Mutazioni BRCA1-2: counseling genetico

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1 4 incontro - Martedì 13 ottobre 2015-Ospedale Sacro Cuore - Don Calabria Le mutazioni BRCA1-2: da fattore di rischio a target terapeutico Mutazioni BRCA1-2: counseling genetico Dott.Silvia Tognazzo(Genetista) S.S Tumori ereditari della mammella e/o ovaio ISTITUTO ONCOLOGICO VENETO-Padova

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3 Viene ereditata una copia mutata del gene(trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE) ma Non si sviluppa tumore fino a quando non si verifica una mutazione a carico della seconda copia non mutata( second hit) Mutazioni patogenetiche in BRCA1 e BRCA2 HBOC Volume 21 Supplement 7 October 2010 Annals of Oncology

4 PENETRANCE Cancer risk associated with germline mutations in BRCA genes TABLE 1. BRCA1/2 Cancer risk Cancer site BRCA1 Mutation BRCA2 Mutation Female breast 50%-80% 40%-70% Ovarian <40% <20% Prostate <30% <39% Pancreatic 1.3%-3.2% 2.3%-7% Second primary 35-43% to years breast cancer Controlateral breast 30-40% to years Men breast 5-7% K.M Shannon et al.the Cancer J.,vol.18;2002 Metcalfe K. et al. J.Clin.Oncol.22(12) ;2004

5 La consulenza genetica oncologica La consulenza genetica oncologica CGO è una prestazione specialistica finalizzata all inquadramento diagnostico di patologie oncologiche ereditarie. E lo strumento con cui il paziente o i familiari affrontano e vengono informati sul rischio di occorrenza e ricorrenza della malattia oncologica, sulle opzioni di prevenzione, la presa in carico, gli interventi terapeutico-assistenziali disponibili. E un processo articolato che include aspetti geneticimedici-biologici-etici e psicologici,che coinvolgono l individuo e la sua famiglia. La consulenza genetica deve sempre precedere e seguire l esecuzione di un test genetico. In particolare la consulenza genetica deve identificare il test genetico più appropriato al caso oncologico in studio e subordinato al pattern tumorale familiare. Deve valutare il rischio genetico individuale e familiare di tumore Deve aiutare a comprenderne il significato e integrarlo con le informazioni anamnestiche personali/familiari rispettando scelte individuali Deve chiarire il significato, i limiti, le implicazioni e l attendibilità e specificita del test genetico proposto. Deve fornire le informazioni relative ai percorsi di prevenzione chirurgica o di alta sorveglianza volte a ridurre il rischio di cancro o a una diagnosi precoce Il percorso di CGO può essere limitato ad un solo colloquio oppure configurarsi come un programma di presa in carico

6 Test genetico BRCA 1-2 è una REALTA disponibile nella pratica clinica miglior PREVENZIONE e TERAPIE MIRATE SOGGETTO CON STORIA PERSONALE E/O FAMILIARE DI TUMORE: 1. Maschio con carcinoma mammario 2. Donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico 3. Donna con carcinoma mammario con le seguenti caratteristiche: < 36 anni, < 50 anni con carcinoma bilaterale, < 50 anni e storia famigliare di > 1 parente di primo grado* con: - carcinoma mammario < 50 anni - carcinoma ovarico a qualsiasi età - carcinoma mammario bilaterale - carcinoma mammario maschile anni solo se storia famigliare di: -carcinoma mammario o ovarico in > 2 parenti di primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei) -ad ogni età con storia famigliare di carcinoma esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei) [2013] Soggetto con carcinoma esocrino del pancreas e storia famigliare di carcinoma della mammella o dell ovaio o esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado) Mutazione nota di BRCA1, BRCA2, P53 50 anni con carcinoma mammario triplo-negativo [2013] CONDIZIONI MINIME PER LA CONSULENZA GENETICA IN ONCOLOGIA. G. Bianchi-Scarrà, M. Genuardi, B. Pasini, MG. Tibiletti, L. Varesco (sottogruppo SIGUONC settembre 2000) American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic testing for cancer susceptibility. J ClinOncol FORZA OPERATIVA NAZIONALE SUL CARCINOMA MAMMARIO (FONCAM 2014) Robson ME, et al. American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility; American Society of Clinical Oncology. J ClinOncol NCCN - National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian. Version 2015 NCCN.org J.L.Berliner et al.nsgc Practice Guideline:Risk Assessment and Genetic Counseling for Hereditary Breast AND Ovarian Cancer;2013 Raccomandazioni per l implementazione del test BRCA nei percorsi assistenziali e terapeutici delle pazienti con carcinoma ovarico. Gruppo di lavoro AIOM - SIGU-SAIPEC-IAP- SIBIOC2015 Donna con carcinoma ovarico/tuba/primitivo del peritoneo a qualsiasi età TEST PER TERAPIA (PARP-I) [AIOM 2015]

