Dalla bassa statura del bambino alla diagnosi di deficit dell ormone della crescita. Risposte alle domande dei bambini e dei genitori

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1 Dalla bassa statura del bambino alla diagnosi di deficit dell ormone della crescita Risposte alle domande dei bambini e dei genitori

2 Edizione Marzo 2012 ITHMT00095

3 Dalla bassa statura del bambino alla diagnosi di deficit dell ormone della crescita

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5 Introduzione Molti genitori si chiedono prima o poi quanto cresceranno i propri figli paragonandoli ai loro compagni di scuola e quale statura raggiungeranno quando saranno adulti. A loro volta, gli stessi bambini si fanno mille domande su quella che sarà la loro crescita. Lo scopo e l utilità di questo opuscolo sono quelli di fornire al genitore e al bambino informazioni mediche adeguate ed aggiornate, ma al tempo stesso semplici, volte a chiarire cosa si intende per crescita normale e a evidenziare i parametri clinici e le possibilità terapeutiche che caratterizzano invece condizioni di crescita patologica, quali, ad esempio, il deficit di ormone della crescita. In particolare questo volumetto tratterà l argomento della diagnosi del deficit di ormone della crescita. La struttura dell opuscolo, articolata in domande e risposte accompagnate da illustrazioni che aiutino a ricreare la situazione specifica di cui si parla e stimolare l immaginazione dei bambini, è stata studiata per facilitare l utilizzo di questo mezzo che può pertanto essere consultato in maniera non sequenziale. La parte scientifica è stata curata da un gruppo di Pediatri esperti in ambito auxologico che ha permesso la realizzazione di un documento volto a chiarire i dubbi fondamentali relativi alla diagnosi del deficit di ormone della crescita, prendendo spunto dai quesiti che i genitori ed i bambini stessi porgono al medico specialista durante la pratica clinica giornaliera. L opuscolo è dedicato a tutti i bambini affetti da deficit staturale e alle loro famiglie, con l idea di poter essere utile ad aiutare a superare l impatto della diagnosi e ad accompagnarli nel loro percorso terapeutico, spesso lungo diversi anni. Questo libretto è stato realizzato con il contributo non condizionante di Lilly. 5

6 Sommario Diagnosi di bassa statura 8 - Quando la statura viene definita normale e quando un bambino è di bassa statura? 9 - Cosa sono le curve di crescita? - Tecnica di misurazione Calcola la tua curva di crescita bambini Calcola la tua curva di crescita bambine Cosa sono i percentili? 13 - Cos è la velocità di crescita staturale? 14 - Cos è il bersaglio genetico? - Cos è la previsione staturale? 15 - Quando è necessario eseguire degli approfondimenti diagnostici? - Celiachia Cos è l età ossea? 17 - Quanto tempo è necessario per una corretta valutazione accrescitiva? Cause di bassa statura 18 - Quali sono le cause di bassa statura? - Quali sono le cause di bassa statura fisiologica? 19 - Quali sono le cause patologiche di bassa statura? 20 - Quando viene richiesto il cariotipo? - Cariotipo Da cosa può essere causato un improvviso arresto della crescita? 22 - Da cosa può essere causato il deficit di ormone della crescita? - Ipofisi. 6

7 Sommario Cos è il GH? 23 - Che cos è l ormone della crescita o GH? - Come viene prodotto il GH? 24 - A cosa serve il GH? I test di stimolo 25 - Perché è necessario conoscere quanto ormone della crescita viene prodotto? 26 - Come si può valutare la secrezione dell ormone della crescita? - Secrezione pulsatile del GH Quali sono le metodiche indirette? 28 - Quali sono le metodiche dirette? 29 - Quali sono i test di stimolo? - Le sostanze più comunemente usate per i test I test di stimolo sono ben tollerati? - Come vanno interpretate le risposte ai test di stimolo? - Corretta informazione Esistono fattori che possono condizionare le risposte ai test? 32 - È frequente il deficit di GH? 33 - Il deficit di GH determina la comparsa di segni clinici caratteristici oltre alla bassa statura? 34 - Il deficit di GH è uguale in tutti i bambini? - La bassa statura può comportare un disagio psicologico? 35 - Nota AIFA Autori dei testi. 7

