Le vecchie terapie farmacologiche e i loro presupposti fisiopatologici Dr. Bruno Colombo

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2 Le vecchie terapie farmacologiche e i loro presupposti fisiopatologici Dr. Bruno Colombo IRCCS Ospedale S. Raffaele Università Vita Salute Milano

3 L emicrania è una patologia neurologica a sintomatologia complessa, che coinvolge nella sua espressione clinica l attivazione di multiple regioni (corticali, sottocorticali e del troncoencefalo) preposte alla regolazione di funzioni autonomiche, affettive, cognitive e sensoriali.

4 La terapia dell emicrania deve tener conto della complessa interazione esistente fra network neuronali e stress omeostatici nell influenzare la processazione del dolore. La terapia dell emicrania non può quindi essere discussa solo in termini di neurofisioologia delle vie del dolore, ma di modulazione di sistemi complessi integrati.

5 Proiezioni afferenti periferiche e centrali Il dolore emicraniico è conseguenza dell attivazione del Sistema trigeminovascolare Fibre nocicettive (proiezioni assonali di neuroni sensitive di 1 ordine C e Adelta) che originano dal ganglio trigeminale innervano i vasi meningei, il seno sagittale superiore e l arteria meningea media attraverso prevalentemente la branca oftalmica trigeminale, la dura dal ganglio cervicale superiore. I terminali nervosi dei nocicettori contengono neuropeptidi vasoattivi (CGRP, Sostanza P, Neurokinina A) I neuropeptidi sono rilasciati a seguito di stimolazione del nervo trigemino vasodilatazione dei vasi durali e piali aumento di sostanze pro-infiammatorie attivazione di cellule endoteliali e mastcells incremento dei livelli extracellulari di peptidi e metaboliti dell acido arachidonico

6 L infiammazione sterile neurogenica stimola le fibre sensitive meningee Le proiezioni centrali degli afferenti nocicettivi primari meningei entrano nel TCC (Trigeminal cervical complex) convergendo su neuroni trigeminali che ricevono proiezioni addizionali dalla cute facciale, da muscoli, fasce e periostio (continuum funzionale fino a C1-C2)

7 Proiezioni assonali ascendenti dal TCC Informazioni nocicettive proiettano: Da strutture craniovascolari ad aree encefaliche coinvolte nella processazione di informazioni somatosensoriali e viscerali: - Rostral Ventromedial Medulla (RVM) - Nucleo Salivatore Superiore (SUS) - Nucleo del Rafe Magno (NRM) - Locus Coeruleus (LC) - Grigio Periacqueduttale ventrolaterale (PAG) - Nuclei ipotalamici (anteriore, laterale, posterior, ventromediale e sopraottico) - Nuclei talamici (ventroposteromediale - Corteccia primaria (S1) e secondaria (S2) somatosensoriale - Insula - Corteccia associative parietale (PTA) - Corteccia Motoria primaria e secondaria (M1 e M2) - Corteccia Visiva

8 Modulazione delle vie del dolore Trigeminovascolari Via endogena di modulazione del dolore Controllo discendente della processazione del dolore: oppiodi endogeni / proiezioni serotoninergiche e adrenergiche, oltre che endocannabinoidi e orexina PAG Connessioni modulatorie centrali del dolore verso ipotalamo, talamo e corteccia ma anche in via discendente sul sistema nocicettivo intracranicodurale-trigeminovascolare (recettori per glutammato)

9 Modulazione ipotalamica I nuclei ipotalamici presentano connessioni reciproche con i neuroni trigeminocervicali in grado di modulare la processazione del dolore (vie serotoninergiche, dopaminergiche ed orexinergiche)

10 Proiezioni verso il SUS sono responsabili della regolazione autonomica contribuendo con la loro attivazione alla comparsa di sintomi vegetativi in corso di emicrania I nuclei ipotalamici sono importanti nella regolazione di sonno, fame, arousal e risposte allo stress: l interazione di questi nuclei con i processi omeostatici e la correlazione con i prodromi dell emicrania, come pure le proiezioni verso il SUS, fanno emergere il ruolo dell ipotalamo come modulatore dei processi nocicettivi autonomici e legati allo stress relativamente all emicrania e ai sintomi associati

11 Modulazione corticale del dolore trigeminovascolare Il paziente emicranico soffre di una alterazione nella eccitabilità corticale correlabile alla suscettibilità alle crisi (disfunzione corticosottocorticale anomalie del funzionamento di canali ionici voltaggiodipendenti) Proiezioni discendenti da insula e S1 verso TNC (recettori per NMDA, AMPA e Glutamato) link tra eccitabilità corticale e modulazione del dolore: via cortico-trigeminale

12 Sensitizzazione periferica (nocicettori che inviano stimoli a sempre più elevate intensità) Sensitizzazione centrale (processazione anomala del dolore a livello del tronco, in particolare del PAG, e amplificazione dello stesso) Eccitabilità neuronale abnorme a livello del nucleo trigeminale caudale sostenuta da squilibri chimici ( del Glutamato)

13 Cortical Spreading Depression In modelli sperimentali su animali, CSD è in grado di provocare una attivazione neuronale nel nucleo trigeminale caudale (parti più rostrali) il glutamato è coinvolto nella genesi e nella propagazione della CSD, agendo su recettori NMDA a partire da una suscettibilità aumentata CSD: Trigger per l emicrania attivando il Sistema trigeminovascolare? Blocco dell inibizione del nucleo del rafe magno verso le risposte nocicettive trigeminovascolari?