7 Fasi della consulenza oncogenetica Consulenza pre-test: Raccolta dell albero genealogico (III generazione-entrambi i rami parentali-fattori di rischio non genetici). I Risk assessment tool Cartella clinica Analisi del referto istologico del probando e, se possibile, di altri familiari affetti Referto istologico Stima della probabilità a priori di mutazione BRCA (modelli statistici): II Risk assessment tool Verificati i criteri: proposta test genetico(caso indice) e Consenso Informato Consulenza post-test: Discussione del test genetico: implicazioni cliniche(iii Risk ass.tool)

8 MODELLI DI PREDIZIONE DEL RISCHIO BRCA PRO

9 MODELLI DI PREDIZIONE DEL RISCHIO BOADICEA 1.2 Pedigree drawing We have attempted to draw your pedigree with the R/Kinship software package. If this process ran to completion, your pedigree drawing will appear below. If not, this page may appear blank, or it may show an error message. In R/Kinship pedigree drawings, the index (subject of the risk calculation) is annotated with an arrow, and family members who have developed cancer will appear shaded. Each family member will be annotated with his/her unique ID, first name and age at last follow up (in parentheses), year of birth (if available), details of cancer diagnoses and genetic tests, and details of Ashkenazi origin.

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11 Chi deve essere testato nella famiglia? Caso indice Carrier obbligato mut + Rischio genetico Test non informativo (80%~ dei casi) 20-40% ovarian cancer TEST completo mut + mut - Rischio ~ di popolazione 1:74 OvCa 1:12 BrCa mut % breast cancer ALTO RISCHIO= Rischio equivalente

12 Possibili risultati del test genetico BRCA

13 L UTILITA DEL TEST GENETICO BRCA1 e 2 1. Se positivo per mutazione deleteria (informativo) -consente una diagnosi di HBOC (test diagnostico) -stima del suo rischio personale di sviluppare una seconda neoplasia -permette una modificazione del trattamento (chir./terapeutico) -possibilità di offrire il test ai collaterali -Test predittivo (per i familiari): -Identificazione dei portatori (vero positivo) dai non portatori (vero negativo)!*testare sempre il ramo coinvolto della famiglia -Inclusione dei portatori nei percorsi di prevenzione alti rischi Permette di adottare i più idonei interventi di prevenzione primaria (RRS: Risk Reducing Surgery) e/o sorveglianza (prevenzione secondaria/diagnosi precoce) nei soggetti carrier di mutazione

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15 Criticità dei risultati del test genetico BRCA1-2 1.Se positivo per mutazione deleteria: aspetto psicologico-cambio del percorso clinicocomunicazione alla famiglia 2. Se negativo per mutazione (non informativo)?altri geni di predisposizione? Nessuna ereditarietà, solo forma familiare (condivisione di vari fattori)?limiti tecnici? Scelta errata del probando BRCA2mut Gestione del rischio viene stabilita sulla base della storia familiare

16 Criticità dei risultati del test genetico BRCA Se incerto per variante di significato ignoto Difficile l interpretazione del risultato: consultazione dei database internazionali (la varinate potrebbe non essere stata riportata-dati di letteratura contrastanti) Valutazione attenta dell anamnesi familiare-eventuale studi di famiglia-per una migliore definizione del rischio Gestione del rischio viene stabilita sulla base della storia familiare?

17 I)Genetic points: Il test genetico fornisce informazioni importanti: cambia il percorso clinico del soggetto In caso di mutazione familiare identificata, il test genetico può aiutare il paziente e di conseguenza la sua famiglia a prendere le decisioni Può essere necessario il supporto per il follow-up, perché le implicazioni psicologiche di questo test sono notevoli Rifiuto al test genetico:assumere il massimo rischio-se la mutazione è a disposizione E compito fondamentale della CGO di promuovere la comunicazione in ambito familiare dell informazione genetica. Deve essere vista come una utilità/opportunità