8 Diagnosi di bassa statura Quando la statura viene definita normale e quando un bambino è di bassa statura? La statura (o altezza) viene definita normale quando risulta compresa entro determinati limiti rispetto alla statura media della popolazione per età e sesso. Per convenzione il limite inferiore corrisponde al 3 percentile e quello superiore al 97 percentile della popolazione. (Vedi: Cosa sono i percentili ). Un bambino viene definito di bassa statura quando la sua altezza si colloca al di sotto del 3 percentile, oppure anche al di sotto delle due Deviazioni Standard (DS), ulteriore parametro statistico di variabilità. Tuttavia, si può considerare patologica anche una statura che non sia inferiore al 3 percentile, ma comunque sia molto al di sotto del suo bersaglio genetico (esempio: bambino al 10 percentile con genitori al 90 percentile). La bassa statura non è sinonimo di malattia, anzi il più delle volte un bambino di bassa statura non ha alcuna malattia. 8

9 Cosa sono le curve di crescita? Diagnosi di bassa statura Le curve di crescita mostrano graficamente i valori medi ed i percentili della statura nelle diverse età. Il monitoraggio della crescita staturale rappresenta un indicatore ottimale per valutare lo stato di salute del bambino. Per interpretare correttamente i dati raccolti durante le varie fasi di crescita è necessario confrontarli con degli standard di riferimento, specifici per età e sesso. Esistono curve di crescita staturale per il sesso maschile e per quello femminile, perché sono diverse le modalità di crescita tra le bambine e i bambini. Tecnica di misurazione. Per misurare la statura del bambino il medico utilizzerà lo statimetro. Il bambino deve assumere una posizione eretta, con le natiche e le spalle ben appoggiate al piano verticale dello statimetro. La testa in posizione stabile orizzontale. Il misuratore eserciterà una lieve trazione alla base della testa per rilevare l altezza. 9

10 Calcola la tua curva di crescita Centili Italiani di riferimento (2-20 anni) per altezza, peso. cm ALTEZZA SD -2DS -3SD -3DS PESO kg ETÁ

11 Calcola la tua curva di crescita Centili Italiani di riferimento (2-20 anni) per altezza, peso. cm 190 ALTEZZA SD -2DS -3SD -3DS PESO kg ETÁ

12 Diagnosi di bassa statura Cosa sono i percentili? I percentili esprimono la variabilità individuale rispetto alla popolazione generale. Immaginiamo di confrontare la statura di 100 individui rappresentativi della popolazione italiana. Se la statura di un individuo si colloca al 10 percentile, significa che il 10% degli appartenenti alla stessa popolazione di riferimento è più piccolo di lui, mentre il 90% è più alto. Il 50 percentile rappresenta la statura media. I valori di normalità sono compresi fra il 3 ed il 97 percentile. In definitiva, si potrebbero paragonare i percentili a dei binari (o canali) di crescita. 12

13 Diagnosi di bassa statura Cos è la velocità di crescita staturale? La velocità di crescita staturale rappresenta il ritmo con cui i bambini crescono in un determinato intervallo di tempo e viene espressa in centimetri/anno. Essa è differente nelle diverse epoche dell età evolutiva e rappresenta il principale indicatore dello stato di salute e della crescita di un bambino. Per valutare la velocità di crescita, è necessario misurare il bambino ad intervalli regolari di tempo, ad esempio ogni 4-6 mesi. 13

14 Diagnosi di bassa statura Cos è il bersaglio genetico? Il bersaglio genetico esprime le potenzialità del bambino in termini di statura finale. È infatti possibile, calcolare il bersaglio genetico e la sua normale variabilità partendo dalla statura dei genitori. Le stature finali che rientrano in questi limiti vengono considerate normali. Maschi statura del padre + (statura della madre + 13) ± 11 cm 2 Femmine statura del padre + (statura della madre - 13) ± 9 cm 2 Cos è la previsione staturale? Pur con i limiti di tutte le previsioni, è possibile calcolare la statura finale raggiungibile da un bambino, considerando alcuni semplici elementi quali altezza ed età ossea. Si calcola, pertanto, il potenziale di crescita residuo, che sarà tanto più attendibile quanto più si è vicini alla statura finale. 14

