Inquinamento ambientale nella genesi delle malattie neurologiche: le demenze

Transcript

1 AORN Ospedali dei Colli Plesso Ospedaliero CTO UOC di Neurologia Unità Stroke Direttore: Prof. Bruno Ronga Alessandro Iavarone, MD, PhD Inquinamento ambientale nella genesi delle malattie neurologiche: le demenze Salerno, 7 Dicembre 2013

2 Malattia di Alzheimer (AD) Principali fattori di rischio Età avanzata Familiarità per demenza Allele ApoE4 Sesso femminile Malattie cardiovascolari Trauma cranico Sindrome di Down Bassa scolarità Oltre a fattori genetici causali in alcune forme di FAD (es. PS1. PS2 etc.)

3 Malattia di Alzheimer (AD) Evidenze convergenti che nella patogenesi dell AD (come in altre malattie neurodegenerative) giochino un ruolo non marginale le reactive oxygen species o ROS. ROS: insieme di molecole altamente reattive (tra i quali rientrano i radicali liberi ) derivati dell ossigeno molecolare

4

5 Da dove provengono i ROS? Origine principale endogena: catena respiratoria mitocondriale (trasporto degli elettroni), ed in particolare Complesso I (NADH deidrogenasi) Complesso III (ubichinonecitocromo c reduttasi) Atre fonti: metabolismo persossisomiale degli acidi grassi; citocromo P450; cellule fagocitiche Fonti esogene: radiazioni ionizzanti; farmaci; agenti ambientali

6 I ROS: sempre dannosi? Importanti per il mantenimento dell omeostasi dell ossigeno Implicati nei meccanismi di difesa da patogeni esogeni, in particolare microbici

7 I ROS: chi protegge la cellula dallo loro azione? Meccanismi strettamente enzimatici Catalasi Superossido dismutasi Glutatione perossidasi Non enzimatici Meccanismi di riparazione del DNA Glutatione Vitamine (A, C, E) Caroteni

8 Produzione di ROS Stress ossidativo Meccanismi antiossidanti

9 Stress ossidativo Danno Ai lipidi (incluse membrane) Proteine (inclusi enzimi) Acidi nucleici Mitocondri

10 Stress ossidativo ed invecchiamento Invecchiamento: insieme delle modifiche morfofunzionali che si instaurano in un organismo con effetto tempodipendente, la cui conseguenza è un progressivo incremento del rischio di malattia o morte. Nessun modello di invecchiamento presenta le caratteristiche di una teoria generale ed esaustiva

11 Stress ossidativo ed invecchiamento Harman (1956): teoria dei radicali liberi Danno cumulativo a carico delle macromolecole conseguente allo stress ossidativo Entità dello stress in rapporto a fattori genetici ed ambientali (sia in senso favorente che protettivo)

12 Il mitocondrio, ovvero l insotenibile leggerezza dell essere ROS Stress ossidativo

13 Perché il mitocondrio è il primo killer di se stesso? Prossimità spaziale del target di attacco dei ROS al sito di produzione degli stessi Ridotta protezione del mtdna (non rivestito da istoni) Scarse risorse riparative dell mtdna

14 Conseguenze per la cellula Effetto cumulativo temporale dello stress ossidativo maggiore per il mitocondrio che per altre strutture cellulari Conseguenze per il tessuto Maggiore sensibilità all invecchiamento dei tessuti a bassa (o nulla) replicazione e/o maggiormente dipendenti dal processi di consumo di ossigeno (glicolisi aerobica) Conseguenze per l organo Il SNC (ed il cervello in particolare) organo elettivo dei processi di invecchiamento

15 A livello cerebrale ciò si estrinseca mediante Perossidazione dei lipidi Ossidazione delle proteine (intracellulari e di membrana) Ossidazione del DNA (mitocondriale e nucleare) Conseguenze funzionali Deterioramento cognitivo

16

17 Betaamiloide e stress ossidativo: causa o effetto? Scenario 1 > Formazione di placche e degenerazione neurofibrillare > Stress ossidativo > Degenerazione neuronale Scenario 2 > Stress ossidativo > Formazione di placche e degenerazione neurofibrillare > Degenerazione neuronale

18 Betaamiloide e stress ossidativo: causa o effetto? Ipotesi circolare Indipendentemente dalla causa prima della deposizione di beta amiloide, le placche eserciterebbero, in una prima fase un effetto protettivo sui neuroni da parte dei ROS Con il progredire della deposizione queste diventerebbero a loro volta fonte di stress ossidativo alimentando un circolo autodistruttivo Moulton & Wei Yang, 2012

19 Altri meccanismi invocati Neuroinfiammazione

20 Ma cosa c entra tutto questo con l inquinamento ambientale?

21

22 Disfunzione olfattiva e malattie neurodegenerative Presente (con correlati neuropatologici) in circa il 90% degli AD (Arnold et al., Ann Neurol 2010) Sottesa da un esteso spopolamento neuronale associato a degenerazione neurofibrillare che precede la formazione delle placche a livello del bulbo olfattorio, del n. olfattorio anteriore, della corteccia periamigdaloidea e dell amigdala anteriore Predittiva di declino cognitivo e demenza Chiaramente associata a stress ossidativo

23

24 Disfunzione olfattiva e malattie neurodegenerative Se La disfunzione olfattiva è segno precoce di AD E associata fenomeni di stress ossidativo Considerato che Il naso è la principale via di ingresso degli inquinanti ambientali E ipotizzabile un ruolo degli inquinanti atmosferici nella genesi dell AD, possibilmente mediato dallo stress ossidativo?

