Ipapillomavirus umani (human papillomavirus,

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1 L infezione da papillomavirus umani: manifestazioni cliniche e prevenzione GREGORY JUCKETT, HOLLY HARTMAN-ADAMS West Virginia University Robert C. Byrd Health Sciences Center School of Medicine, Morgantown, West Virginia USA I papillomavirus umani (human papilloma virus, ) causano l infezione a trasmissione sessuale più comune a livello mondiale, e sono responsabili di quasi tutti i casi di carcinoma cervicale. Le infezioni genitali da possono essere suddivise in infezioni a basso rischio (responsabili di verruche genitali) ed in infezioni ad alto rischio (responsabili di neoplasie cervicali intraepiteliali, di carcinomi cervicali e di altro tipo). Le infezioni da riconoscono tipicamente una trasmissione sessuale, e possono progredire in processi patologici clinicamente evidenti, come le verruche genitali, oppure in lesioni neoplastiche intraepiteliali cervicali o delle vie genitali inferiori. Anche se la maggior parte delle infezioni da si risolve spontaneamente entro 2 anni, alcune infezioni ad alto rischio possono persistere, e vengono considerate dei precursori di carcinomi. I fattori di rischio per la persistenza delle infezioni da comprendono la presenza di più partner sessuali, l inizio dei rapporti sessuali in età precoce, una storia di precedenti infezioni trasmesse per via sessuale, il fumo di sigaretta. L utilizzazione del preservativo è solo parzialmente protettiva nei confronti della trasmissione delle infezioni da. I due vaccini attualmente disponibili presentano l efficacia maggiore quando vengono somministrati prima dell età di inizio dei rapporti sessuali. (Am Fam Physician. 2010; 82(10): Copyright 2010 American Academy of Family Physicians.) Ipapillomavirus umani (human papillomavirus, ) rappresentano un gruppo composto da più di 100 virus a DNA che infettano cellule epiteliali umane. Circa 40 di questi virus possono causare infezioni a livello genitale; 15 di essi rappresentano tipi virali ad alto rischio che possono causare lesioni intraepiteliali, carcinomi cervicali e di altro tipo. 1 L infezione da rappresenta l unica causa responsabile di carcinomi della cervice uterina. 2 I diversi tipi di possono essere suddivisi in 2 categorie: tipi virali a basso rischio, associati a verruche genitali; tipi virali ad alto rischio, associati a lesioni intraepiteliali cervicali di basso grado o di grado elevato, nonché a carcinomi delle vie genitali inferiori. Un paziente può essere infettato da più tipi di. 3 Infezioni persistenti con tipi virali ad alto rischio possono causare lesioni intraepiteliali, che se non vengono adeguatamente trattate possono condurre a carcinomi delle vie genitali inferiori. 2,4 Grazie alla diffusione delle misure di screening, negli Stati Uniti il carcinoma cervicale oggi non è frequente, ma a livello mondiale la neoplasia rappresenta il terzo carcinoma più comune nel sesso femminile. 5 Nelle donne l infezione da rappresenta l infezione a trasmissione sessuale più comune. 6 Una percentuale pari fino al 79% delle donne sessualmente attive contrae un infezione genitale da nel corso della vita; l infezione è tuttavia in genere transitoria e asintomatica. 7 La prevalenza delle verruche genitali, che rappresentano la manifestazione clinica più visibile dell infezione da, riguarda infatti, sempre negli Stati Uniti, solo l 1% delle donne sessualmente attive. 8 Le pazienti con sintomi clinici, pertanto, rappresentano solo una parte molto piccola di una vasta popolazione con un infezione latente. 8 Trasmissione viene trasmesso attraverso il contatto con cute o mucose infette a livello genitale. A causa dell elevato carico virale le verruche genitali sono altamente infettive; lo sviluppo dell infezione riguarda infatti una percentuale pari fino al 65% dei soggetti che vengono in contatto con queste lesioni. 