15 Diagnosi di bassa statura Quando è necessario eseguire degli approfondimenti diagnostici? Poiché la bassa statura ed il rallentamento della velocità di crescita, possono rappresentare il primo segno di alcune condizioni patologiche, è utile eseguire un semplice prelievo di sangue. In particolare è importante valutare un emocromo per escludere una condizione di anemia, gli indici d infiammazione per escludere le malattie infiammatorie croniche intestinali, esami immunologici per la celiachia, gli esami di funzionalità del fegato, del rene e della tiroide. Celiachia. La celiachia è un intolleranza permanente al glutine, sostanza proteica presente in avena, frumento, farro, kamut, orzo, segale, spelta e triticale. Pertanto, per curare la celiachia occorre escludere dal proprio regime alimentare alcuni degli alimenti più comuni, quali pane, pasta, biscotti e pizza, ma anche eliminare le più piccole tracce di glutine dal piatto. La dieta senza glutine, condotta con rigore, è attualmente l unica terapia che garantisce al soggetto celiaco un perfetto stato di salute. 15

16 Diagnosi di bassa statura Cos è l età ossea? L età ossea è una variabile molto importante nella valutazione della crescita di un bambino. Viene calcolata attraverso il confronto di una radiografia del polso e della mano sinistra con degli standard di riferimento. Tale variabile esprime lo stato di maturazione delle ossa, che può essere in accordo con l età cronologica, ma anche avanzato o ritardato. In linea generale un età ossea lievemente ritardata può rappresentare un dato favorevole al raggiungimento di una normale statura finale. 16

17 Diagnosi di bassa statura Il colore verde indica le epifisi aperte, il rosso le epifisi chiuse. Epifisi aperte età ossea 6 anni Epifisi chiuse età ossea 16 anni Con la radiografia si valuta l età ossea, che nelle basse stature risulta spesso inferiore all età cronologica del bambino. La maturazione e la crescita ossea sono mediate anche dall ormone della crescita. Quanto tempo è necessario per una corretta valutazione accrescitiva? Dopo la prima valutazione auxologica (in cui si prenderanno in considerazione la statura, il peso e lo sviluppo puberale), effettuata nel centro specialistico, è necessario ripetere le misurazioni ad un intervallo di 4-6 mesi per determinare con precisione la velocità di crescita, che rappresenta un parametro fondamentale nella valutazione della crescita staturale di un soggetto. Infatti, in caso di normale velocità di crescita, è molto difficile che vi siano delle carenze ormonali. È bene ricordare che la crescita è un processo dinamico ed è quindi importante calcolare il ritmo di crescita in un periodo di almeno dodici mesi. 17

18 Cause di bassa statura Quali sono le cause di bassa statura? Le cause di bassa statura sono numerose e si manifestano in maniera diversa nei vari momenti di sviluppo del bambino, dando origine a variazioni fisiologiche o a vere e proprie patologie del processo di crescita. Quali sono le cause di bassa statura fisiologica? Bassa statura familiare: - quando la statura si colloca al di sotto del 3 percentile delle curve di crescita, ma risulta comunque in accordo con quella dei genitori (a loro volta di bassa statura). La velocità di crescita è sempre normale. Ritardo costituzionale di crescita: - quando la bassa statura è transitoria e si accompagna ad un ritardo dello sviluppo puberale. 18

