I nuovi orizzon*: test HPV all interno dello screening: esperienza dell ASL di Vallecamonica- Sebino

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1 I nuovi orizzon*: test HPV all interno dello screening: esperienza dell ASL di Vallecamonica- Sebino L. Pasquale, G. Pieracci, C. Pedretti, C. Ruggeri, V. Scalvinoni

2 Proge>o Pilota: applicazione controllata del test per la ricerca dell HPV come test di screening di primo livello nella prevenzione del cervicocarcinoma, nell ambito di un programma di screening organizzato. (Primo round )

3 Il proge>o pilota faceva parete dello Studio mul*centrico di fabbilità dell u*lizzo del test HPV come screening primario in aree del centro- nord con cara>eris*che diverse di densità di popolazione (aree montane, aree metropolitane, ci>à di medie e piccole dimensioni) e di accesso a programmi di screening Responsabile scien*fico Prof. Sergio Pecorelli Inizialmente facevano parte: Azienda Spedali Civili di Brescia / ASL Brescia ASL Vallecamonica- Sebino ASL Roma G ISPO- Firenze Azienda Ospedaliera Universitaria S.Anna- Ferrara

4 HPV- DNA TEST Dal punto di vista organizzativo, la nuova campagna di prevenzione del carcinoma della cervice uterina mediante test HPV era stata inserita nell attività di screening citologico già in corso, mediante Pap test, rivolta alle donne dai 25 ai 64 anni, residenti nel territorio dell ASL, con intervallo triennale. L invito ad effettuare il test HPV è proseguito in base alla programmazione già in atto.

5 Centri prelievo test HPV / Pap test e di 1 e 2 liv Popolazione Target anni 28. donne Popolazione ASL 42 comuni 1. abitanti EDOLO STM / Pap test BRENO STM / Pap test ESINE H 1 liv test HPV / Pap test (U.O. Anatomia Patologica) 2 livello (colposcopia) U.O. Ginecologia DARFO STM / Pap test PISOGNE STM / Pap test

6 TEST HPV Il test molecolare utilizzato nel progetto: Hybrid Capture 2 (HC2 DIGENE ora QIAGEN) HPV-DNA test Il cut-off utilizzato per discriminare un campione positivo da un negativo è di 1 pg/ml. OBIETTIVI L obiebvo del proge>o era quello di valutare l efficacia dell applicazione di una nuova strategia di screening, basata sul test HPV- HR (Higth Risk) come test di screening primario, in termini di acce>abilità di un test molecolare di ricerca dell'infezione, di comunicazione e di follow- up dei risulta* del test HPV, di metodologie necessarie per mantenere eleva* livelli qualita*vi sia del test molecolare che del test citologico di triage, di nuovi modelli organizza*vi e di cos*. L obiebvo sicuramente più ambito dello studio era quello di aumentare la protezione della donna e la compliance allo screening. Superare l uso improprio del Pap test (ripe'zione a intervalli più brevi di quelli raccomanda')

7 MODALITÀ DI INVITO Software gestionale via Web (oracle): - HPV - Pap test - 1, 2, 3 liv Donne: ANAGRAFE ASSISTITI Depliant LETTERA personale con appuntamento prefissato SOLLECITO senza appuntamento prefissato

8 test HPV come test di screening e la citologia come triage Contestualmente al prelievo per il test HPV, viene eseguito uno striscio tradizionale (Pap test) per il triage citologico. Il Pap test viene effe>uato per primo e il vetrino soltanto fissato; sarà colorato e le>o solo in caso di posi*vità all'hpv.

9 Prelievo test HPV mediante prove>a STM (Digene Specimen Transport)

10 test HPV come test di screening e la citologia come triage Alle donne con test HPV nega*vo viene inviata una le>era di risposta con esito nega*vo per la ricerca di papillomavirus con l'indicazione di ripetere il test HPV tra 3 anni. (a8uali indicazioni 5 anni)

11 test HPV come test di screening e la citologia come triage Per i casi con test HPV+ vene effe>uata la le>ura dei corrisponden* vetrini. Le donne con citologia posi*va (sistema di refertazione TBS 21 modifiche GISCi 29 ASCUS+) sono conta>ate telefonicamente dal centro screening per l invio a colposcopia. Alle donne con citologia nega*va viene spedita una le>era con specificato l esito del test HPV+ e del Pap test nega*vo e l indicazione di effe>uare il controllo ad un anno; queste donne saranno richiamate dall ASL ad un anno per ripetere il test HPV. Le donne con citologia inadeguato tecnico sono conta>ate anch esse per l invio a colposcopia Le donne con citologia inadeguato flogis*co viene data indicazione di ripetere il Pap test dopo eventuale terapia.