18 II)Genetic points: La famiglia è in evoluzione nel tempo e dinamica Limiti all informatività (+ soggetti maschi o morti premature o interventi preventivi), la struttura della famiglia è importante La presenza di più casi affetti nella stessa linea parentale dello stesso pattern tumorale aumenta il rate di mutazione. La dinamicità familiare può influenzare lo switch verso una forma sospetta di predisposizione di tumore Utilità di testare il soggetto che si presume essere portatore dell alterazione patogenetica consente di identificare il ramo coinvolto

19 III)Genetic points: Ad oggi buona parte delle VUS (Variant Unknown Significance) devono essere ancora caratterizzate.pochi i dati VUS (C1-C2-C3) non proponibili come test predittivo in parenti e non utilizzabili a scopo clinico, solo le C4(prob. patogenetica-c5 patogen.) Difficile interpretare il rischio in assenza di dati della variante- Stima del rischio è sull anamnesi familiare Necessità di studi di ricerca in ambito familiare: valutazione della segregazione Problema di fenocopie (casi sporadici all interno di famiglie con predisposizione) Possono esistere VUS a bassa penetranza (UV2) che hanno un ruolo modificatore

20 Genetista Anatomo Patologo Radioterapista P a z i e n t e Senologo Oncologo Chirurgo Senologo Dott.ssa Silvia Tognazzo Istituto Oncologico Veneto

21 CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA La consulenza genetica oncologica (CGO) è una attività clinica e genetica che affronta il problema della prevenzione dei tumori, o delle loro conseguenze, in relazione al rischio genetico di malattia stimato in base alla storia familiare e/o personale di cancro. Al termine del percorso di CGO vengono fornite e discusse: 1 la stima del rischio genetico (che include il risultato del test genetico, ove eseguito) 2 la stima del rischio di cancro e c) le opzioni di sorveglianza/riduzione del rischio relative alla fascia di rischio considerata. [ 2013] 3 Il percorso di CGO può essere limitato ad un solo colloquio oppure configurarsi come un programma di presa in carico.

22 Caso 1:Pedigree Mut:BRCA1 2415delAG-ter % rischio alle figlie? Storia familiare -Caso indice:ca mammella bilat. 60dx e 71sx -Lato materno: negativa per tumori -Lato paterno: anamnesi significativa Due zie pat.rispett. con ca.ovarico a 52a,ca mammella e ca.ovarico a 35 e 67 Dal ramo del nonno pat. 2 casi di ca.mammella Compatibile di una sindrome ereditaria di tipo AD Probabilità di mutazione nei geni BRCA1/2: 86%

23 Caso 1: Genetic points Il test genetico fornisce informazioni importanti: cambia il percorso clinico del soggetto In caso di mutazione familiare identificata, il test genetico può aiutare il paziente e di conseguenza la sua famiglia a prendere le decisioni Può essere necessario il supporto per il follow-up, perché le implicazioni psicologiche di questo test sono notevoli Rifiuto al test genetico:assumere il massimo rischio-se la mutazione è a disposizione E compito fondamentale della CGO di promuovere la comunicazione in ambito familiare dell informazione genetica. Deve essere vista come una utilità/opportunità

24 Caso 2:Pedigree Mut:BRCA2 6696delTC-ter2174 Storia familiare - Caso indice: ca mammella DI a 39a -Lato materno: negativa per tumori -Lato paterno: negativa per tumori

25 Caso 2:Genetic points La famiglia è in evoluzione nel tempo e dinamica Limiti all informatività (+ soggetti maschi o morti premature o interventi preventivi), la struttura della famiglia è importante La presenza di più casi affetti nella stessa linea parentale dello stesso pattern tumorale aumenta il rate di mutazione. La dinamicità familiare può influenzare lo switch verso una forma sospetta di predisposizione di tumore Utilità di testare il soggetto che si presume essere portatore dell alterazione patogenetica consente di identificare il ramo coinvolto

26 Caso 3:Pedigree BRCA1: UV1:5553C>G (P1812A); C3-C5 LIKELY PATHOGENETIC The BRCA1 c.5434c->g (p.pro1812ala) variant induces a deleterious exon 23 skipping by affecting exonic splicing regulatory elements. Gaildrat P,et al..j Med Genet Jun;47(6) BRCA2: UV2:6038C>T (S1937F): C3 unknown UV1(+) UV2(+) UV1(-) UV2(+) Storia familiare 2012: Caso indice:ca.ovarico sieroso papillifero a 62a -Lato materno:negativo per tumore mammario e ovarico. -Lato paterno:nonna paterna con k.ovaio(?) non certa la diagnosi UV1(+) UV2(+) 2013: si ammala la sorella di ca. mammella a 59a. -Solo UV2: FENOCOPIA! 2014:si ammala la figlia di ca.mammella a 45 -Presenti UV1 e UV2

