Farmaci antiparkinson e antidemenza: cenni di patologia generale

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1 Dott.ssa Alessandra Martinelli Dirigente Neurologo Ospedale Gervasutta UDINE Farmaci antiparkinson e antidemenza: cenni di patologia generale La Farmacia pubblica territoriale e la distribuzione per conto Udine 7 giugno 2012

2 Malattie neurodegenerative: inquadramento nosografico Le malattie neurodegenerative rappresentano un insieme eterogeneo di entità nosografiche distinte, accomunate tra loro da alcune caratteristiche patogenetiche e cliniche. Patogenesi: sono caratterizzate da un processo cronico e selettivo di morte cellulare a carico dei neuroni. Eziologia: non è ancora definita. Benché in qualche caso sporadico siano state individuate alcune mutazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattia in famiglie affette da alcune patologie degenerative, nell'eziopatogenesi della maggior parte di esse sembrano giocare un ruolo fondamentale numerosi fattori di rischio, di origine sia genetica sia ambientale.

3 Inquadramento nosografico La progressiva degenerazione, che precede di alcuni anni la comparsa dei sintomi, riguarda nella fase iniziale una determinata popolazione di neuroni. Successivamente altri sistemi neuronali possono essere danneggiati. Da un punto di vista clinico le malattie neurodegenerative esordiscono in maniera insidiosa, generalmente nell'età adulta, e hanno un decorso progressivo e inesorabile che culmina in una grave disabilità, cui segue spesso il decesso del paziente.

4 Inquadramento nosografico Sebbene nelle fasi di esordio possano assumere un carattere focale, queste patologie in genere colpiscono bilateralmente uno specifico sistema neuronale, dando luogo a una sintomatologia clinica estremamente variegata. Il deterioramento neuronale è causa di un irreversibile quanto inevitabile danno delle funzioni cerebrali che si manifesta, a seconda del tipo di malattia, con deficit cognitivi, demenza, alterazioni motorie e disturbi comportamentali e psicologici, più o meno gravi.

5 Inquadramento nosografico La definizione e la classificazione delle malattie neurodegenerative, a causa della sovrapposizione della sintomatologia e qualche volta anche della condivisione di alcune fasi del processo patogenetico, continuano a essere argomento di un acceso dibattito medicoscientifico. Tuttavia attualmente si può dire che sotto questo nome vengono raggruppate diverse entità cliniche ben definite, delle quali le più note sono la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson.

6 Inquadramento nosografico Da un punto di vista terapeutico nonostante si disponga di strumenti in grado di ritardare o controllare la sintomatologia clinica, le patologie neurodegenerative rimangono tuttora malattie inguaribili. Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca biomedica, infatti, non esiste ancora nessun intervento terapeutico che si sia dimostrato capace di far regredire o di arrestare il processo patologico alla base di tali disturbi. Tale situazione dipende in gran parte dal fatto che sono ancora poco conosciuti i meccanismi cellulari e molecolari alla base del danno neuronale che si osserva nelle diverse malattie neurodegenerative.

7 Storia della malattia di Parkinson Prima descrizione del medico inglese James Parkinson, nel 1817 in An Essay on the Shaking Palsy. Ulteriori significative descrizioni della malattia da parte di Charcot alla fine del 1800.

8 QUADRO CLINICO Paralisi Agitans

9 MALATTIA DI PARKINSON - Colpisce i neuroni della Sostanza Nera Mesencefalica - causa marcata riduzione della dopamina striatale - al decesso perdita di dopamina > 90% - perdite inferiori al 50% sono asintomatiche - gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991

10 DOPAMINA La dopamina che viene liberata a livello striatale può interagire con specifici recettori localizzati: - neuroni dopaminergici (autorecettori), - neuroni glutammatergici corticali - neuroni colinergici postsinaptici intrastriatali -neuroni GABA-ergici che proiettano al globus pallido e/o alla Substanzia Nigra pars reticulata.