12 Test HPV: HYBRID CAPTURE II Ibridizzazione in fase liquida sonda per 13 tipi di HPV HR (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68)

13 CONTROLLI DI QUALITÀ CdQ interni ed esterni è stato effettuato un CdQ esterno basato sulla rilettura in cieco di tutti i vetrini del triage. CdQ interlaboratorio test HPV-DNA I CdQ esterni, del test Molecolare e del triage Citologico, sono stati effettuati dall'uo di citologia analitica e biomolecolare dell Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica (ISPO) della Regione Toscana con sede a Firenze. INDICATORI PER LA VALUTAZIONE DELLO SCREENING CON TEST HPV Sono stati previsti indicatori di processo e di outcome. Indicatori di attività (processo) Registrazione e monitoraggio dei dati relativi all attività secondo quando previsto dalle schede di rendicontazione GISCi Indicatori di efficacia (outcome)

14 Screening mediante Pap test Trend di adesione all invito (%) Anni ,65 68,33 59,48 64,1 6,4 66,87 53,

15 Esito suggerimen* alla diagnosi citologica Anni Italia 2,4% , ,5 1 Controllo successivo dopo 3 anni (round di screening) Controllo successivo dopo 12 mesi 2,66 3,9 5,16 Controllo successivo dopo 6 mesi Ripetere prelievo Controllo successivo dopo terapia 3,66 Invio in colposcopia

16 Screening Cervicocarcinoma mediante Pap test % ASCUS ,11 6,29 5,31 5,16 5,3 4,58 4,41 4,44 4,44 4,15 3,7 4,7 3,84 4,2 3,63 3,12 3,14 2,75 2,58 3,15 2,81 2,63 2,46 2,18 1,74 1,1, >=ASC- US % 27 >=ASC- US % 28 >=ASC- US % 29

17 Screening Cervicocarcinoma mediante Pap test % ASCUS+ (27-29) 7 6 6, ,62 3,95 4,22 3,46 3,7 3, ,92 1, : >=ASC- US %

18 Screening mediante Pap test Tassi di iden*ficazione di lesioni CIN2+, per età 12, 1, 1,25 anni , 6,87 7,84 6, 4, 2, 4,9 4,3 1,9 1,69 2,57 5,4, : DR*1 CIN2+

19 Screening mediante Pap test Tasso medio di identificazione (DR ) di lesioni CIN2+ per età. Anni DR CIN ,54 11,1 11, ,37 6,3 4,36 2,49 2,32 7,

20 Report proge>o pilota test HPV- DNA come test di screening (primo round )

21 Screening test HPV adesione all invito (%) 69,6 7,89 68,86 68,22 68,25 69,57 69,67 67,77 67,4 64,62 61,94 62,11 64,34 65,31 62,67 61,56 61,73 58,77 6,4 56,46 57,19 58,26 56,74 53,12 63,68 63,65 63, % adesione 21 % adesione 211 % adesione 212

22 Risulta* test HPV 21 per età (test esegui* N. 6495) , ,3 13,36 6,97 9,54 8,92 5,2 5,12 5,89 3,56 4,34 3,43 4,47 2,36 1,34 2,32 8,76 4, %HPV+ 21 sul totale donne screenate % invio Colpo (>=ASC- US+Inadegua*)

23 Triage citologico HPV+ 21 % ,17 46,46 46,9 44,9 6,34 57,45 54,44 55,17 54,29 51,85 52, ,57 48,15 47,45 39,13 3, ,9 7,45 8,7 4,44 5,17 5,71 2,36 3,7 5, %>=ASC- US % Inadeguato tecnico % Colpo (>=ASC- US+Inadegua*)

24 Risulta* test HPV 211 per età (test esegui* N. 6938) , , ,59 7,64 9,25 5,68 7,88 4,9 6,94 4,37 4,5 3,13 4,94 1,91 1,57 3,9 9, % HPV+ 211 sul totale donne screenate % invio Colpo (>=ASC- US+Inadegua*)

25 Triage citologico HPV+ 211 % ,9 61,36 55,66 54,84 51,85 47,53 48,86 47,17 46,91 38, ,6 44,12 4, ,5 44,75 53, ,42 8,49 12,5 4,94 8,6 2,94 9,9 12,5 8, % >=ASC- US % Inadeguato tecnico % Colposcopia (>=ASC- US+Inadegua*)