19 Cause di bassa statura Quali sono le cause patologiche di bassa statura? Cause ormonali - La bassa statura può derivare da un difetto di secrezione dell ormone della crescita isolato o associato alla mancanza di altri ormoni ipofisari. Cause non ormonali - Patologie sistemiche: malattie renali, cardiache, ematologiche, metaboliche, polmonari, scheletriche e malassorbimento. - Carenze affettive o nutrizionali. Cause genetiche - La bassa statura si può associare ad alterazioni dei cromosomi, come nella Sindrome di Turner, Sindrome di Noonan, Sindrome di Silver Russell, Sindrome di Prader Willi e nel deficit del gene SHOX; in questo caso alla bassa statura sono spesso associate altre alterazioni dell aspetto del bambino. - Difetti genetici a carico di geni responsabili del corretto accrescimento. SGA nato piccolo per età gestazionale - Il neonato piccolo per l età gestazionale è un bambino che alla nascita si presenta più piccolo di quello che ci saremmo aspettati. In particolare è un neonato con un peso e/o una lunghezza alla nascita inferiore a -2 DS (deviazioni standard) rispetto alle curve di normalità per sesso ed età gestazionale della popolazione di riferimento. Le cause possono essere materno/placentari o fetali. Circa il 90% dei bambini SGA recupera in lunghezza entro i 2 anni di età. Questo recupero è fondamentale per le conseguenze a lungo termine sia endocrine che metaboliche e per la possibilità di iniziare un trattamento specifico con ormone della crescita. 19

20 Cause di bassa statura Quando viene richiesto il cariotipo? Nel sesso femminile viene richiesto il cariotipo (o mappa cromosomica) al fine di confermare la diagnosi di Sindrome di Turner. Cariotipo. Il cariotipo è una mappa cromosomica che prende in considerazione sia il numero che la struttura dei cromosomi e rappresenta pertanto il patrimonio genetico di quel soggetto. 20

21 Cause di bassa statura Da cosa può essere causato un improvviso arresto della crescita? Un improvviso arresto della crescita staturale nel bambino, dovuto ad un danno dell ipofisi, è un evento raro e deve essere valutato con attenzione. Tra le cause vi sono: traumi cranici, encefaliti, anomalie vascolari, tumori ed esiti cicatriziali dopo radioterapia cranica. 21

22 Cause di bassa statura Da cosa può essere causato il deficit di ormone della crescita? Il deficit di ormone della crescita può essere causato da: - Alterazioni anatomiche dell ipofisi che può essere assente, parzialmente formata o con anomalie a carico del peduncolo ipofisario. - Alterazioni funzionali, l ipofisi è normale ma non funziona in modo adeguato. Ipofisi. L ipofisi è una piccola ghiandola endocrina situata alla base del cervello che produce vari ormoni tra cui quello della crescita. 22

23 Che cos è l ormone della crescita o GH? Cos è il GH? Il GH (dall inglese Growth Hormone) o somatotropina è un ormone proteico prodotto dall ipofisi il cui principale effetto nel bambino è la crescita scheletrica. Gli ormoni sono sostanze prodotte dalle ghiandole endocrine che agiscono su diversi tessuti e sono trasportate attraverso il sangue. Come viene prodotto il GH? Il GH è prodotto dalle cellule somatotrope dell ipofisi. La produzione di GH è di tipo pulsatile ed i valori massimi si hanno durante la notte, in particolare nel sonno profondo. La produzione di GH è stimolata da molti fattori quali lo stress, l esercizio fisico, il sonno ed i bassi valori di glicemia (zuccheri presenti nel sangue). 23

24 Cos è il GH? A cosa serve il GH? Il GH svolge la sua azione prevalentemente a livello delle ossa, dei muscoli e del tessuto adiposo. Il GH secreto nel sangue, arriva al fegato e determina la produzione di una proteina chiamata IGF-1 (dall inglese: Insulin-like Growth Factor 1). Il GH ha importanti effetti metabolici: agisce sul tessuto adiposo per ridurre la quantità di grassi immagazzinati, promuove la sintesi proteica e l aumento dei livelli glicemici. L IGF-1 è il principale responsabile degli effetti sulla crescita attribuiti al GH, contribuendo alla moltiplicazione ed alla maturazione delle cellule della cartilagine di crescita localizzata alle estremità delle ossa lunghe. Nei bambini questo porta alla crescita in lunghezza delle ossa e quindi all aumento della statura. L IGF-1 ha anche un ruolo importante nella crescita dei muscoli, poiché stimola la moltiplicazione e la maturazione delle cellule aumentando così anche la massa muscolare. 24