11 CORPO STRIATO SUBSTANZIA NIGRA

12 La substantia nigra pars compacta e la via nigrostriatale Normale Parkinson

13 MALATTIA DI PARKINSON L etiologia delle malattie neurodegenerative è multifattoriale CAUSE GENETICHE CAUSE AMBIENTALI

14 Meccanismi patogenetici convergenti Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, (2008)

15 MALATTIA DI PARKINSON La Malattia di Parkinson è una delle più comuni cause di disabilità neurologica Prevalenza casi su 100,000 persone Incidenza 5 24 casi su 100,000 persone nella popolazione mondiale In FVG sono malate circa persone

16 MALATTIA DI PARKINSON Età di insorgenza della malattia tra 50 e 70 anni di età rara prima dei 30 anni; nel 4 10% dei casi prima dei 40 anni.

17 L eziologia della patologia è ancora sconosciuta. Fattori genetici Fattori ambientali Invecchiamento del SNC Neurodegenerazione Teoria dei Radicali Liberi Traumi

18 Causa della malattia di Parkinson idiopatica Sconosciuta nella maggior parte dei casi Genetica mutazioni del gene che codifica Alpha synucleina identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche - trasmissione autosomica dominante mutazioni del gene che codifica la parkina in una forma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni Ambientale Esposizione ad idrocarburi/pesticidi puo interferire con il corso della malattia

19 SINDROMI PARKINSONIANE SECONDARIE IATROGENE VASCOLARI INFETTIVE TOSSICHE TRAUMATICHE LESIONI OCCUPANTI SPAZIO IDROCEFALO

20 FORME IATROGENE NEUROLETTICI METOCLOPRAMIDE (PLASIL) CINNARIZINA FLUNARIZINA BENZAMIDI (LEVOPRAID) RESERPINA AMIODARONE MEPERIDINA ACIDO VALPROICO (DEPAKIN)

21 MdP: cause infettive L'encefalite letargica è una patologia infiammatoria dell encefalo dovuta a un virus non ancora identificato, che ha infierito sotto forma di pandemia dal 1915 al Fu descritta per la prima volta dall austriaco von Economo e acquistò la definizione di "letargica" dall ipersonno che ne caratterizzava la sintomatologia inziale. La fase successiva era caratterizzata da una grave sindrome parkinsoniana.

22 MdP : cause tossiche MPTP (1methyl,4phenyl,1,2,3,6tetrahydropiridina) Labotorio clandestino per la preparazione di eroina da strada È una eroina sintetica capace di distruggere selettivamente i nuclei cerebrali preposti al controllo del movimento e di provocare, nel giro di poche ore dall'iniezione, forme gravissime di parkinsonismo, sino alla completa rigidità muscolare.

23 MdP : cause traumatiche Cassius Clay

24 Parkinson idiopatico In alcuni casi sono stati individuati i geni alterati (es. PARK1, PARK2, PINK1) e i loro prodotti In altri casi sono stati identificati i loci cromosomici alterati ma non sono ancora stati identificati i loro prodotti

25 PARK 1 Il morbo di Parkinson dovuto a mutazione del gene PARK1 è autosomica dominante. Questo tipo di Parkinson esordisce intorno ai 40 anni. La proteina codificata da Park1 è l α synucleina.

26 α-sinucleina: E' una proteina a 140 aminoacidi localizzata nel terminale presinaptico e si pensa sia implicata nella plasticità sinaptica. L α synucleina nella sua forma mutata aggrega nei neuroni dopaminergici formando i corpi di Lewy. L aggregazione α synucleina danneggia il neurone provocando neurodegenerazione.

