I danni, sovra diagnosi e sovra trattamento. Claudia Galassi AO Città della Salute e della Scienza di Torino, CPO Piemonte

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1 I danni, sovra diagnosi e sovra trattamento Claudia Galassi AO Città della Salute e della Scienza di Torino, CPO Piemonte 1

2 Caratteristiche dei tumori della prostata Il tumore della prostata NON è una singola malattia con un comportamento uniforme, ma piuttosto un insieme di malattie, che includono: - tumori a crescita molto lenta, che non causeranno mai sintomi né ridurranno la speranza di vita - tumori aggressivi, che crescono molto velocemente - forme intermedie (alcuni tumori possono anche cambiare le caratteristiche nel tempo) 2

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4 Sovra diagnosi = diagnosi eccessive perché inutili = diagnosi di tumori che non causeranno mai sintomi né ridurranno la speranza di vita Lo screening aumenta la probabilità di trovare tumori (anche quelli silenti ) Sovra trattamento I trattamenti successivi espongono gli uomini ai possibili effetti collaterali 4

5 Sovra diagnosi Alcune domande: 1) Ma quanta è la sovradiagnosi da screening? Quanto sono frequenti i tumori silenti/indolenti? 2) Come si fa a distinguere i tumori silenti da quelli aggressivi (i gatti dalle tigri )? 5

6 Percentuale di uomini (deceduti per altra causa) con un tumore della prostata individuato all autopsia ETA Percentuale di uomini

7 Andamento dell incidenza e della mortalità in Piemonte per tumore prostata Fonte: Registro tumori Piemonte (

8 Attualmente, si stima che 1 uomo ogni 7 avrà una diagnosi di tumore della prostata nel corso della vita Cioè, il rischio di avere una diagnosi di tumore della prostata nel corso della vita (da 0 a 84 anni) è del 14% Attualmente, si stima che 1 uomo ogni 34 morirà di tumore della prostata Cioè, il rischio di morire a causa del tumore della prostata (da 0 a 84 anni) è del 3% Attualmente, èmolto più probabile che un uomo muoia con una diagnosi di tumore della prostata, NON a causa del tumore della prostata

9 Stima della sovra-diagnosi Modello matematico, validato sui dati dello studio europeo ERSPC In uomini tra 55 e 67 anni, con screening annuale Su 2 tumori trovati allo screening 1 non sarebbe mai comparso clinicamente (50%) 9

10 Stima della sovra-diagnosi Modello matematico, validato sui dati dello studio europeo ERSPC In uomini tra 55 e 75 anni, con screening annuale Su 3 tumori trovati allo screening almeno 2 non sarebbero mai comparsi clinicamente (67%) 1 0

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12 Stima della sovra-diagnosi Modello matematico (proiezioni su danni/benefici dello screening basato sui dati ERSPC e altri dati) In uomini tra 55 e 69 anni, con screening annuale : 43% La proporzione di casi sovra diagnosticati predetta dal modello è simile a quella osservata in studi precedenti. Sono necessarie strategie per ridurre la sovra diagnosi prima che si possa promuovere lo screening. Sarà cruciale riuscire a distinguere i tumori indolenti da quelli aggressivi. The proportion of overdiagnosed cases that was predicted in the base model is similar to that in previous studies. Strategies to reduce overdiagnosis would seem to be necessary before screening can be generally advocated. Distinguishing indolent cancers from aggressive cancers will be crucial. Heijnsdijk E, NEJM

13 Sovra diagnosi Alcune domande: 1) Ma quanta è la sovradiagnosi da screening? Quanto sono frequenti i tumori silenti/indolenti? 2) Come si fa a distinguere i tumori silenti da quelli aggressivi (i gatti dalle tigri )? 1 3

14 Esiste ad oggi un test di screening (validato e con livelli soglia ben definiti, con un buon valore predittivo, ripetibile, ecc) che permette di distinguere i gatti dalle tigri? NO Molti test sono in fase di studio (es. PCA3 urinario) ma nessuno di questi ha concluso un percorso di validazione tale da poter essere utilizzato di routine come test prognostico per distinguere, con un buon margine di certezza, i tumori a decorso indolente da quelli aggressivi Notably, none of these novel tests has been prospectively evaluated to assess effect on clinically meaningful outcomes such as survival or quality of life. ASCO Daily news, 1 giugno