25 Il test di stimolo Perché è necessario conoscere quanto ormone della crescita viene prodotto? Conoscere la quantità di ormone della crescita prodotto è fondamentale per due motivi: - solo dimostrando con gli opportuni esami di laboratorio una carenza ormonale, si può effettivamente fare una diagnosi di deficit di ormone della crescita che, su base clinica (statura, velocità di crescita, età ossea), può essere solo sospettata; - per poter effettuare il trattamento con ormone della crescita biosintetico, è necessario documentare una condizione di carenza ormonale (vedi nota AIFA 39). 25

26 Il test di stimolo Come si può valutare la secrezione dell ormone della crescita? Per diagnosticare una carente produzione di GH non è sufficiente un singolo prelievo, perchè questo non risulterebbe indicativo del reale stato ormonale, essendo la produzione dell ormone di tipo pulsatile. Le metodiche che sono in grado di esprimere la reale situazione ormonale possono essere di due tipi: indirette o dirette. Secrezione pulsatile del GH. 26

27 Quali sono le metodiche indirette? Il test di stimolo Le metodiche indirette prevedono, attraverso un prelievo di sangue eseguito al mattino a digiuno, la valutazione dei livelli di IGF-1. La conoscenza di tali valori può essere sicuramente utile perché permette di formulare un sospetto, ma non è sufficiente per confermare la diagnosi di carenza del GH. 27

28 Il test di stimolo Quali sono le metodiche dirette? Le metodiche dirette analizzano la secrezione del GH misurando la sua concentrazione nel sangue. Dal momento che i livelli di ormone della crescita fluttuano a causa della pulsatilità, per ottenere dati attendibili si deve ricorrere ai test di stimolo che vengono eseguiti al mattino preferibilmente a digiuno. Si somministrano al soggetto sostanze in grado di stimolare nel giro di pochi minuti la secrezione dell ormone della crescita e si valutano, ogni minuti, i livelli ormonali nel sangue nelle 2-3 ore successive alla somministrazione della sostanza. 28

29 Il test di stimolo Quali sono i test di stimolo? Esistono vari test di stimolo che utilizzano sostanze diverse, la maggior parte delle quali agisce direttamente o indirettamente a livello dell ipofisi. Ogni centro specialistico sceglie il test che ritiene più adatto al bambino. Le sostanze più comunemente usate per i test. Via endovenosa Arginina Insulina GHRH GHRH + Arginina Orale Clonidina Levo-dopa Intramuscolare Glucagone 29

30 Il test di stimolo I test di stimolo sono ben tollerati? Alcune sostanze possono determinare degli effetti collaterali di breve durata (ipoglicemia, nausea, vomito, ipotensione arteriosa), per cui tali accertamenti devono essere sempre eseguiti in ospedale sotto controllo medico. Come vanno interpretate le risposte ai test di stimolo? Si considera normale la produzione dell ormone della crescita se il valore massimo di GH (picco ormonale) supera un valore soglia di 10 ng/ml. Se al primo test di stimolo si ottiene un picco di GH inferiore a 10 ng/ml, è necessario eseguire un secondo test (test di conferma). Nel caso in cui anche il secondo test risulti al di sotto del valore soglia di 10 ng/ml, si conferma la carenza ormonale che, associata alle caratteristiche cliniche, consente di poter diagnosticare un deficit dell ormone della crescita. Corretta informazione. Prima di procedere con i test di stimolo, lo Specialista informerà i genitori su tutte le fasi dei test e richiederà il loro consenso informato firmato da entrambi i genitori. 30