27 α-sinucleina: Principale componente dei corpi di Lewy 1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la prima volta 1998: l α-sinucleina è la principale componente proteica dei corpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate M.G. Spillantini et al., PNAS 95, (1998)

28 PARK 2 Mutazioni nel gene PARK2 comportano perdita della funzione della proteina parkina. Causano una forma autosomica recessiva di Parkinson ad esordio giovanile

29 Parkina La parkina è una proteina con attività di ubiquitina-ligasi In particolare la parkina attacca singole molecole di ubiquitina alla proteina bersaglio. La proteina poliubiquinata viene riconosciuta dal proteasoma dove viene degradata L ubiquitina viene rilasciata dal proteasoma sotto forma di catene Le catene di ubiquitina vengono successivamente idrolizzate

30 PINK 1 Il gene PINK 1 responsabile di Parkinson ad esordio giovanile e a trasmissione autosomica recessiva è stato identificato sul cromosoma 1

31 Proteina mitocondriale Il gene PINK 1 codifica per una proteina mitocondriale che ha un ruolo rilevante nel mantenere una funzione corretta mitocondriale e nel proteggere i neuroni da condizioni di stress ossidativo. Mutazioni in questo gene rendono i neuroni dopaminergici più vulnerabili a condizioni di stress, con conseguente neurodegenerazione e sviluppo della malattia

32 L ipotesi di Braak (2004)

33 L ipotesi di Braak (2004) Secondo Braak e Braak, le prime alterazioni degenerative iniziano nel nucleo anteriore e nel nucleo motore dorsale del vago e nei nervi glossofaringei. coinvolgimento ascendente L'ipotesi è che patogeni neurotropi o tossine riescano ad entrare nel SNC attraverso il plesso nervoso enterico connesso al nucleo motore dorsale del vago.

34 MALATTIA DI PARKINSON CLINICA DIAGNOSI RICERCA POSSIBILI CAUSE TRATTABILI DIAGNOSTICA RADIOLOGICA DIAGNOSTICA SCINTIGRAFICA

35 Diagnosi Differenziale Tremore essenziale Parkinsonismi secondari Atrofia Multisistemica Paralisi Sopranucleare Progressiva Degenerazione Cortico-Basale Malattia da corpi di Lewy Demenze Malattie ereditarie Hughes AJ Brain 2001

36 Schema Diagnostico Parkinsonismi

37 Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale

38 Diagnosi Differenziale: Risonanza Magnetica Cerebrale MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita protonica); Atrofia del cervelletto PSP: Atrofia Mesencefalo Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base

39 MALATTIA DI PARKINSON SINTOMI PRIMARI RIGIDITA BRADICINESIA TREMORE PERDITA DEI RIFLESSI POSTURALI

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41 TREMORE Spesso sintomo d esordio Meno invalidante di quanto si possa supporre Relativamente stabile IL TREMORE NON E SINONIMO DI MALATTIA DI PARKINSON

42 TREMORE ESSENZIALE TREMORE PARKINSONIANO CARATTERISTICHE TE TP Positiva nel 50% Rara Tremore del capo Presente Assente Tremore voce Presente Assente Tremore a riposo Assente Presente Tremore in movimento Presente Assente Risposta alla levodopa Assente Presente Familiarità

43 MALATTIA DI PARKINSON IPOMIMIA MICROGRAFIA SINTOMI SECONDARI ANDATURA A PICCOLI PASSI DISARTRIA IPOFONIA DISFAGIA SCIALORREA STIPSI DIFFICOLTA RESPIRATORIE

44 SINTOMI NON MOTORI PROBLEMI UROLOGICI PSICOSI DEMENZA DEPRESSIONE IPOTENSIONE ORTOSTATICA

45 DEMENZA NELLA MP PREVALENZA DELLA DEMENZA VARIA DAL 24 %AL 31 % 3-4 % DELLA POPOLAZIONE PARKINSONIANA HA UN DEMENZA ASSOCIATA ALLA MALATTIA PREVALE IN SOGGETTI CON ETA >65 ANNI

46 DEMENZA NELLA MP PREDITTORI DEMENZA - ETA AVANZATA - ESORDIO MP IN ETA AVANZATA - GRAVE SINTOMATOLOGIA MOTORIA - DEPRESSIONE - RIDOTTA FLUENZA VERBALE - ALLUCINAZIONI