9 Il periodo di incubazione clinica è solitamente compreso tra 3 settimane e 8 mesi, con una media di 2,9 mesi. 9 È possibile anche una trasmissione a livello orale dell infezione a partire da verruche genitali, ma in questi casi il rischio di trasmissione è più basso. 10 La trasmissione perinatale è invece rara. 10 Rapporti sessuali anali sono stati associati allo sviluppo di verruche intra- e peri-anali, che possono tuttavia svilupparsi anche in assenza di rapporti sessuali anali. Infezioni cervicali ed anali possono infatti coesistere in pazienti senza una storia di rapporti sessuali anali. 11 Manifestazioni ed evoluzione clinica Le infezioni da possono essere latenti, subcliniche o clinicamente evidenti. L infezione può infatti seguire un decorso caratterizzato da un basso 5 - giugno Minuti

2 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di evidenza La limitazione del numero dei partner sessuali nel corso della vita, il ritardo nell età di inizio dei rapporti sessuali e l utilizzazione costante del preservativo (che peraltro offre solamente una protezione parziale) riducono il rischio di infezione da Una strategia per ridurre il rischio di infezione da prevede l interruzione del fumo di sigaretta; il fumo è infatti associato ad un aumento del rischio di persistenza dell infezione da, nonché allo sviluppo di neoplasie maligne associate all infezione In donne precedentemente non esposte al virus, la vaccinazione con il vaccino quadrivalente anti- è efficace nel 98% dei casi nel prevenire lo sviluppo di lesioni cervicali pre-cancerose ad alto rischio. Quando la vaccinazione viene invece condotta dopo un infezione naturale la sua efficacia è minore In donne precedentemente non esposte al virus, la vaccinazione con il vaccino bivalente anti- è efficace nel 98% dei casi nel prevenire lo sviluppo di lesioni cervicali pre-cancerose. Quando la vaccinazione viene invece condotta dopo un infezione naturale la sua efficacia è minore Referenze bibliografiche C 17,35 C 35,37 B 40,41 B 38 La circoncisione riduce del 35% il rischio di infezione da nell uomo B 47 A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito carico virale, senza sviluppo di segni clinici, oppure da un carico virale elevato con sviluppo di segni clinici. 12 Le manifestazioni cliniche possono comprendere verruche genitali, oppure lesioni intraepitaliali di basso grado o di grado elevato. Una percentuale pari fino al 90% dei pazienti con infezione da a basso rischio o ad alto rischio si libera dell infezione entro circa 2 anni. 13,14 Il tempo mediano di scomparsa delle verruche genitali dopo il trattamento è di circa 6 mesi. 9 Nelle pazienti di sesso femminile, una percentuale pari fino al 30% delle verruche genitali regredisce in maniera spontanea entro 4 mesi. 15 Non è chiaro se questa regressione immunomediata elimina l infezione o la sopprime in maniera permanente; in entrambi i casi, tuttavia, il virus non determina più manifestazioni cliniche. La piccola minoranza di pazienti che non elimina l infezione è a rischio di progressione verso una neoplasia maligna. 12 Il picco di prevalenza dell infezione da tra le donne avviene poco dopo i 20 anni. 16 Dopo tale età la prevalenza dell infezione diminuisce infatti progressivamente; in alcune aree geografiche si osserva un secondo picco di prevalenza, meno pronunciato del primo, dopo la menopausa. Questo secondo picco potrebbe essere attribuito ad una persistenza dell infezione virale oppure a una nuova infezione. 17 L intervallo di tempo tra l infezione e la diagnosi di carcinoma è di anni. 18 Dal momento che il picco 6 - giugno Minuti di incidenza del carcinoma cervicale è dopo i 40 anni, gli esami per la ricerca di un infezione da persistente sono più utili quando vengono condotti tra i 30 ed i 40 anni di età. 16 Nelle donne con infezione da persistente il principale timore riguarda lo sviluppo di un carcinoma cervicale; l infezione da può tuttavia causare anche altre neoplasie, più rare, che possono riguardare vagina, vulva, ano e pene. Alcune indicazioni di tipo epidemiologico suggeriscono una connessione tra l infezione da ed il carcinoma a cellule squamose orale. 