31 Il test di stimolo Esistono fattori che possono condizionare le risposte ai test? Può accadere che anche soggetti senza un vero deficit di GH possano rispondere in modo anomalo al test di stimolo. Infatti, molti fattori possono influenzare la secrezione di ormone della crescita quali l età, lo stadio puberale, l eventuale sovrappeso o obesità, lo stato emotivo, la concomitante presenza di malattie e l assunzione di farmaci. Per questo motivo è necessario eseguire un secondo test di conferma. Nel caso in cui anche la risposta al secondo test risulti inferiore a 10 ng/ml, si può confermare in maniera corretta un deficit di ormone della crescita. 31

32 Il test di stimolo È frequente il deficit di GH? Il deficit di GH (GHD) colpisce un bambino su ed è determinato dalla ridotta oppure assente produzione di quest ormone da parte dell ipofisi (picco di GH dopo test di stimolo inferiore a 10 ng/ml). L alterata produzione di GH può essere isolata oppure combinata al deficit di altri ormoni prodotti dall ipofisi. 32

33 Il test di stimolo Il deficit di GH determina la comparsa di segni clinici caratteristici oltre alla bassa statura? Nei casi di GHD isolato il quadro clinico può variare a seconda dell entità del deficit: ritardo della crescita staturale e della maturazione ossea, ritardo della dentizione, pelle e capelli sottili, pubertà ritardata, saltuari valori bassi di glicemia a digiuno. Segni del GHD sono anche un certo grado di adiposità addominale e debolezza muscolare, che spiega la possibile faticabilità di questi bambini. Nel GHD combinato si ha la comparsa di altri sintomi, che variano a seconda degli ormoni interessati (ritardo o assenza dello sviluppo puberale, alterazioni della funzionalità tiroidea e/o surrenalica). 33

34 Il test di stimolo Il deficit di GH è uguale in tutti i bambini? La gravità del rallentamento della crescita staturale di un bambino dipende dalla completa o dalla parziale assenza di GH. Il deficit di GH completo può essere evidente già alla nascita e si può manifestare con: persistenti bassi valori di glicemia, ittero prolungato, scarso sviluppo nel maschio dei genitali (pene di piccole dimensioni). La ridotta lunghezza è raramente presente alla nascita. La bassa statura può comportare un disagio psicologico? Il bambino di bassa statura, indipendentemente dalla causa, può presentare un disagio psicologico e relazionale con i propri coetanei proporzionale alla severità della bassa statura, per cui si rende necessaria un attenta valutazione clinica. 34

35 Nota AIFA 39 La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Università, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: Età neonatale in individui con evidenza neuroradiologica di malformazioni/lesioni ipotalamo ipofisarie e segni clinico-laboratoristici compatibili con la diagnosi di panipopituitarismo congenito. Tale trattamento dovrebbe essere proseguito ininterrottamente almeno per i primi due anni di vita. Successivamente, previa interruzione della terapia con GH di durata non superiore a tre mesi, dovrebbe essere eseguita una rivalutazione del profilo auxologico, ormonale e laboratoristico finalizzata a determinare l opportunità e la modalità della prosecuzione del trattamento GH. Età evolutiva bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio: I: Parametri clinico-auxologici: a) statura < -3DS oppure statura < -2DS e velocità di crescita/anno < -1DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; oppure b) velocità di crescita/anno < -2DS o < -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS); oppure c) malformazioni/lesioniipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base ad una delle modalità del punto II; e II: Parametri di laboratorio: a) risposta di GH < 10 μg/l a due test farmacologici eseguiti in giorni differenti (la risposta ad un solo test farmacologico >10 μg/l esclude la diagnosi di deficit di GH); oppure b) risposta di GH < 20 μg/l nel caso uno dei due test impiegati sia GHRH + arginina o GHRH + piridostigmina. Altre condizioni dove il trattamento con rgh viene concesso in età pediatrica: sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata; deficit staturale nell insufficienza renale cronica; soggetti prepuberi affetti dalla sindrome di Prader Willi (PWS), geneticamente dimostrata, con Indice di Massa Corporea o Body Mass Index (BMI)<95, normale funzionalità respiratoria, non affetti da sindrome dell apnea ostruttiva nel sonno. Bambini nati piccoli per l età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age) con età uguale o superiore a 4 anni. Per poter accedere al trattamento con GH in individui nati SGA è necessario rispondere ai seguenti criteri: peso alla nascita nei nati singoli uguale o inferiore a 2 DS (< 3 centile) per l età gestazionale, basato sulle tabelle di Gagliardi (L. Gagliardi et Al. Standard antropometrici neonatali prodotti dalla task-force della Società Italiana di Neonatologia e basati su una popolazione italiana nord-orientale Riv. Ital. Pediatr. (IJP) 1999; 25: ) e comunque inferiore a 2500 gr. 35

