LO ZODIACO DEI PROBLEMI FARMACO-CORRELATI. Inefficacia terapeutica o REFRATTARIETA Spesso, ma non sempre, l'inefficacia è dosecorrelata

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1 LO ZODIACO DEI PROBLEMI FARMACO-CORRELATI Inefficacia terapeutica o REFRATTARIETA Spesso, ma non sempre, l'inefficacia è dosecorrelata 1. Uso inappropriato del farmaco (assenza di 1. Uso inappropriato del farmaco (assenza di compliance) 2. Difetti farmaceutici e contraffazioni 3. Resistenza 4. Tolleranza 5. Interazioni

2 USO INAPPROPRIATO DEL FARMACO MANCATA COMPLIANCE Quando un farmaco non è assunto in maniera appropriata, è probabile che aumenti, sia in frequenza che in gravità, il rischio di effetti avversi Uso inappropriato del farmaco Dose errata Durata errata Via di assunzione errata Indicazione errata Aspettativa errata Uso "non indicato" e assenza di compliance Insufficienza di informazione e di monitoraggio Precauzioni non ottemperate Errore medico di somministrazione Metodi di studio Segnalazione spontanea Monitoraggio di eventi connessi alle prescrizioni Questionario Studi crociati Studi di follow-up

3 Refrattarietà Perdita di efficacia terapeutica Resistenza Perdita di efficacia terapeutica degli antimicrobici Alterazioni a carico dei recettori Perdita di recettori Esaurimento dei mediatori Aumento della degradazione metabolica Adattamento fisiologico Estrusione attiva dei farmaci dalla cellula

4 Abitudine Condizione risulatante dalla ripetuta somministrazione di un farmaco. Le caratteristiche dell abitudine sono: 1. Il desiderio, ma non la necessità compulsiva, di continuare l uso del farmaco 2. Modesta dentenza ad aumentare la dose 3. Certo grado di dipendenza psichica e assenz adi dipendenza fisica e perciò dei fenomeni di dipendenza

5 TRIADE sviluppo della tolleranza, dipendenza e sindrome di astinenza Tolleranza Dipendenza Sdr. d astinenza

6 Tolleranza o assuefazione La tolleranza è definita come adattamento biologico verso la ripetuta esposizione a una sostanza chimica, caratterizzato da una diminuita risposta per cui è obbligatorio l aumento progressivo della dose per ritrovare gli effetti della dose iniziale l individuo ha bisogno di una quantità sempre maggiore di sostanza per ottenere gli stessi effetti

7 TOLLERANZA INNATA TOLLERANZA 1) ACUTA O TACHIFILASSI ACQUISITA 2) CRONICA FARMACODINAMICA FARMACOMETABOLICA

8 Tolleranza acquisita Definizione: La tolleranza acquisita è un adattamento cellulare ad una sostanza chimica estranea, caratterizzato da una risposta biologica diminuita Da ciò ne deriva che l individuo ha bisogno di una quantità sempre maggiore di sostanza per ottenere lo stesso effetto iniziale

9 1) Tolleranza acuta o Tachifilassi (Desensibilizzazione) E quella tolleranza che si verifica dopo una o poche somministrazioni della sostanza. Diminuzione graduale dell effetto farmacologico in seguito a somministrazioni continue o ripetute Si sviluppa in pochi minuti 2) Tolleranza cronica Diminuzione più graduale dell effetto farmacologico Richiede giorni o settimane per svilupparsi

10 2) Tolleranza acquisita cronica E quella tolleranza che si verifica in molte tossicodipendenze dopo alcune somministrazioni della sostanza e si può produrre con due meccanismi: a) Tolleranza farmacometabolica Può dipendere da variazioni del metabolismo (assorbimento, distribuzione,metabolismo, eliminazione), ferma restando la sensibilità del recettore b) Tolleranza farmacodinamica Dipende dal cambiamento delle proprietà e delle funzioni del recettore che è reso meno sensibile dal continuo contatto con la sostanza assunta Sostanza tolleranza acquisita cronica aumento della dose effetto iniziale

11 3) Tolleranza crociata Si ha tolleranza crociata tra due o piu sostanze quando ognuna produce tolleranza per sé e per le altre es: tolleranza crociata tra LSD e composti LSD simili (mescalina, psilocibina). Non vi è tolleranza crociata fra LSD e composti amfetamino-simili e THC 4) Tolleranza inversa Si raggiunge lo stesso l effetto desiderato con dosi più basse di quelle iniziali (es. Allucinogeni).

12 Tolleranza DROGHE D ABUSO: COCAINA AMFETAMINE LSD EROINA MORFINA FARMACI: MORFINA BDZ BARBITURICI CODEINA AMFETAMINE (decongestionanti nasali) ALTRE SOSTANZA: ALCOOL NICOTINA CAFFE

13 DIPENDENZA Si parla di dipendenza quando il desiderio di assumere la sostanza diventa così grande e non dominabile da condizionare lo stile di vita. Mentre la dipendenza fisica si risolve sospendendo la somministrazione del farmaco e dopo aver superato la sindrome da astinenza, la dipendenza psicologica può persistere per tutta la vita ed è la principale responsabile delle ricadute.