15 Principali criteri per inclusione nello studio PRIAS (Sorveglianza Attiva dei tumori della prostata localizzati a basso rischio) Stadio clinico T2 Valore del PSA alla diagnosi 10 ng/ml Uno o due core bioptici positivi per adenocarcinoma prostatico Gleason score 3+3 PSA density (PSAD) < 0,2 1 5

16 Raccomandazione NICE (2008) Agli uomini con tumore della prostata localizzato a basso rischio, che sono potenzialmente idonei ad un trattamento radicale, dovrebbe essere offerta inizialmente una SORVEGLIANZA ATTIVA 1 6 NICE (National Institute for Health and Care Excellence), Prostate Cancer: diagnosis and treatment.

17 Principali esiti dei soggetti in Sorveglianza Attiva (SA) nello studio randomizzato sullo screening CaProstata di Goteborg, follow-up medio di 6 anni, per classi di rischio. Molto basso (n.224) Basso (n.117) Intermedio (n.92) Alto (n.6) Morti per Ca prostata 1 (1%) Metastasi 1 (1%) Morti per altra causa 24 (11%) 16 (14%) 17 (18%) 2 (33%) Ancora in SA (59%) (50%) (50%) (50%) 1 7 Modificato da: Godtman R, European Urology 63: , 2013

18 I nostri risultati indicano che il sovra-trattamento, uno dei principali lati negativi dello screening con PSA, può essere ridotto, dal momento che una larga proporzione di tumori della prostata individuati attraverso lo screening può essere gestita in maniera sicura con la SA. Gli uomini con tumori in classi di rischio basse o molto basse rappresentavano più della metà di tutti i tumori diagnosticati attraverso lo screening con PSA, e per questi uomini la SA sembra essere una attraente alternativa, in particolare in quelli con più di 65 anni di età. La principale limitazione dello studio è il follow-up relativamente breve. 1 8 The main limitation of this study is the relatively short follow up.

19 Trattamenti ed effetti collaterali (Watchful waiting) Trattamenti osservazionali Trattamenti con intento radicale Trattamenti per gli stadi più avanzati (tumori non localizzati) 1 9 La frequenza di complicanze varia tra le diverse casistiche, principalmente a causa delle diverse definizioni usate per identificare le complicanze, oltre che per altri fattori (es. tecniche chirurgiche, periodo storico ecc).

20 Obiettivo: studiare gli effetti di lungo periodo (5-10 anni) dei trattamenti per il tumore della prostata. Metodi: dal registro tumori (su base di popolazione) di Eindhoven (Olanda) sono stati individuati i casi di tumore alla prostata diagnosticati tra il 1994 e il 1998 (964 pazienti vivi a novembre 2004, di cui 780 (81%) hanno risposto a un questionario. La frequenza di eventi avversi (urinari, gastrointestinali,sessuali) è stata anche confrontata con quella rilevata in un campione di popolazione senza tumore della prostata, appaiato per età.

21 Frequenza (%) di disturbi legati al trattamento dei tumori della prostata in uomini olandesi con carcinoma della prostata lungosopravviventi per tipo di trattamento, e in un gruppo di popolazione normale, appaiato per età. Frequenza (%) di problemi urinari, intestinali e sessuali Incontinenza urinaria (1 o più volte al giorno) Incontinenza fecale (1 o più volte a settimana) Problemi di erezione (si (quasi) sempre) Prostatectomia Radioterapia T. ormonale Vigile attesa Popolazione norm. Modificata da Mols F et al, 2009

22 Obiettivo: studiare gli effetti di medio periodo (18 mesi) dei trattamenti per il tumore della prostata. Metodi: dai soggetti inclusi nel trial randomizzato di Goteborg (parzialmente incluso nello studio ERSPC) sono stati selezionati i soggetti con tumore della prostata trattati con chirurgia (prostatectomia radicale) tra il 2001 e il 2008, che hanno risposto a un questionario validato prima dell intervento e 18 mesi dopo l intervento. È stata valutata la frequenza di disfunzioni urinarie e sessuali.