36 Nota AIFA 39 età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore ai 4 anni; statura inferiore o uguale a 2.5 DS e velocità di crescita inferiore al 50 centile. Autorizzazione delle Commissione Regionale preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con GH. Considerando la relativa limitata esperienza del trattamento con GH negli SGA in Italia, l autorizzazione al trattamento con rgh in soggetti SGA è concessa per 2 anni previa verifica ed autorizzazione da parte delle Commissioni Regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con GH appartenenti alla residenza del paziente. Dopo 2 anni di terapia, il proseguimento terapeutico potrà essere nuovamente autorizzato dalle Commissioni Regionali dopo una verifica dei risultati clinici ottenuti nel periodo di trattamento. In caso di mancata istituzione della commissione regionale, la proposta al trattamento con GH da parte del centro prescrittore dovrà essere indirizzata alla Commissione preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con GH presso l Istituto Superiore di Sanità, che dovrà dare una risposta al centro prescrittore entro giorni trenta dal ricevimento della richiesta. Età di transizione Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l età di 25 anni. Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia con GH nelle seguenti patologie: sindrome di Turner; insufficienza renale cronica sindrome di Prader Willi; soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA). Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie: deficit di GH causato da mutazione genetica documentata panipopituitarismo con difetto di secrezione ormonale multiplo di almeno tre ormoni ipofisari. Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rgh negli altri soggetti con deficit di GH può essere proseguita solo se presentano dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rgh: risposta di GH <6 μg/l dopo ipoglicemia insulinica (ITT); oppure risposta di GH <19 μg/l dopo test farmacologico con GHRH + Arginina. Età adulta E indicata la terapia con rgh in soggetti adulti, di età superiore a 25 anni, con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica <3 μg/l o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia insulinica, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, nei casi di: a) ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni); b) ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e parasellari. 36

37 Nota AIFA 39 Background Età evolutiva In soggetti con caratteristiche clinico-auxologiche in accordo con il punto I e con normale secrezione di GH (punto II), la terapia può essere effettuata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con GH in base alle più recenti acquisizioni scientifiche in materia. Per il monitoraggio della prescrizione è necessario far riferimento alla prevalenza del trattamento nella popolazione compresa tra 0 e 18 anni d età, che è stimabile, in base ai dati della letteratura scientifica internazionale degli ultimi 20 anni, in 1:2000 (tasso di esposizione al trattamento). Va, inoltre, tenuto conto che la coorte dei soggetti affetti dalle principali patologie per cui è indicata la terapia con GH è sostanzialmente stabile nel tempo e distribuita in modo omogeneo sul territorio. Età adulta Soggetti adulti con deficit di GH presentano un abbassamento della qualità di vita, una riduzione della forza muscolare, un aumento dell adipe viscerale che, insieme ad un aumento del colesterolo circolante, costituisce un fattore di rischio per complicanze cardiovascolari. In particolare, è stato dimostrato un chiaro aumento dei processi di aterosclerosi con netto incremento della mortalità da cause cardiovascolari. Il trattamento sostitutivo con GH biosintetico va comunque riservato solo ai rari casi nei quali vi sia un severo deficit di GH, dimostrato da un picco di risposta < 3 μg/l dopo ipoglicemia insulinica, oppure, in presenza di controindicazioni al test dell ipoglicemia (cardiopatie, patologia del SNC, età avanzata), a seguito di un picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi utilizzati con limiti di normalità appropriati alla loro potenza. Il test con GHRH + arginina viene ad oggi ritenuto l alternativa di prima scelta e, dopo questo stimolo, un severo deficit di GH è dimostrato da un picco dei livelli circolanti di GH < 9 μg/l. Il rigoroso rispetto di tali criteri esclude la possibilità di un uso improprio o eccessivo del farmaco. Evidenze disponibili In base alle evidenze della letteratura, alla approvazione da parte di FDA ed EMEA ed alla luce del documento della consensus conference ad hoc (J Clin Endocrinol Metab 92: , 2007), si ritiene opportuno inserire in fascia A l indicazione al trattamento con GH nei bambini nati SGA sotto supervisione delle Commissioni Regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con GH. Particolari avvertenze L Istituto Superiore di Sanità si fa carico della sorveglianza epidemiologica nazionale mediante un Registro informatizzato dell ormone della crescita (GH) in collaborazione con le Commissioni Regionali identificate dalle singole Regioni. Tali commissioni sono preposte alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell appropriatezza del trattamento con GH a livello locale e a tal fine hanno libero accesso ai dati relativi ai residenti della propria regione. La compilazione del Registro da parte dei Centri prescrittori è necessaria ed indispensabile per la rimborsabilità della terapia da parte del SSN. Annualmente l Istituto Superiore di Sanità provvederà a redigere un rapporto e ad inviarlo all Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e alla Conferenza degli Assessori Regionali alla Sanità. 37