14 DIPENDENZA FISICA La dipendenza fisica ha le seguenti caratteristiche: 2) È sempre accompagnata da tolleranza 3) Nelle cellule che sviluppano dipendenza, l effetto che produce la sospensione della sostanza è di solito opposto a quello derivante dall assunzione cronica della sostanza stessa 4) La dipendenza fisica è peculiare di pochi farmaci: oppioidi, alcool etilico,antagonisti dei narcotici, ipnotici barbiturici e non, psicofarmaci.

15 DIPENDENZA PSICHICA È definita come uno stato di disagio prodotto dall acuta sottrazione di una sostanza chimica ad un soggetto che vi è stato esposto cronicamente. Tale stato di disagio può essere alleviato dalla rinnovata somministrazione della sostanza stessa o di un altra con effetti farmacologici simili. 1) E comune a tutte le sostanze d abuso 2) E contemporanea alla dipendenza fisica 3) E sempre presente anche in assenza di dipendenza fisica Il craving è l espressione della dipendenza psichica

16 SOSTANZA HASHISH e MARIJUANA ALCOOL DIPENDE NZA PSICHICA FISICA E PSICHICA TOLLERANZA SI NELL USO CRONICO SI' L.S.D. E MESCALINA PSICHICA SI OPPIO - MORFINA - FISICA E SI EROINA PSICHICA NICOTINA PSICHICA SI ANFETAMINA FISICA E PSICHICA SI ECSTASY PSICHICA SI CRACK PSICHICA SI

17 FATTORI CHE INFLUENZANO L ABUSO DI, E LA DIPENDENZA DA SOSTANZE Disturbi della personalità vere e proprie malattie psichiatriche Fattori genetici, ambientali Proprietà farmacocinetiche e fisico-chimiche della sostanza d abuso

18 STRUTTURE CEREBRALI COINVOLTE Tegmento (tegmento mesencefalico-pontino) -Tegmento ventrale (=area del tegmento ventrale, VTA): contiene i pirenofori di neuroni dopaminergici che proiettano al nucleus accumbens septi -Tegmento pontino latero-dorsale: contiene neuroni colinergici che inviano proiezioni ai neuroni dopaminergici del tegmento ventrale fascicolo prosencefalico mediale: fascio di fibre sia ascendenti che discendenti che collegano diverse strutture limbiche e olfattorie prosencefaliche con l ipotalamo e con il tegmento mesencefalico Nucleo accumbens septi: struttura anatomicamente piccola e rudimentale, ma funzionalmente di importanza centrale nei fenomeni della dipendenza da sostanze.

19 ALTRE STRUTTURE Pallido ventrale Corteccia olfattoria Corteccia limbica Corteccia prefrontale Corteccia frontale Locus coeruleus Nuclei mediani e dorsali del rafe Nucleo peduncolo-pontino Talamo dorso-mediale Amigdala

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21 NEUROMEDIATORI COINVOLTI Dopamina Noradrenalina Acetilcolina GABA Serotonina Aminoacidi eccitatori Nitrossido

22 Sistema dopaminergico mesolimbico Tutte le sostanze d abuso (cocaina, amfetamina; oppiacei; nicotina, etanolo, cannabinoli) stimolano la trasmissione dopaminergica nella shell dell accumbens, con vari meccanismi. durante l astinenza da sostanze d abuso c è una drammatica riduzione della trasmissione dopaminergica nella shell dell accumbens

23 Gli stimoli gratificanti (appetitivi) primari fanno aumentare la trasmissione dopaminergica nella shell dell accumbens e nella corteccia prefrontale. Gli stimoli aversivi primari fanno aumentare la trasmissione dopaminergica nella corteccia prefrontale, ma non modificano, o riducono, la trasmissione dopaminergica nella shell dell accumbens (aumenta dopo la cessazione dello stimolo aversivo)

24 Sistema glutammatergico (in particolare l attività legata ai recettori ionotropi NMDA) ruolo di questo sistema nello sviluppo di dipendenza e nelle sindromi da astinenza, anche per il suo coinvolgimento nei processi di apprendimento e memoria. di particolare interesse gli antagonisti non competitivi (dizocilpina, memantina, destrometorfano, ibogaina, amantadina), gli antagonisti e gli agonisti parziali del sito per le poliamine (ifenprodil, eliprodil, acamprosato), gli inibitori presinaptici del rilascio di glutammato (lamotrigina, riluzolo).

25 Sistemi GABAergici Per gli effetti rinforzante e tossicomanigeno della nicotina, è particolarmente importante un sistema GABAergico nel nucleo del tegmento peduncolo-pontino.

