STUDIO PROSPETTICO DI FASE II DI TERAPIA MIELOABLATIVA AD ALTE DOSI, CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE, IN PAZIENTI ANZIANI

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1 STUDIO PROSPETTICO DI FASE II DI TERAPIA MIELOABLATIVA AD ALTE DOSI, CON SUPPORTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE, IN PAZIENTI ANZIANI ( 65 E <76 ANNI) AFFETTI DA LINFOMA NON HODGKIN AGGRESSIVO RECIDIVATO O RESISTENTE ALLA TERAPIA DI PRIMA LINEA ID Protocollo: REC-ANZ EudraCT number: Coordinatori dello studio: Savina Aversa, Padova Maria Christina Cox, Roma Collaboratori Dario Marino, Padova Barbara Veggia, Roma Disegno Statistico Gian Luca De Salvo, Paola Del Bianco UOS Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica, Padova Centro Raccolta Dati: GISL Trial Office, Modena Analisi Dati: UOS Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica, Padova GISL Trial Office, Modena

2 SINOSSI TITOLO DELLO STUDIO ID PROTOCOLLO Studio prospettico di fase II di terapia mieloablativa ad alte dosi, con supporto di cellule staminali periferiche, in pazienti Anziani ( 65 e <76 anni) affetti da linfoma non Hodgkin aggressivo recidivato o resistente alla terapia di prima linea REC-ANZ DISEGNO DELLO STUDIO Studio multicentrico, prospettico, non randomizzato FASE DELLO STUDIO Studio pilota di fase II a) Valutare l efficacia e la tollerabilità di un approccio terapeutico ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche (PBSC) nei pazienti di età 65 e <76 anni, chemiosensibili, recidivati o refrattari ad una terapia di 1 linea in termini di event free survival e mortalità correlata al trattamento OBIETTIVI DELLO STUDIO b) Valutare alcuni endpoint di tipo biologicotraslazionale tra cui: - la lunghezza dei telomeri e l attività della telomerasi sulle cellule mononucleate prima della terapia ad alte dosi, sulle PBSC, e a 3 mesi dopo il trapianto - il numero assoluto dei linfociti prima dell aferesi e al giorno +15 dalla reinfusione delle PBSC - il recupero immunologico a 3 mesi. c) Valutare l incidenza di eventi avversi di grado 1

3 severo (III o IV secondo la classificazione WHO), il tasso di remissioni complete e la sopravvivenza globale Si basa su un disegno che incorpori sia la tossicità che le risposte come criterio di fattibilità ed attività PLANNED SAMPLE SIZE 1 step: 36 pazienti. Se EFS > 55% e TRM < 5%, si procede con l arruolamento 2 step: 81 pazienti Criteri Di Inclusione Diagnosi istologica di linfoma di derivazione B- linfocitaria (follicolare grado IIIb, diffuso a grandi cellule, indolente trasformato, mantellare,) o linfoma T periferico CRITERI DI SELEZIONE Pazienti in prima recidiva o refrattario dopo un prima linea di terapia contenente antracicline (minore della dose massima totale di 550 mg/m 2 ), non trattati precedentemente con terapia ad alte dosi e rescue di cellule staminali periferiche Età 65 e <76 anni ECOG Performance Status <2 Paziente NON fragile secondo Valutazione Geriatrica Multidimensionale (IADL=8, ADL=6, GDS<8, MMSE>24, CIRSG < 3 comorbidità di grado 3 e nessuna di grado >3, Criteri Frailty=0) Malattia misurabile Non radioterapia da almeno 3 settimane 2

4 ANC 1500/mm 3 e piastrine /10 6 L Creatinina 1.5 mg/dl e clearance della creatinina >40 ml/min/24 h Bilirubina 2 mg/dl Frazione di Eiezione Ventricolare (FEV) >50% DLCO >70% e/o PA O 2 >70 mmhg Non precedenti neoplasie o neoplasie concomitanti, eccetto tumori non-melanoma della pelle e carcinoma in situ della cervice uterina Aspettativa di vita >3 mesi Firma del consenso informato scritto Criteri Di Esclusione HBV, HCV,HIV positività Interessamento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma Infiltrazione midollare >20% Altri trattamenti chemioterapici o radioterapia su tutte le lesioni parametrabili Patologie cardiache significative (es: Infarto Miocardio Acuto nei 12 mesi precedenti l ingresso in studio) Funzionalità epatica e renale alterate non correlate alla malattia 3