38 Autori dei testi - Dr. Tommaso Aversa Specialista in Pediatria. Dipartimento di Scienze Pediatriche Università degli Studi di Messina. tommaso.aversa@unime.it - Dr. Graziano Cesaretti Specialista in Pediatria ed in Endocrinologia. U.O. Pediatria, Dipartimento Materno Infantile. Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana. g.cesaretti@med.unipi.it Tel Dr.ssa Antonella Klain Specialista in Pediatria. Dirigente I livello U.O. di Auxoendocrinologia. Azienda Ospedaliera Santobono Pausilipon Napoli. antonella-klain@hotmail.it Tel Dr.ssa Gabriella Pozzobon Specialista in Pediatria. Centro di Endocrinologia dell Infanzia e dell Adolescenza. U.O. Pediatria, Dipartimento Materno - Infantile. Istituto Scientifico S. Raffaele. Università Vita Salute Milano. pozzobon.gabriella@hsr.it - Dr.ssa Barbara Predieri Specialista in Pediatria. Ambulatorio di Auxologia, Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica. Dipartimento ad Attività Integrata Materno - Infantile, U.O. di Pediatria. Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena. barbara.predieri@unimore.it - Dr.ssa Aurora Natalia Rossodivita Specialista in Pediatria. Ricercatrice presso l Istituto di Clinica Pediatrica. Università Cattolica del Sacro Cuore (UCSC) di Roma. arossodivita@libero.it Tel. Istituto di Pediatria Dr.ssa Silvia Vannelli Specialista in Pediatria. Struttura Semplice a Direzione Universitaria di Auxologia. Ospedale infantile Regina Margherita di Torino. silvia.vannelli@unito.it - Dr.ssa Alessandra Vottero Specialista in Pediatria. Dipartimento dell età evolutiva. Clinica Pediatrica Università degli Studi di Parma. alessandra.vottero@unipr.it - Dr.ssa Clara Zecchino Specialista in Pediatria. U.O. Pediatria Generale e Specialistica B. Trambusti. Dipartimento Interdisciplinare di Medicina Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico Bari. clara.zecchino@policlinico.ba.it - Dr. Stefano Zucchini Specialista in Pediatria. U.O. Pediatria Pession, Dipartimento Materno Infantile. Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna S. Orsola Malpighi. stefano.zucchini@aosp.bo.it 38

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40 Per saperne di più Lilly mette a disposizione dei pazienti che desiderassero ottenere ulteriori informazioni sull argomento il sito oppure tutti i giorni dalle 8,30 alle 21,30 il numero verde gratuito al quale risponde il Sevizio Scientifico Lilly ITHMT00095