La Sindrome di Crisponi Un nostro primato: case report

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1 Master 2 livello Terapia Intensiva Neonatale e Pediatrica Università di Roma La Sapienza Anno accademico Tesi La Sindrome di Crisponi Un nostro primato: case report A cura della Dott.ssa Eurilla Sequi Roma, 14 e 15 dicembre 2011

2 Eleonora: amare una piccola attraverso la sua Sindrome

3 Caso Clinico Anamnesi gravidica Madre di 29 anni ; primigravida Diabete gestazionale Farmaci assunti: - Paroxetina: (20 mg/die fino alla 10 w) - Fluoxetina: (20 mg/die dalla 10w) Sospetto di patologia durante un esame ecografico (camptodattilia) Parto e neonato TC urgente (mancato impegno pp) Liquido amniotico: limpido Un giro di funicolo intorno al collo Neonato F di 41 w +3 gg APGAR: 1 : 8; 5 : 8 Peso: Kg 3,590; L 49cm; cc 34 cm

4 Caso Clinico aspetto alla nascita Faccia ampia Radice del naso appiattita Narici antiverse Filtro lungo Ipotonia generalizzata Riflessi arcaici assenti (sostegno; marcia automatica; Moro) Camptodattilia di entrambe le mani (spt del III e IV dito)

5 Caso Clinico manifestazioni cliniche alla nascita In seguito a stimoli tattili anche lievi: Contrattura della muscolatura mimica e dell orofaringe Trisma Scialorrea intensa Assenza del riflesso della deglutizione Pianto soffocato con episodi di apnea Cianosi Irrigidimento degli arti Risoluzione della crisi facendo calmare la bambina e favorendone, così, il rilassamento

6 Caso Clinico manifestazioni cliniche alla nascita

7 Caso Clinico decorso clinico Difficoltà nell alimentazione con iniziale necessità di sondino nasogastrico per la nutrizione; in seguito lenta ripresa dell alimentazione spontanea con qualche tentativo di attaccamento al seno Episodi di contrattura dei muscoli mimici e dell orbicolare con trisma, scialorrea abbondante, pianto soffocato, crisi di desaturazione, cianosi All 11 giorno di vita primo picco di ipertermia fino a 40 C; successivamente febbre remittente con puntate fino a 40,5 C Exitus a 36 giorni dalla nascita

8 Caso Clinico assistenza prestata Iniziale posizionamento della piccola in termoculla spenta, in seguito in una camera fresca con indumenti essenziali Manipolazioni minime e delicate Valutazione della temperatura ad intervalli ravvicinati Monitoraggio di FC, FR, SaO2 Alimentazione con sondino naso-gastrico Aspirazione al bisogno O2 al bisogno Antipiresi fisica: bagnetto a 37 C, borsa del ghiaccio Antipiresi farmacologica: Paracetamolo Assistenza costante da parte dei genitori

9 Caso Clinico indagini effettuate risultate nella norma Esami ematochimici ed urinari PCR e procalcitonina Tampone faringeo e nasale Screening udito Rx torace Ecografia cerebrale Ecografia renale ECG

10 Caso Clinico indagini effettuate non risultate nella norma Ecografia cardiaca: piccolissimo DIV muscolare con lievissimo jet bidirezionale Rx mano dx e sn: deviazione radiale del 5 dito della mano sn; deformità in flessione della prima interfalangea del 3 e 4 dito più evidente a sn

11 Caso Clinico sospetto clinico Sindrome di Crisponi

12 Caso Clinico diagnosi differenziale Tetano del neonato, tetanie Paralisi cerebrali secondarie a grave asfissia Ipertermia maligna Sindrome di Isaacs-Mertens Hyperekplexia o startle disease Stiff baby syndrome Sindrome di Stuve Wiedemann (SWS) Sindrome di Schwartz-Jampel tipo 2 (SJS2) Cold-induced sweating syndromes type 1 e 2 (CISS1 e CISS2)

13 Caso Clinico diagnosi Sindrome di Crisponi La sindrome è stata confermata con l analisi mutazionale condotta sul DNA della neonata L analisi mutazionale condotta sul gene CRLF1, localizzato sul cromosoma 19p , ha evidenziato le seguenti mutazioni, entrambe in eterozigosi, responsabili del fenotipo clinico della bambina: c.226 T>G (p.w76g) nell esone 2 (padre portatore) c.676_677insa (p.t226nfsx104) nell esone 4 (madre portatrice) E stata utilizzata la metodica del Sequenzamento diretto del prodotto di amplificazione genica (PCR) delle sequenze esoniche complete di giunzioni esone/introne