26 Sistemi Neuropeptidergici coinvolti Opiomelanocortinergico Ossitocinergico Colecistochininergico Tiroliberinergico Galaninergico CRFergico NPYergico

27 Altri mediatori e sistemi coinvolti GHB (ac. Gamma-idrossibutirrico) Sistemi purinergici Sistema ODC-poliamine Neurosteroidi

28 TOSSICOMANIA stato di intossicazione periodica o cronica, prodotto dall uso ripetuto di un farmaco naturale o sintetico Le caratteristiche della tossicomania sono: 1. Deseiderio irrefrenabile o la necessità compilsiva di continuare l uso del farmaco e di procurarselo con ogni mezzo 2. Tendenza ad aumentare la dose 3. Dipendenza fisica e psichica e fenomeni di astinenza alla sospensione del farmaco

29 TOSSICODIPENDENZA Malattia cronica con ricadute nella quale la compulsiva ricerca ed autosomministrazione di una sostanza persiste nonostante gravi conseguenze negative (New Engl. J. Medicine, sett. 2003) Si parla di dipendenza quando il desiderio di assumere la sostanza diventa così grande e non dominabile da condizionare lo stile di vita.

30 TOSSICODIPENDENZA La tossicodipendenza deve essere considerata una malattia sociale cronica a carattere ed andamento recidivanti Tossicodipendente o tossicomane si definisce un individuo che, come risultato di ripetute somministrazioni di una sostanza d abuso, diventa: 1) Dipendente dagli effetti della sostanza assunta 2) Ha un desiderio incontrollabile di continuare ad assumerla (CRAVING) 3) Mostra una marcata tendenza ad aumentarne la dose

31 Perché si possa parlare di tossicodipendenza devono essere soddisfatti almeno tre dei seguenti sette criteri: sintomi di tolleranza sintomi di astinenza uso della sostanza in quantità maggiori o per periodi più lunghi di quanto si dovrebbe desiderio persistente della sostanza, o tentativi senza successo di ridurne o tenerne sotto controllo l uso molto tempo dedicato agli sforzi per ottenere la sostanza riduzione di importanti attività sociali, lavorative o ricreative a causa del consumo della sostanza persistente uso della sostanza nonostante ciò comporti problemi di salute, sociali, od economici. (DSM-IV, Text rev., 2000)

32 Sindrome da astinenza La dipendenza fisica è la conseguenza dello sviluppo di tolleranza, e comporta la comparsa di segni di astinenza quando la somministrazione del farmaco viene interrotta bruscamente. I sintomi da astinenza tendono ad essere di segno opposto agli effetti prodotti dal farmaco.

33 La dipendenza da tabacco si sviluppa in seguito al legame della nicotina ai recettori nicotinici α 4 β 2 per l acetilcolina nel sistema cerebrale di gratificazione, e precisamente sulle membrane somatodendritiche dei neuroni dopaminergici del tegmento ventrale.

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35 Sintomi di astinenza da nicotina: Disforia, insonnia, irritabilità, litigiosità, ansia, difficoltà di concentrazione, agitazione, bradicardia, aumento dell appetito

36 Dipendenza da ALCOOL: meccanismi d azione (analogie con tutti i depressori generali del SNC, tipicamente con gli anestetici generali volatili) aumentata fluidità delle membrane neuronali potenziamento dell azione del GABA sui recettori GABA A (effetto ansiolitico) inibizione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori, per inibizione dell apertura dei canali VOC per il Ca ++ inibizione dell attivazione dei recettori NMDA aumento dei livelli di β endorfine i recettori oppioidi µ e delta sono coinvolti nell effetto rinforzante dell alcool (il naltrexone inibisce l assunzione di alcool)

37 Sindrome da astinenza da alcol Desiderio incoercibile di alcol Tremore, irritabilità Nausea Disturbi del sonno Tachicardia Ipertensione Sudorazione Distorsione percettiva Attacchi convulsivi (da 12 a 48 ore dopo l ultima assunzione) Delirium tremens (raro caso di astinenza senza complicazioni) Grave agitazione Confusione Allucinazioni visive Febbre, sudorazione abbondante Tachicardia Nausea, diarrea Pupille dilatate

38 Overdose o Intossicazione acuta Dalla dipendenza, che è associata alla tendenza del paziente ad assumere dosi sempre maggiori, c'è un piccolo scalino da salire per raggiungere l'overdose o l'avvelenamento. Tolleranza Dipendenza Overdose o Intossicazione acuta L'overdose può capitare a chi usa eroina. Il sovradosaggio è tale quando l assunzione supera la soglia di tossicità, allora l organismo manifesta una serie di sintomi che variano a seconda della droga assunta. Se non viene affrontata immediatamente, l overdose porta alla morte.

39 TOSSICODIPENDENZA: Libera scelta o conseguenza di alterazioni morfologiche e funzionali di precise aree cerebrali?

40 (Volkow N.D. et al.: J. Clin. Invest. 111, 1444; 2003)

41 Quindi la propensione alla tossicodipendenza sarebbe la conseguenza di anomalie a livello di certe aree cerebrali

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