21,22 Tipi di a basso rischio possono causare anche una papillomatosi respiratoria. 20 Le infezioni genitali da a basso rischio possono causare verruche ano-genitali (condilomi acuminati), che si manifestano come papule ricorrenti o lesioni di aspetto simile a cavolfiori, oppure come verruche genitali piane (condilomi piani). In seguito all applicazione di una soluzione di acido acetico al 3% o al 5% i condilomi genitali diventano di colore biancastro; il test è tuttavia non-specifico. 23 Anche se le verruche genitali possono essere causa di un significativo stress a livello psicologico, la maggior parte delle lesioni prima o poi scompare, e le conseguenze a lungo termine sono minime. 23 Tipi di e rischio di carcinoma In tutti i carcinomi associati all infezione da la

3 Tabella 1. Test per il DNA di Esame Indicazioni autorizzate Tipi di individuati Cervista HR Cervista 16/18 Hybrid Capture II High-risk Esame di screening indicato in donne con cellule squamose atipiche di significato indeterminato, allo scopo di valutare la necessità di eseguire una colposcopia; in donne di età superiore o uguale a 30 anni va eseguito in associazione all esame citologico, allo scopo di individuare tipi di ad alto rischio 27 Test aggiuntivo a Cervista HR, indicato, in donne di età superiore o pari a 30 anni, in associazione all esame citologico per identificare tipi specifici di ad alto rischio; test aggiuntivo a Cervista HR, indicato in donne con cellule squamose atipiche di significato indeterminato * Test indicato in presenza di un esame citologico che evidenzia cellule squamose atipiche di significato indeterminato; da eseguire, in donne di età superiore o uguale a 30 anni, in associazione all esame citologico per lo screening del carcinoma cervicale tipi ad alto rischio Tipi ad alto rischio 16 e tipi ad alto rischio 29 Risultati descritti Positivi o negativi (non identifica il tipo di ) Positivo (identifica il tipo di ) o negativo Positivi o negativi (non identifica il tipo di ) * Gli esami per il genotipo di non sono consigliati in donne con un esame citologico che evidenzia cellule squamose atipiche di significato indeterminato. 27 Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche trasformazione maligna dipende dall integrazione del DNA di nel genoma dell ospite. In seguito a tale integrazione vengono generate le oncoproteine E6 ed E7, che a loro volta legano e degradano i geni di soppressione tumorale TP53 e RB1 dell ospite. 10 Tipi di ad alto rischio Le infezioni con tipi di ad alto rischio tendono a persistere più a lungo rispetto alle infezioni con tipi virali a basso rischio, e possono causare una displasia cervicale che può infine condurre al carcinoma. 10 Otto tipi di ad alto rischio sono responsabili del 95% di tutti i carcinomi cervicali; 10 due di questi tipi virali, cioè il 16 ed il 18, sono responsabili da soli del 70% delle neoplasie. 17 Il tipo 16 è responsabile del 50% dei carcinomi cervicali (nella maggior parte dei casi a cellule squamose), mentre il tipo 18 è responsabile di un altro 20% (nella maggior parte dei casi adenocarcinomi, forme meno frequenti ma aggressive di neoplasie derivanti dall epitelio ghiandolare del canale endocervicale). 17 Infezioni con più tipi virali ad alto rischio sembrano agire in maniera sinergica nella carcinogenesi. 24 La condizione denominata neoplasia cervicale intraepiteliale (cervical intrahepitelial neoplasia) di grado 1 (CIN 1) indica la presenza di un infezione attiva da. CIN 2 viene considerata una lesione di grado elevato, anche se regredisce spontaneamente nel 40% dei casi. 25 CIN 3 presenta le stesse probabilità di regressione di CIN 2, e viene considerata un outcome surrogato (a volte con CIN 2) del carcinoma cervicale. 16 Tipi di a basso rischio I tipi di a basso rischio 6 e 11 sono responsabili del 95% delle verruche genitali. 