catalitica. L'LPL è un enzima lipolitico presente a livello dell'endotelio vascolare extraepatico che idrolizza i trigliceridi contenuti nei chilomicroni e nelle VLDL, con liberazione di acidi grassi. I soggetti omozigoti non presentano attività dell'lpl. I soggetti eterozigoti mostrano in genere una riduzione del 50% dell'attività dell'lpl, ma presentano livelli plasmatici di lipidi normali o solo lievemente alterati. La diagnosi di certezza di deficit familiare di LPL viene posta con l'analisi dell'attività dell'enzima nel plasma posteparinico, che risulterà assente (omozigoti) o ridotta (eterozigoti). Il deficit familiare di Apo C-II è meno frequente del deficit familiare di LPL. E causato da mutazioni a carico del gene codificante l apoproteina, situato sul cromosoma 19, che determinano l'assenza dell' Apo C-II o la formazione di un'apoproteina disfunzionante; sono state descritte circa 14 tipi di mutazioni. Essendo l'apo C-II un attivatore dell'lpl, l'assenza o la disfunzione dell'apo C-II comporta una riduzione dell'attività catalitica di LPL. Ciò determina nei soggetti omozigoti l'accumulo in circolo di chilomicroni e talora di VLDL; risultano inoltre diminuiti i livelli sierici di HDL, Apo A-I e Apo A-II mentre possono risultare aumentati i livelli di Apo C-III ed Apo E. Nei soggetti eterozigoti i livelli di Apo C-II sono ridotti del 50% e i livelli di lipidi circolanti risultano nei limiti di normalità. La terapia principale della sindrome da chilomicronemia da deficit congenito della LPL consiste in un regime dietetico a bassissimo tenore di lipidi alimentari pari al 15% delle calorie totali. Per cucinare e per condire gli alimenti si impiegano acidi grassi a catena media (Medium Chain Triglyceride o MCT) che vengono assorbiti e trasportati al fegato direttamente per via portale come acidi grassi liberi legati all'albumina, senza dar luogo alla formazione di chilomicroni. Gli MCT sono disponibili come prodotti commerciali (es MCT OIL - Nutricia: dosaggio medio 20 ml/die corrispondenti a circa 20 g di MCT) e si trovano in natura nell'olio di mandorle, di palma, di cocco e nel latte materno. Deve essere inoltre evitata l assunzione di alcolici e di sostanze ormonali o farmacologiche in grado di provocare ipertrigliceridemia. Risultano scarsamente efficaci farmaci ipolipemizzanti, quali fibrati, acido nicotinico ed acidi grassi polinsaturi della serie omega 3 indicati nella ipertrigliceridemia familiare. Nel deficit di Apo C-II è inoltre possibile, in caso di pancreatite, praticare infusioni venose di plasma o di Apo C-II sintetica. 1.4 RISULTATO ATTESO Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da sindrome da chilomicronemia un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del paziente dovrebbe consentire un ottimizzazione dell utilizzo delle risorse mediche e strumentali. 1.5 BIBLIOGRAFIA - Brunzell J.D., Deeb S.S. Familial lipoprotein lipase deficienyc, Apo C-II deficiency and epatic lipase deficiency. In C.R. Scriver, A. Beaudet, D. Valle, W.S. Sly: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VIII ed New York, Mc Graw Hill 2001: Sugandhan S., Khandpur S., Sharma V.K. Familial chylomicronemia syndrome. Pedriatic Dermatology Vol. 24 No. 3 May/June 2007: Leaf D.A. Chylomicronemia and the chylomicronemia syndrome: a practical approach to management. The American Journal of Medicine 2008, 121: Yuan G., Al-Shali K.Z., Hegele R.A. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. Canadian Medical Association Journal April 10, 2007, 176(8): DESCRIZIONE Nell ambito della U.O Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l Ambulatorio Malattie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici. Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da sindrome da chilomicronemia, si avvale della collaborazione di altri specialisti presenti all interno della Fondazione: - specialista in oculistica: dott. ssa A. Pinto ( U.O. Oculistica responsabile prof. R. Ratiglia)

4 - specialista in chirurgia generale dott. P. De Rai (U.O. Chirurgia Generale e d'urgenza responsabile prof. E. Contessini) - ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II responsabile prof. M. Mannucci) - ecocolordoppler TSA: prof. F. Annoni (Dipartimento di Scienze Chirurgiche responsabile prof. G.C. Roviaro) - specialista in cardiologia: dott.ssa M.A. Tronci (U.O. Cardiologia ed UCIC responsabile dott. G. Danzi) - specialista in neurologia: dott. E. Scarpini (U.O. Neurologia responsabile prof. N. Bresolin) - specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio Malattie rare e lavoro ; U.O. Medicina del Lavoro I responsabile dott. L. Riboldi) 2.1 CRITERI DI INGRESSO Pazienti adulti con sospetta sindrome da chilomicronemia inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel ) o di persona c/o l Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/ FLOW CHART La prima visita del paziente con sospetta sindrome da chilomicronemia prevede l anamnesi personale e familiare, l esame obbiettivo e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico (Vedi Tabella 1 e Flow-chart). Viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del diritto all esenzione (codice esenzione RCG070) se non già in possesso del paziente e viene prescritta la terapia farmacologica. Viene inoltre impostato un follow-up del paziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia. Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambulatoriale o di Day Hospital: quest ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior controllo da parte del coordinatore. Esami di laboratorio Esami strumentali I livello II livello Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG, Apo AI, Apo A II, Apo B, Apo C-II, Apo C-III, Apo E Test del frigorifero TSH, glicemia Esame del fundus oculi Ecografia addome Ecocolordoppler TSA ECG Visite specialistiche Oculista Chirurgo Cardiologo Neurologo Medico del Lavoro Attività di LPL nel plasma posteparinico Analisi del DNA (identificazione della mutazione sul gene dell LPL o dell Apo C-II) Tabella 1. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso di follow-up dei pazienti affetti da Sindrome da Iperchilomicronemia in relazione al quadro clinico.

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6 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE Il paziente adulto affetto da sindrome da chilomicronemia viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up. 3 MONITORAGGIO 3.1 MODALITÀ ADOTTATE Rivalutazione clinica semestrale dei pazienti.