27 Caso 3:Genetic points Ad oggi buona parte delle VUS (Variant Unknown Significance) devono essere ancora caratterizzate.pochi i dati VUS (C1-C2-C3) non proponibili come test predittivo in parenti e non utilizzabili a scopo clinico, solo le C4(prob. patogenetica-c5 patogen.) Difficile interpretare il rischio in assenza di dati della variante- Stima del rischio è sull anamnesi familiare Necessità di studi di ricerca in ambito familiare: valutazione della segregazione Problema di fenocopie (casi sporadici all interno di famiglie con predisposizione) Possono esistere VUS a bassa penetranza (UV2) che hanno un ruolo modificatore

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29 Percorso del paziente: dalla CGO al test genetico

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31 Table 1. Characteristics of Hereditary, Familial and Sporadic Breast/Ovarian Cancer Classification Characteristics Hereditary cancer Familial cancer - germline alteration - different generations involved - earlier age of onset - multiple primaries in a single subject (i.e. mammary and ovarian cancer) - clustering of rare cancers within a family (i.e ovarian and pancreatic cancer) - bilateral or multifocal cancers - male breast cancer - more cases than expected by chance (common genetic background, similar environmental and common lifestyle factors in common) - post-menopausal age of onset Sporadic cancer the others J.L.Berliner et al. J. Genet Couns 2007;16:241-60

32 PENETRANCE Cancer risk associated with germline mutations in BRCA genes TABLE 1. BRCA1/2 Cancer risk Cancer site BRCA1 Mutation BRCA2 Mutation Female breast 50%-80% 40%-70% Ovarian <40% <20% Pancreatic 1.3%-3.2% 2.3%-7% Controlateral breast 30-40% to years Men breast 5-7% K.M Shannon et al., The Cancer J., 2012; 18 : Metcalfe K. et al., J.Clin.Oncol.,2004;22:

33 APPROCCIO NON DIRETTIVO AL TEST GENETICO Aiuto alla persona per la comprensione degli aspetti biologici e genetici: concetto di predisposizione,di predittività Bidirezionale Informazione esaustiva e chiara sul test genetico: significato del risultato del test: informativo, non informativo, incerto Aiuto alla famiglia per la comprensione degli aspetti ereditari: coinvolgimento dei familiari, meccanismi di trasmissione genetica, rischio di malattia Aiuto alla comprensione delle conseguenze del test genetico: interventi preventivi e terapeutici consapevolezza del rischio, progettualità personale, familiare, scelte riproduttive Linee Guida di riferimento: SIGU 2001; ASCO2010 Foncam 2012; NCCN 2012;

34 Tumore ereditario BrCa 75 TEST NON INFORMATIVO ALTO RISCHIO BrCa bil. 35/40 TEST completo non informativo OvCa 50 La mancata dimostrazione di una mutazione patogenetica non esclude una predisposizione genetica (test non informativo) Il test sui familiari sani non viene proposto (presunto risultato: analogo al precedente) Ai familiari asintomatici si propone lo stesso follow-up dei soggetti carrier (il 50% degli individui)

35 Fam.Poggiarelli+ovaio

36 Zancan

37 Fam.Bighellini

38 Fam.Magro

39 Fam.Bighellini

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41 Fam.Zancan

42 Un approccio in cui medici e pazienti condividono le migliori evidenze scientifiche disponibili per prendere una decisione e in cui il paziente è supportato nel considerare le opzioni disponibili per esprimere le sue preferenze (Elwyn, 2010). Si fonda sul principio di autodeterminazione. Pazienti ben informati su prognosi e opzioni terapeutiche, inclusi possibili svantaggi ed effetti collaterali, hanno una migliore aderenza al trattamento e migliori outcome (Di Blasi, 2001). Coinvolgere attivamente il paziente riduce errori medici ed eventi avversi (Dean, 2000; Coulter, 2002). Le motivazioni più frequenti per richiami formali e azioni legali sono la scarsa comunicazione e la difficoltà di tener conto della prospettiva del paziente (Coulter, 2002).

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44 GENI NOTI E SINDROMI GENETICHE ASSOCIATE AD INCREMENTO DI RISCHIO DI TUMORE AL SENO