20 La co-infezione con più tipi virali è peraltro un evenienza comune, per cui il riscontro clinico di verruche genitali non esclude di per sé la presenza di infezioni con tipi di ad alto rischio. Tipi di ad alto rischio vengono riscontrati nel 31% delle lesioni genitali. 26 Gli esami per può essere identificato mediante esami con reazione a catena polimerasica, oppure mediante esami sul DNA (Tabella 1) Gli esami riguardanti i tipi di a basso rischio, che non possono causare carcinomi cervicali, non presentano alcun beneficio clinico. 30 I test sul DNA attualmente disponibili sono pertanto esclusivamente rivolti nei confronti dei tipi di ad alto rischio. Il test denominato Hypbrid Capture II High-Risk è un esame di ibridizzazione in soluzione che riguarda 13 tipi virali ad alto rischio. L esame presenta una sensibilità pari all incirca al 90%, 30 e nelle donne di età superiore o pari a 30 anni si può associare ad un esame citologico. Quando entrambi i test risultano negativi non occorrono ulteriori valutazioni, e gli esami possono essere ripetuti a distanza di 3 anni. 31 Due altri esami per la ricerca del DNA di hanno ricevuto l approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti: Cervista HR (14 tipi ad alto rischio) e Cervista 16/18. L ese- 7 - giugno Minuti

4 Tabella 2. Confronto tra i vaccini per Vaccino Indicazioni Iniezioni Tipi di Cervarix Prevenzione del carcinoma cervicale in bambine/donne di anni Gardasil Prevenzione del carcinoma cervicale e delle verruche genitali in bambine/donne di 9-26 anni Tempo zero, dopo 1-2 e 6 mesi Tempo zero, dopo 1-2 e 6 mesi Efficacia Sensibilità di 16 e 18 98% delle lesioni CIN di grado 2 o 3 associate ai tipi di 16 e ,11,16, % delle lesioni vaginali esterne 40 Intention to treat Costo per una vaccinazione completa (in dollari USA) * 30% delle lesioni 462 CIN di grado 2 o 3 associate a tutti i tipi di 38 34% delle lesioni 436 vaginali esterne 40 Prevenzione delle verruche genitali in maschi di 9-26 anni CIN = neoplasia cervicale intraepiteliale. * Costo stimato per 3 dosi da 0,5 ml, in base ai costi all ingrosso riportati in Red Book. Montvale, N.J.: Medical Economics Data; Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche cuzione di routine di esami di genotipo per 16 e 18 non è consigliata. 4 Non esistono test per utilizzabili in pazienti maschi. I pazienti maschi con infezione da virus dell immunodeficienza umana e i pazienti maschi che hanno rapporti sessuali con altri uomini presentano tuttavia un rischio di neoplasie intraepiteliali anali e di carcinoma a cellule squamose anali; per questi casi è stato proposto, come esame di screening, un esame di Papanicolau (Pap test) anale. 32 L esame citologico anale, tuttavia, può sottostimare il grado di una neoplasia intraepiteliale anale; i pazienti con reperti abnormi vanno pertanto sottoposti ad anoscopia ad alta risoluzione e ad un esame bioptico. 33 Fattori di rischio Il contatto per via genitale con un paziente infetto rappresenta il principale fattore di rischio per l acquisizione di un infezione da ; il rischio aumenta con l aumentare del numero di partner sessuali. 34 Altri fattori di rischio comprendono l inizio dell attività sessuale in età precoce, la mancata utilizzazione costante del profilattico, una storia di malattie trasmesse per via sessuale. 35 L utilizzazione del profilattico è peraltro efficace solo al 70% nel prevenire la trasmissione di un infezione da, in quanto il profilattico consente comunque il contatto cutaneo in area genitale. 34 L uso di tabacco è associato alla persistenza dell infezione da, anche se in questi casi è difficile escludere l intervento di fattori di confondimento associati al tabacco. 10,36 Gli uomini che fumano più di 10 sigarette al giorno presentano un rischio 2 volte più elevato di sviluppare verruche genitali rispetto a non-fumatori. 35 Le donne che fumano più di 20 sigarette al giorno presentano un rischio più elevato di infezione da persistente rispetto a donne che fumano meno di 10 sigarette al giorno. 