26 Risulta* test HPV 212 per età (test esegui* N. 5294) , ,63 11,74 7,26 7,41 7,8 5,65 7,86 2,78 3,22 3,6 3,84 3,91 3,74 1,7 1,5 2,36 1, % HPV+ 212 sul totale donne screenate % invio Colpo (>=ASC- US+Inadegua*)

27 Triage citologico HPV+ 212 % 6 53,25 54,17 57, ,93 39,67 4,26 33,33 37,5 47,92 45,45 38,18 44,44 4,74 38,46 34,62 35,71 39,42 47,6 3 21, ,99 1 8,26 4,17 7,27 6,25 3,7 3,85 8, % >=ASC- US % Inadeguato tecnico % Colposcopia (>=ASC- US+Inadegua*)

28 Positività al test HPV, per età 1 round ,49 22,16 2,18 13,73 13,63 13,36 9,54 8,92 9,34 9,25 7,88 6,94 8,76 7,41 7,8 5,89 4,34 7,86 5,65 3,91 4,94 4,5 3,43 4,47 3,84 3,13 2, % HPV+ 21 % HPV+ 211 % HPV+ 212

29 Adesione a colposcopia test HPV (%) ,52 Pap test Adesione a colposcopia (%) 94, adesione a colposcopia (%)

30 25 Tassi di iden*ficazione di lesioni CIN2+ (DR), per età 1 round ,24 19,2 16,29 15,54 13,94 16,82 14, ,52 8,85 9,54 9,49 7,84 7,39 6,17 4,71 5,1 3,86 3,5 3,58 2,48 1,42 1,5 1,66 1, DR >=CIN2 21 DR >=CIN2 211 DR >=CIN2 212 Tasso di identificazione (detection rate) di CIN2+ con conferma istologica per 1 donne sottoposte a screening.

31 Valore predittivo positivo CIN2+ colposcopie eseguite ,71 3, ,69 21,41 2,69 18,64 18,75 18,87 17,31 17,86 18,42 18,75 16,33 15,38 14,21 13, ,53 11,11 8,57 9,9 7, VPP CIN2+ colpo eseguite - 21 VPP CIN2+ colpo eseguite VPP CIN2+ colpo eseguite Il valore predittivo positivo (VPP) è stato calcolato come proporzione di donne in cui è stata trovata una lesione intraepiteliale di grado 2 (CIN 2) o più grave, confermata istologicamente, tra quelle che hanno fatto una colposcopia per una citologia ASCUS o più grave.

32 12 1 1,54 Invio a colposcopia (%) per età Pap test test HPV ,18 4,62 7,29 4,55 3,95 4,224,14 3,46 3,66 3,7 1,99 1,92 1,47 2,25 1,58 4,45 3, % invio a colposcopia Pap test (ASCUS+) % invio a colposcopia test HPV (ASCUS+ e inadegua*)

33 Tassi di iden*ficazione di lesioni CIN2+ (DR), per età Pap test test HPV ,58 12,78 1,25 1,84 9,31 7,84 7,67 6,87 5,2 4,9 4,3 5,4 2,57 1,9 2,2 1,69,97 1, DR CIN2+ Pap test DR CIN2+ test HPV

34 Ripe*zione ad un anno del test HPV in donne HPV+ / pap- % di adesione coor* 21, ,7 84,62 8,85 79,25 92,68 92,11 91,18 81, ,26 82,35 9,91 76, ,23 86,92 85, % Adesione HPV2 21 % Adesione HPV2 211

35 Ripe*zione ad un anno del test HPV in donne HPV+ / pap- % di test HPV+ (persistenza dopo un anno) coor* 21, ,82 55,45 66,67 57,89 57,89 51,61 45,16 61,11 38, ,67 63,64 54,72 53, , % HPV % HPV

36 Tassi di iden*ficazione di lesioni CIN2+ (DR) x 1. test HPV, per età Coor* 21, ,9 9,9 7,89 7,89 7,14 6,45 5,56 4,76 4,76 3,23 1, CIN2+ 21 CIN ,87 4,

37 Fascia d'età >=CIN2 21 Tra>amento (conizzazione) primo round Ind Tra> dopo colpo 1 >=CIN2 211 Ind Tra> dopo colpo 1 >=CIN2 212 Ind Tra> dopo colpo le donne non trattate sono state rinviate a 6 mesi per un ulteriore controllo al fine di evitare OVER-TREATMENT