25 Inquinamento atmosferico: introduzione di qualsiasi tipo di agente (fisico, chimico o biologico), proveniente da aree aperte o chiuse, in grado di modificare le caratteristiche dell atmosfera, e che sia causa di rischio per la salute pubblica e/o dell individuo Le cause di inquinamento possono essere naturali o artificali, ma queste ultime sono di gran lunga le più frequenti e pericolose.

26 Agenti inquinanti di comprovato effetto nocivo secondo il National Ambient Air Quality Standards (NAAQs USA) Ozono (O3) Particolato (PM: fine o PM 2.5 e grosso o PM 10) Monossido di Carbonio (CO) Ossidi di Azoto (NOx) Biossido di Zolfo (SO2) Piombo (Pb) Vie di accesso: inalatoria o per contaminazione di acque e suolo

27 Evidenze epidemiologiche incontrovertibili O3 e PM: incremento di morbilità, mortalità e disabilità da malattie cardiovascolari e respiratorie Associazione significativa tra elevate concentrazioni di NO2, CO, e PM e rischio di ospedalizzazione per cause cardiovascoloari Rischio di insufficienza respiratoria associato a gran parte di tutti gli agenti

28 Inquinamento e stress ossidativo: relazione e meccanismi Effetto diretto come proossidanti (in particolare ozono, ossidi di azoto, biossido di zolfo) a carico dei lipidi e delle proteine Effetto favorente lo stress ossidativo endogeno Effetto mediato da induzione di risposta infiammatoria

29

30 Inquinamento e malattia di Alzheimer modelli animali Danno della mucosa olfattiva Alterazioni degenerative della corteccia frontale similalzheimeriane

31 Inquinamento e malattia di Alzheimer Riscontri umani: in soggetti esposti ad inquinanti Incremento di tau iperfosforilata con presenza di pretangles Placche di betaamiloide in misura superiore ai controlli non esposti Presenza di alterazioni neuroinfiammatorie Maggiore sensibilità alle alterazioni inquinamento correlate all aplotipo apoe

32

33

34

35 Inquinamento e malattia di Alzheimer Riscontri umani ed epidemiologici Evidenza che gli inquinanti possono accelerare la deposizione di amiloide beta42 (Campbell, 2004) Correlazioni significative tra deficit cognitivo e prolungata esposizione al particolato (Ranft et al., 2009)

36 Effetti di inquinanti specifici: particolato La frazione più deleteria è costituita dal PM fine (2.5 micron) ed ultrafine (0.1 micron) Il PM ultrafine entra nell organismo per inalazione e può raggiungere il cervello sia per trasporto transsinaptico che per attraversamento della BEE Fattori in grado di influenzare la nocività: quantità di particelle, composizione, tempo di esposizione, capacità di smaltimento da parte dell organismo

37 Effetti di inquinanti specifici: particolato Meccanismi della noxa Induzione di infiammazione cronica respiratoria e sistemica > citochine > neuroinfiammazione > stress ossidativo Induzione di produzione diretta di ROS > stress ossidativo diretto > danno di barriera

38 Effetti di inquinanti specifici: particolato Meccanismi della noxa I due meccanismi comunque convergerebbero verso una induzione/accelerazione di deposizione di betaamiloide CalderonCarciduenas et al., 2004; Peters et al., 2006

39 Effetti di inquinanti specifici: ozono L Ozono è il principale componente dello smog urbano (in particolare nei mesi estivi) Fonti principali: emissioni industriali, motori, combustione di sostanze organiche ed inorganiche In gran parte generato dalla reazione tra ossidi di Azoto e VOC (composti organici volatili)

40 Effetti di inquinanti specifici: ozono L Ozono è di per se stesso un potente agente ossidante (si scompone rilasciando ossigeno nativo ) Gli effetti dell Ozono sul cervello di ratto sono tempo e dosedipendente e si manifestano con disturbi motori e di memoria (RivasArnacibia et al., 2010)

41 Effetti di inquinanti specifici: ozono All effetto diretto va aggiunto quello mediato dalla neuroinfiammazione e dal danno vascolare e di barriera Il danno si esercita in particolare, in modelli animali, su strutture analoghe a quelle primariamente coinvolte, nell uomo, in corso di AD (ippocampo) (RivasArancibia et al., 2010)

42

43 Conclusioni I dati provenienti dalla epidemiologia, dalla tossicologia e dalla neurobiologia non pretendono di invocare l inquinamento come causa efficiente della demenza Tuttavia, nella prospettiva del paradigma stressvulnerabilità, l inquinamento ambientale deve essere considerato tra i possibili fattori in grado di poter contribuire al maggior rischio di esprimere la malattia

44 Conclusioni In parole semplici (e con un briciolo di fatalismo) Chi è destinato all Alzheimer probabilmente si ammalerà comunque, ma a parità di rischio

45 così

46 è meglio che così

47 Grazie per l attenzione