37 Le pazienti con neoplasia intraepiteliale vulvare di grado 3 che continuano a fumare dopo il trattamento presentano un rischio 30 volte più elevato di malattia persistente. 36 Prevenzione I due vaccini per l infezione da che hanno ricevuto l approvazione di FDA (Tabella ) sono costituiti da particelle simil-virali non infettive derivate dalla proteina L1 del capside virale. Il vaccino ricombinante quadrivalente contro l infezione da esercita una protezione nei confronti dei tipi virali 6, 11, 16 e 18, ed ha ricevuto nel 2006 l autorizzazione per l utilizzazione in bambine e donne di età compresa tra 9 e 26 anni. 26 Il vaccino esercita un azione preventiva nei confronti delle verruche genitali e del carcinoma cervicale, e viene somministrato in 3 volte, al tempo zero, dopo 1-2 mesi e dopo 6 mesi. Il vaccino bivalente contro esercita un azione protettiva nei confronti dei tipi virali 16 e 18, mentre non è efficace nei confronti dei tipi 9 - giugno Minuti

5 Tabella 3. Fonti di informazioni su disponibili su Internet American Academy of Family Physicians Indicazioni sullo screening del carcinoma cervicale: html#parsys89621 Programmi di vaccinazione: American Society for Colposcopy and Cervical Pathology Materiale informative per i pazienti (in inglese ed in spagnolo): Indicazioni per il follow-up di risultati abnormi ad un Pap test: hist_07.pdf cyto_07.pdf Centers for Disease Control and Prevention Informazioni sul carcinoma cervicale: Informazioni su : National Cancer Institute Informazioni su : U.S. Preventive Services Task Force Indicazioni riguardanti lo screening del carcinoma cervicale: uspscerv.htm 6 e L utilizzazione di questo vaccino è stata autorizzata per bambine e donne di età compresa tra 10 e 25 anni; anche in questo caso la somministrazione viene condotta mediante 3 vaccinazioni (al tempo zero, dopo 1-2 mesi e dopo 6 mesi). Lo studio clinico di fase 3 denominato FUTURE I (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) ha valutato l efficacia del vaccino quadrivalente nella prevenzione delle malattie genitali associate ai tipi di 6, 11, 16 e Somministrato a donne precedentemente non-esposte al virus, il vaccino è risultato efficace quasi nel 100% dei casi nel prevenire lo sviluppo di lesioni pre-cancerose (CIN 2 e CIN 3) e di verruche genitali. Un altro studio clinico, denominato FUTURE II, ha evidenziato che in donne precedentemente non esposte al virus il vaccino quadrivalente è efficace nel 98% dei casi, nell arco di un periodo di 3 anni, nel prevenire lo sviluppo di lesioni cervicali pre-cancerose di grado elevato. 41 I dati ottenuti nel gruppo intentionto-treat (comprendente anche donne sessualmente attive, con precedente esposizione a ), suggeriscono un efficacia minore del vaccino in questa popolazione. 41 Lo studio clinico PATRICIA (Papilloma Trial Against Cancer in Young Adults) ha evidenziato che il vaccino bivalente è efficace nel 98% dei casi nel prevenire lo sviluppo di lesioni cervicali pre-cancerose (CIN 2 e CIN 3) causate dai tipi di 16 e 18, ed è in grado di fornire una certa protezione crociata nei confronti dei tipi 31, 33 e 45. Il vaccino bivalente può promuovere una risposta immunitaria accelerata, con titoli anticorpali più elevati. 43 Non sono stati finora condotti studi di confronto diretto tra i vaccini bivalenti ed i vaccini quadrivalenti. 43 Lo Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) dei Centers for Disease Control degli Stati Uniti ha consigliato la vaccinazione di routine nei confronti dell infezione da nelle bambine di età compresa tra 11 e 12 anni, con vaccinazioni di richiamo condotte tra i 13 ed i 26 anni. 42 Secondo la American Cancer Society le evidenze in favore della vaccinazione condotta tra i 19 ed i 26 anni di età sarebbero insufficienti. 39 La vaccinazione contro l infezione da potrebbe diventare, negli Stati Uniti, una vaccinazione obbligatoria dell adolescenza. La durata della protezione è di almeno 5 anni, ed in Europa è stato programmato uno studio di follow-up della durata di 15 anni. 44 La durata prolungata della protezione rappresenta un aspetto di importanza cruciale nel determinare il rapporto costi / benefici della vaccinazione. Entrambi i vaccini sembrano essere sicuri ed immunogeni; gli effetti collaterali più frequenti comprendono reazioni locali a livello della sede di iniezione, vertigini, nausea e sincopi. 