14 Implicazioni Terapeutiche Potenziali siti di azione alla luce della conoscenza dell anatomia e neurofisiologia delle vie del dolore

15 Strutture periferiche Dilatazione dei vasi durali - Sumatriptan attivo sui recettori 5-HT1B localizzati sulle arterie intracraniche Blocco delle risposte neurali Vasodilatazione Inibizione dell infiammazione sterile

16 Nocicettori Meningei Durali e Ganglio Trigeminale - Sumatriptan attivo sui recettori 5HT1B/1D a livello del ganglio trigeminale - Sumatriptan previene il rilascio di CGRP dai terminali presinaptici (livelli di CGRP ematici normalizzati dal Sumatriptan) - Attività sulle componenti neurali del Sistema trigeminovascolare: il Sumatriptan passa relativamente bene la BEE

17 Vie parasimpatiche dirette ai vasi encefalici Il Nucleo Salivare Superiore proietta attraverso il ganglio sfenopalatino verso I vasi intracranici e la dura madre Il SUS è parte del riflesso trigemino-autonomico, ricevendo una connessione dal nucleo trigeminale ma riceve anche connessioni da aree ipotalamiche, limbiche e corticali L attivazione delle proiezioni parasimpatiche a livello dei vasi durali permette il rilascio di Acetilcolina, VIP e Ossido Nitrico Sumatriptan è attivo su recettori 5HT1-D presenti nel ganglio sfenopalatino

18 Meccanismi centrali Complesso Trigeminocervicale (TCC) Neuroni di integrazione (relè) riguardo i meccanismi dolorosi periferici e centrali Triptani inibiscono l attivazione durale-nocicettiva dei neuroni del TCC attraverso meccanismi esclusivamente neurali (terminazioni presinaptiche afferenti primarie e proiezioni centrali di secondo ordine), indipendentemente dall effetto sui vasi durali Triptani agiscono anche a livello post-sinaptico riducendo l attivazione di fibre glutamatergiche

19 Nuclei coinvolti nella processazione centrale del dolore Triptani hanno attività locale a livello di PAG e Nucleo Talamico Ventroposteromediale inibendo il firing ascendente Riduzione dei livelli di glutamato nel PAG con disfacilitazione della sensitizzazione centrale

20 Network neuronali del tronco encefalo e del diencefalo Regolazione delle disfunzioni fra processazione ascendente del dolore e modulazione discendente (perturbazione dinamica predisponente) Ruolo dell ipotalamo come regolatore dei network correlati al dolore emicranico attraverso dopamina, orexina, somatostatina, GABA, serotonina (connettività con ipotalamo, PAG, nuclei trigeminali)

21 Attività farmacologica nella profilassi dell emicrania Amitriptilina: - Regolazione della sintesi e del rilascio di dopamina tramite vie serotoninergiche - Inibizione del reuptake di serotonina e noradrenalina - Soppressione della CSD se utilizzata a lungo Riequilibrio della neurotrasmissione a livello di aree corticali e del troncoencefalo

22 Attività farmacologica nella profilassi dell emicrania Β-bloccanti: Il meccanismo principale di azione è dovuto agli effetti derivati dall inibizione dei recettori Beta1 -Inibizione del rilascio di noradrenalina e dell attività della tirosina idrossilasi -Riduzione del Firing dei neuroni noradrenergici a livello del locus coeruleus -Riduzione del Firing dei neuroni del PAG attraverso una via GABA-mediata -Attività del Sistema serotoninergico (Recettori 5HT2C e 5HT2B) -Attività sul nucleo talamico ventroposteromediale -Blocco della CSD se utilizzata a lungo Capacità di influenzare la processazione delle informazioni e l eccitabilità corticale attraverso vie noradrenergiche e serotoninergiche

23 Attività farmacologica nella profilassi dell emicrania Calcio Antagonisti: Attività sui canali tipo L, caratterizzati anche nel ganglio trigeminale e coinvolti nelle variazioni sinaptiche a lungo termine a livello del nucleo trigeminale - Riduzione della vasodilatazione durale - Modulazione della CSD - Modulazione dell attività serotoninergica - Riduzione della NO Sintetasi - Riduzione nel rilascio del glutamato

24 Attività farmacologica nella profilassi dell emicrania Antiepilettici: Razionale dell utilizzo nell emicrania: - Disequilibrio tra l attività eccitatoria glutamatergica e inibitoria GABAergica - Attivazione anomala di canali ionici (sodio e potassio voltage operated ) Perchè solo alcuni antiepilettici funzionano nell emicrania? Risultano più efficaci i farmaci che operano su più meccanismi di azione

25 L interazione con siti multipli riduce l eccitabilità cerebrale e protegge I neuroni in condizioni di elevata richiesta energetica, come la iperattività neuronale - Attività sui canali del Sodio CSD - Inibizione delle anomale conduttanze del sodio (persistenti) indotte dall infiammazione neurogenica - Attività sui canali del calcio modulazione a livello del PAG - Attività su recettori del GABA CSD - Attività su canali ligand-gated modulazione dei recettori del glutamato - Riduzione dei livelli di aspartato - Modulazione dei livelli encefalici di serotonina, dopamina ed enkefalina - Riduzione del Firing nel nucleo del rafe dorsale - Aumento del rilascio sinaptico del GABA

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27 Grazie per l attenzione