5 Infezioni opportunistiche in atto Paziente fragile secondo lo schema allegato Terapia di salvataggio I pazienti sono sottoposti a 2-3 cicli di chemioterapia secondo lo schema DHAP. Schema (R)-DHAP tradizionale: Desametasone: 40 mg, giorni 1-4 Cisplatino: 100 mg/m2 in i.c. per 24 ore, giorno 1 Aracytin: 2000 mg/m2 in 3h ogni 12 ore, giorno 2 Rituximab: 375 mg/m2, giorno 3 Schema (R)-DHAP per infusione in Day Hospital: Desametasone. 40 mg, giorni 1-4 PIANO DI TRATTAMENTO Cisplatino: 100 mg/m2 in infusione in 6 ore, giorno 1 Aracytin: 2000 mg/m2 in 3h, giorno2, 3 Rituximab: 375 mg/m2, giorno 3 Riciclo: 21 gg Nei pazienti ad alto rischio di progressione a livello del SNC è prevista profilassi intratecale con 12 mg di methotrexate (MTX), per 6 somministrazioni, da iniziare con il primo ciclo di (R)-DHAP. Mobilizzazione Mobilizzazione con G-CSF 5 mcg/kg dal giorno +5 fino al termine della raccolta. La raccolta delle PBSC è prevista dopo 1-2 cicli della 4

6 terapia di salvataggio. Il target minimo di CD34 è di 3,5x106/kg; il target consigliato è di 5x 106 /Kg. Nei pazienti con linfoma di derivazione B è prevista una dose di Rituximab h prima delle aferesi. Terapia di condizionamento I pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale alla terapia di salvataggio vengono indirizzati alla terapia ad alte dosi secondo lo schema BEAM e successivo autotrapianto. La terapia di condizionamento deve essere iniziata entro 30 giorni dall ultimo (R)-DHAP. Schema BEAM BCNU: 300 mg/m2, giorno 6 VP16: 200 mg/m2, giorni 5 2 Aracytin: 200 mg/m2, giorni 5 2 Melphalan: 160 mg/m2, giorno 2 Reinfusione di CD34+: almeno 3,5 meglio se 5x 106 /Kg, giorno 0 PRIMARI Event free survival a 1 anno ENDPOINTS Mortalità correlata a trattamento (a 100 giorni dalle alte dosi) SECONDARI Tasso di remissioni complete 5

7 Sopravvivenza globale Incidenza di eventi avversi di grado severo (III o IV secondo la classificazione WHO) Valutazione della lunghezza dei telomeri e attività della telomerasi sulle MNC (cellule mononucleate) prima della terapia ad alte dosi, sulle PBSC, e a 3 mesi dopo il trapianto (MNC). Numero assoluto dei linfociti (ALC) prima dell aferesi e al giorno +15 dalla reinfusione delle PBSC (ALC- 15) Valutazione immunologica di base e a 3 mesi Stadiazione Pre-Trattamento Diagnosi istologica di linfoma di derivazione B- linfocitaria (follicolare grado IIIb, diffuso a grandi cellule, indolente trasformato in alto grado, mantellare, Linfoma di Burkitt) o linfoma T periferico PROCEDURE DELLO STUDIO Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM) Valutazione Performance Status (PS) secondo l ECOG Valutazione del secondary-ipi (s-ipi) Emocromo e biochimica completa comprensiva di LDH, HbsAg, anti-hbc, HCV-Ab, HIV 1-2 TAC collo-torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto ECG, visita cardiologica e valutazione della 6

8 frazione di eiezione tramite ecocardiogramma o scintigrafia miocardia Biopsia osteomidollare unilaterale Spirometria con diffusione di monossido di carbonio Clearance della Creatinina Calcolato (Cockcroft-Gault) EGDS con biopsia per i casi a insorgenza dall anello di Waldeyer PET/TC RMN, scintigrafia ossea o altro esame suggerito dalla presentazione clinica del singolo caso Valutazione Dopo Terapia Di Salvataggio TAC-TB dopo 2 cicli della terapia di salvataggio con (R)-DHAP PET/TC dopo la terapia di salvataggio e prima dell autotrapianto, almeno 2 o 3 settimane dopo l ultimo (R)-DHAP Valutazione BOM monolaterale dopo 2 cicli di (R)-DHAP, solo nei pazienti con coinvolgimento midollare alla diagnosi Valutazione Dopo Auto-PBSC PET/TC dopo 6-8 settimane dal termine della 7

9 terapia ad alte dosi Valutazione BOM monolaterale dopo 6-8 settimane dal termine della terapia ad alte dosi, nei pazienti che dopo 2 cicli di terapia di salvataggio avevano ancora il midollo infiltrato da malattia Follow-Up Una volta concluso il trattamento, i pazienti in remissione completa verranno seguiti ogni mese per i primi 6 mesi, poi ogni 4 mesi fino al termine del secondo anno ed ogni 6-8 mesi fino al 5 anno con esami ematochimici completi, Rx o TAC torace, eco o TAC addome. Dopo il 5 anno i pazienti saranno valutati annualmente. 8