45 È importante che gli esami di screening citologico cervicale vengano continuati anche dopo la vaccinazione; è infatti improbabile che la vaccinazione possa alterare il decorso di infezioni pre-esistenti, oppure che possa essere efficace nei confronti di tutte le condizioni associate all infezione da. 41 ACIP ha recentemente approvato l utilizzazione non di routine del vaccino quadrivalente, allo scopo di prevenire lo sviluppo di verruche genitali, nei ragazzi di età compresa tra 9 e 18 anni. 42 In realtà, anche se i maschi rappresentano una riserva per l infezione da nelle donne, l assenza nella popolazione maschile di un rapporto favorevole costi / benefici dimostrato rende la vaccinazione controversa. 46 Secondo alcune evidenze la circoncisione può ridurre, nell uomo, il rischio di infezione da ; in Sudafrica, ad esempio, l incidenza dell infezione da negli uomini circoncisi è del 14,8%, 11 - giugno Minuti

6 rispetto al 22,3% tra gli uomini non circoncisi. 47 Gli uomini circoncisi presentano una probabilità del 35% più bassa di contrarre un infezione da, ed una probabilità del 25% più bassa di contrarre un herpes genitale. 48 Gli aspetti controversi riguardanti la vaccinazione nei confronti dell infezione da comprendono il costo economico elevato (circa 150 dollari USA per iniezione), le incertezze riguardanti la durata della protezione, ed i timori che la vaccinazione possa rappresentare una tacita approvazione nei confronti dell attività sessuale anche in età molto precoce ed una falsa sensazione di sicurezza. Inoltre, la necessità di vaccinare le bambine ad un età compresa tra 11 e 13 anni, prima che inizino l attività sessuale, non piace a molti genitori. Negli Stati Uniti sono state avanzate critiche nei confronti del marketing aggressivo esercitato in favore della vaccinazione in ragazze e donne di età superiore a quelle menzionate in precedenza, già esposte a, mentre un attenzione minore sarebbe riservata a sotto-popolazioni esposte al rischio più elevato. 49 In aree geografiche in cui lo screening citologico cervicale rappresenta già una routine, la vaccinazione nei confronti dell infezione da non diminuirà probabilmente in maniera significativa il numero delle donne che sviluppano un carcinoma cervicale, ma solo il numero delle donne con risultati abnormi al test di screening. 50 La Tabella 3 riporta alcune risorse disponibili su Internet per informazioni su. La necessità più pressante, per quanto riguarda la vaccinazione contro l infezione da, riguarda in realtà i paesi in via di sviluppo, dove le donne in genere non si sottopongono mai ad un Pap test, ed il carcinoma cervicale rappresenta un importante causa di morte. A livello mondiale, in effetti, circa l 80% dei casi di carcinoma cervicale riguarda donne dei paesi in via di sviluppo. 5 A livello mondiale una diagnosi di carcinoma cervicale viene posta in donne ogni anno, mentre i decessi annuali attribuibili alla neoplasia sono Un vaccino efficace nei confronti dei 4-5 tipi più comuni di ad alto rischio potrebbe ridurre dell 80-90%, a livello mondiale, l incidenza del carcinoma cervicale. 51 Il costo economico dei vaccini attualmente disponibili, tuttavia, limita le possibilità concrete di utilizzazione proprio nei paesi in cui ci sarebbe un maggiore bisogno. Gli Autori Il Dr. Gregory Juckett e la Dr.ssa Holly Hartman- Adams sono, rispettivamente, Professor e Assistant Professor di Medicina di Famiglia presso il Robert C. Byrd Health Sciences Center, School of Medicine, West Virginia University, di Morgantown, West Virginia (Stati Uniti). Gli autori non riferiscono conflitti di interesse con gli argomenti trattati nell articolo. 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