Asse HPA Ipotalamo. Ipofisi. Corticosurrene. Feed-back negativo Ritmo circadiano. Stimoli CRH, AVP ACTH. Cortisolo. Secrezione pulsatile

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1 Asse HPA Ipotalamo CRH, AVP Ipofisi ACTH Corticosurrene Cortisolo Feed-back negativo Ritmo circadiano Secrezione pulsatile Picco mattutino, bassi livelli serali Stimoli Stress, dolore, paura, freddo, emorragia, sepsi, chirurgia, ipoglicemia

2 Corticosurrene, zona interna Ormoni glucocorticoidi ed androgeni Iperplasia se stimolazione persistente Extrasurrene Iperpigmentazione cutanea -MSH Lipolisi Effetti ACTH

3 Usi clinici ACTH Diagnosi funzione corticosurrenalica Cosintropina (ACTH 1-24) CRH Terapia sostitutiva o antinfiammatoria Sconsigliata Emivita 20 min. Somministrazione i.m. androgeni e mineralcorticoidi

4 Androgeni surrenalici Androstenedione DHEA Metabolismo periferico testosterone estradiolo Riduzione in anziani Recettore per DHEA neurosteroidi Terapia sostitutiva? m. di Addison anziani menopausa

5 Effetti metabolici glucocorticoidi Carboidrati gluconeogenesi, glicogenosintesi utilizzazione periferica Proteine Catabolismo Lipidi Lipolisi SNC Azione permissiva catecolamine e GH Volto a luna piena, gobba di bufalo Euforia, depressione, allucinazioni

6 Azione antinfiammatoria eosinofili, basofili, monociti, linfociti permeabilità vasale COX-2, NOS, PLA2 citochine IL-1,-2,-3,-4,-5,-6, TNF fattori di crescita GM-CSF, G-CSF molecole di adesione VCAM-1, ICAM-1, E-selectina proteine antiflogosi lipocortina-1 (annessina-1), IL- 1R tipo II, recettore 2- adrenergico

7 Recettori glucocorticoidi Recettore citoplasmatico Traslocazione nucleare Stimolazione-inibizione trascrizione mrna Sintesi proteica Latenza di ore Interazioni recettore con proteine citoplasmatiche proteine infiammatorie proteine antinfiammatorie Recettore di membrana

8 Effetti mineralcorticoidi Tubulo distale e dotto collettore renali Riassorbimento Na +, escrezione K +, H + Aumento acqua extracellulare e plasmatica Aumento pressione arteriosa Glucocorticoidi, azione permissiva catecolamine

9 Attivazione recettore mineralcorticoide Cortisolo e aldosterone Uguale attività Cortisone Inattivo Cortisolo Cortisone 11 -OH-D tipo 2 Rene, colon, g. salivari Inibita da liquirizia Cortisone Cortisolo 11 -OH-D tipo 1 Tessuto adiposo Attivazione recettori glucocorticoidi

10 Cortisolo Chetone 3 e 20 Doppio legame 4-5 -OH in 11 e 17 -C-C in 17 Metile in 10 e 13

11 Corticosteroidi sintetici Modificazioni cortisolo Attività antinfiammatoria Attività mineralcorticoide Doppio legame 1-2 Metile 6 -OH o metile in 16 Potenza Fluoro in 9 Durata d azione Doppio legame 1-2 Metile in 16

12 Liposolubili Farmacocinetica Assorbimento vie naturali Preparazioni depot i.m. Trasporto plasmatico CBG, albumina Metabolismo epatico e periferico Riduzione doppio legame 4,5; OH in 3 Coniugazione con glicuronato, solfato 11 -OH-D tipo 2 T1/2 cortisolo m.

13 Corticosteroidi topici Triamcinolone, fluocinolone acetonide Beclometasone, clobetasolo, fluticasone propionato Mometasone furoato Liposolubilità Clearance 16,17- acetonide, 17- valerato, 17-,21-propionato Cloro in 9 o in carbossilati, 21- carbotioati

14 Usi terapeutici Antinfiammatorio Terapia sostitutiva Insufficienza surrenalica Primitiva o secondaria Acuta o cronica Iperplasia surrenalica congenita Deficit enzimatici 21-idrossilasi irsutismo, acne, virilizzazione

15 Effetti sfavorevoli Iposurrenalismo Rx: h 8, giorni alterni Scalare la dose Ipertensione arteriosa Iperglicemia Infezioni Candidosi orale Cataratta Riduzione accrescimento Miopatia Disfonia Osteoporosi, osteonecrosi Disturbi psichiatrici Irsutismo Acne Ecchimosi Strie rubre Obesità Aumento appetito Gobba di bufalo, faccia a luna piena Ulcera peptica

16 Inibitori biosintesi steroidi Mitotano (o,p'-ddd) Atrofia surrenalica Aminoglutetimide Inibizione colesterolo pregnenolone Inibizione aromatasi Chetoconazolo Antifungino inibitore enzimi P450- dipendenti Metirapone (metopirone) Inibizione 11 - drossilasi HPA Trilostano Amfenone B Etomidato Tossicità Inibizione surrenalica e gonadica Aumento compensatorio ACTH Associare gluco- e mineralcorticoidi Disturbi apparato digerente, SNC

17 Antagonisti recettoriali Mifepristone (RU486) Antagonista glucocorticoidi e progesterone Spironolattone Antagonista mineralcorticoidi e androgeni Uso clinico Iperaldosteronismo primario Diuretico (scompenso cardiaco) Tossicità Iperpotassiemia, ginecomastia, disturbi mestruali

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