38 Tra>amento (conizzazione) primo round Fascia d'età >=CIN2 21 N. Ind Tra> dopo colpo 1 % >=CIN2 211 N. Ind Tra> dopo colpo 1 % >=CIN2 212 N. Ind Tra> dopo colpo 1 % , , 1 3, , 12 41,67 5 6, , , , , 15 53,33 3 1, , 7 85,71 4 5, , 3 66,67, 55-59, 1, 1, , 1 1,, , , ,85

39 Fascia d'età >=CIN2 21 Tra>amento (conizzazione) Ind Tra> dopo colpo 1 primo round Ind Tra> dopo colpo 2 Ind Tra> dopo colpo 3 Totale ind Tra> >=CIN Ind Tra> Ind Tra> dopo colpo dopo 1 colpo 2 Totale Tra> colpo >=CIN Ind Tra> colpo

40 Screening con test HPV primario: primi risulta* in donne al secondo round (Test N. 2562) ,7 8,24 5,48 4,52 4,87 4,1 2,17 3,3 3,8 2,74 2,78 2,36 1,41 1,1,79,99 1, % HPV+ 213 (HPV - 21) % invio a colposcopia

41 Screening con test HPV primario: primi risulta* in donne al secondo round (Test N. 2562) , ,36 1 8,7 8,24 9,54 8,92 8,76 5 4,52 4,87 5,48 5,89 4,34 4,47 4,1 2,78 3,43 2,36, % HPV+ (secondo round 213) (HPV- 21) % HPV+ (primo round 21)

42 Screening con test HPV primario: primi risulta* in donne al secondo round (Test N. 2562) ,3 ASCUS+, inadeguaf ,97 5,2 5,12 4,6 3,3 3,56 3,8 2,74 2,17 2,36 2,32 1,41 1,76 1,1 1,34, % invio a colposcopia (secondo round) (tot HPV) % invio a colposcopia (primo round 21)

43 Triage citologico HPV+ Pap- % (lettura non prevista) ,5 5 53,57 54, , ,45 62,5 45,45 37,5 28,57 66, ,14 33,33 48,76 49, HPV2+ Pap- (21) HPV2+ Pap- (211)

44 CONCLUSIONI Limite Intervallo di screening triennale, anziché quinquennale La frequenza di anormalità citologiche ed il numero di inadeguaf pur diminuendo nei tre anni resta sostanzialmente alto e necessita di corrervi; lo stesso per la citologia ripetuta ad un anno Adesione buona Secondo round Forte riduzione della posifvità al test HPV posifvità alla citologia di triage invio a colposcopia

45 Rimodulazione del protocollo di screening per carcinoma della cervice uterina con test HPV primario Le donne arruolate per la prima volta nel programma eseguono i primi due test con Pap test triennale: primo test a 25 anni, secondo test a 28 anni; il test HPV come test di triage nelle citologie ASC- US/LSIL. TuYe le donne che hanno già eseguito un test HPV invece confnueranno ad eseguire il test HPV, in quanto in base alle linee guida è possibile parfre dai 3anni con intervallo di 5 anni. Nella fascia di età 3/31-64: test HPV ogni 5 anni con il Pap test come test di triage nelle donne HPV posifve.

46 Ministero della Salute DiparFmento di Sanità Pubblica e dellʼinnovazione Direzione Generale della Prevenzione Piano nazionale della prevenzione l intervallo di screening nell ambito di programmi organizza* di popolazione dopo un test HPV primario nega*vo deve essere di almeno 5 anni. Ci sono prove che il rischio di CIN di alto grado fino a 5 anni dopo un test HPV negafvo e inferiore a quello fino a 3 anni dopo una citologia normale, mentre la probabilità di colposcopie e trayamenf inufli sarebbe invece plausibilmente rilevante con intervalli triennali dopo test HPV negafvo lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 3/35 anni di età. Ci sono prove che soyo i 3 anni lo screening basato sul test HPV conduce a sovradiagnosi di CIN2 che sarebbero regredite spontaneamente, con il conseguente rischio di sovratrayamento. Inoltre qualche sovradiagnosi e plausibile anche tra 3 e 34 anni.

47 Protocollo di screening per carcinoma della cervice uterina con HPV primario Pap test ogni 3 anni HPV test ogni 5 anni Nuovo programma ASL Vallecamonica- Sebino: 9 round Pap test ogni 3 anni HPV test ogni 5 anni Nuovo programma ASL Vallecamonica- Sebino: 1 round

48 Grazie per l a>enzione