23 Braccio in screening (n.9952) (1138 tumori prostata diagnosticati) Prostatectomia radicale (n.562) Braccio di controllo (n.9952) (711 tumori prostata diagnosticati) Prostatectomia radicale (n.267) Rispondenti allo studio (n.205) Rispondenti allo studio (n.89) Sessualmente attivi e parzialmente/totalmente potenti PRIMA dell intervento (n.115) Sessualmente attivi e parzialmente/totalmente potenti PRIMA dell intervento (n.54) Con incontinenza urinaria postintervento (n.29, 14%) Impotenti o sessualmente inattivi postintervento (n.91, 79%) Con incontinenza urinaria postintervento (n.18, 20%) Impotenti o sessualmente inattivi postintervento (n.49, 91%) Modificata da Carlsson S et al, 2011

24 Wilt T et al. Obiettivo: confrontare l efficacia della prostatectomia radicale rispetto alla osservazione in una popolazione di uomini con tumore della prostata localizzato individuato attraverso lo screening. Metodi: trial randomizzato controllato. 731 uomini con tumore della prostata localizzato tra il 1994 e il 2002, randomizzati a ricevere uno dei due trattamenti e seguiti fino al 2010, con un follow-up medio di 10 anni. I pazienti effettuavano visite di controllo ogni 6 mesi. Oltre alla mortalità (end-point principale) sono state analizzate le complicanze entro 30 giorni dall intervento e la frequenza di disfunzioni urinaria, intestinali e sessuali a 2 anni dall intervento.

25 Frequenza di disfunzioni urinarie, erettili e intestinali riportate dai pazienti a 2 anni, per gruppo di studio. Incontinenza urinaria* Disfunzione erettile** Disfunzioni intestinali Prostatectomia radicale 49/287 (17%) 231/285 (81%) 35/286 (12%) Osservazione 18/284 (6%) 124/281 (44%) 32/282 (11%) * Risposte del paziente: avere molti problemi di perdite urinarie, non avere il controllo della funzione urinaria, necessitare di un catetere ** Risposta del paziente: incapacità di avere una erezione o avere una erezione insufficiente per la penetrazione vaginale Modificata da Wilt T et al, 2012

26 Stima dei danni e benefici dello screening, in una ipotetica popolazione di 1000 uomini di anni di età, seguita per 10 anni. Sulla base dei dati degli studi attualmente disponibili

27 1000 uomini sottoposti a screening. Di questi: Avranno risultati falsi positivi, che potranno causare ansia e portare alla biopsia Gli effetti avversi della biopsia includono infezioni, dolore, sanguinamento 110 avranno una diagnosi di tumore della prostata, e di questi: almeno 50 avranno complicanze dei trattamenti, come infezioni, disfunzioni sessuali, o problemi di continenza urinaria o fecale 4 Moriranno a causa del tumore della prostata 1 Eviterà la morte (non morirà) per tumore della prostata Ipotesi di frequenza dei trattamenti: 60% chirurgia 30% radioterapia 10% osservazione Modificata da NCI, USPTF

28 Stime in termini di anni di vita guadagnati? E, soprattutto, di anni di vita guadagnati in buona salute?

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30 Modello matematico (proiezioni lifetime dello screening basato sui dati ERSPC e altri dati) Su 1000 uomini sottoposti a screening, seguiti per l intera vita, facendo una serie di assunzioni, si stimano anni di vita guadagnati: +72,7 (non aggiustati per la qualità di vita) anni di vita guadagnati in buona salute : intervallo: da a ) +56 ( Da Heijnsdijk E, NEJM

31 Modello matematico (proiezioni lifetime dello screening basato sui dati ERSPC e altri dati) Conclusione I benefici dello screening si riducono a causa della perdita in QALY dovuta agli effetti di lungo termine successivi alla diagnosi. Dati derivanti da un più lungo follow-up dello studio ERSPC e dalle analisi sulla qualità di vita sono essenziali prima che si possano fare raccomandazioni sullo screening. The benefit of PSA screening was diminished by loss of QALYs owing to postdiagnosis long-term effects. Longer follow-up data from both the ERSPC and quality-of-life analyses are essential before universal recommendations regarding screening can be made. Da Heijnsdijk E, NEJM