14 La bambina ha oggi un fratellino L analisi del DNA ha evidenziato uno stato di portatore

15 Sindrome di Crisponi Rara malattia autosomica recessiva causata dalla mutazione del gene CRLF1 (cytokine receptor like factor 1)situato nella regione critica del cromosoma 19p L identificazione del gene CRLF1 è stata possibile grazie ai fondi ricevuti dall associazione Sindrome di Crisponi e malattie rare che hanno permesso ai ricercatori del CNR di Cagliari in collaborazione con i colleghi tedeschi delle Università di Munster e di Colonia di avviare e portare a termine un progetto dedicato Cromosoma 19

16 Sindrome di Crisponi La Sardegna è la regione al mondo con la più alta incidenza di pazienti con Sindrome di Crisponi. Negli ultimi 40 anni sono nati 22 bambini provenienti da 16 famiglie. Di questi sono attualmente viventi solo 6 bambini. Prevalenza della malattia: c.a 5 : Una malattia è rara quando non supera il rapporto : 5 :

17 Sindrome di Crisponi distribuzione geografica delle famiglie Sardegna I casi sono concentrati soprattutto nella parte centro-meridionale e nel medio campidano

18 Sindrome di Crisponi pedigree delle 16 famiglie sarde

19 Sindrome di Crisponi aspetti clinici Viso rotondo Guance piene Zigomi sporgenti Naso ampio, narici anteverse, filtro lungo Camptodattilia, con dita in flessione Anomalie delle dita dei piedi Micrognatia Torcicollo

20 Sindrome di Crisponi manifestazioni cliniche Contrazione spasmodica della muscolatura mimica Contrazione dei muscoli respiratori con apnea, cianosi, pianto soffocato Difficoltà alla suzione e alla deglutizione Salivazione abbondante Arti superiori flessi e addotti Movimenti di torsione del tronco, opistotono Ipotonia assiale, ipertonia agli arti Iperpiressia, convulsioni Morte improvvisa

21 Sindrome di Crisponi

22 Sindrome di Crisponi camptodattilia

23 Sindrome di Crisponi alterazioni delle dita dei piedi

24 Sindrome di Crisponi aspetti clinici in epoca evolutiva La sopravvivenza in questa sindrome è possibile (6/22) e la prognosi migliora dopo il primo anno di vita Persistenza dell ipertermia Persistenza difficoltà alla alimentazione Persistenza della contrattura nel pianto Reflusso gastro-esofageo Limitata estensione a livello del gomito Cifoscoliosi ingravescente Ridotta lacrimazione Cheratite Intolleranza al calore Sudorazione paradossa Alterazioni dentali con difetto della dentinogenesi, carie Alterazioni del morso, bruxismo Ritardo psicomotorio di variabile gravità

25 Sindrome di Crisponi persistenza della contrattura durante il pianto

26 Sindrome di Crisponi

27 Sindrome di Crisponi

28 Sindrome di Crisponi limitata estensione del gomito

29 Sindrome di Crisponi cheratite

30 Sindrome di Crisponi eccessiva sudorazione indotta dal freddo

31 Sindrome di Crisponi Indagini eseguite risultate nella norma Esami routinari e colturali su: sangue, liquor, urina, feci Ricerche per: anomalie del metabolismo, aminoacidi plasmatici e urinari, acidi organici, enzimi lisosomiali, enzimi muscolari, etc. TAC e RM EMG - Biopsia muscolare Cariogramma Un basso dosaggio di GABA nel liquor riscontrato in un paziente non è stato confermato in successive analisi su altri bambini affetti

32 Sindrome di Crisponi diagnosi differenziale Tetano del neonato, tetanie Paralisi cerebrali secondarie a grave asfissia Ipertermia maligna Sindrome di Isaacs-Mertens Hyperekplexia o startle disease Stiff baby syndrome Sindrome di Stuve Wiedemann (SWS) Sindrome di Schwartz-Jampel tipo 2 (SJS2) Cold-induced sweating syndromes type 1 e 2 (CISS1 e CISS2)

33 Sindrome di Crisponi

34 Sindrome di Crisponi diagnosi differenziale SWS/SJS2 (LIFR - leukemia inhibitory factor receptor) Fenotipo neonatale Curvatura congenita delle ossa lunghe Metafisi ampie e irregolari Contrattura delle grosse articolazioni Camptodattilia Piede equino varo Difficoltà alla suzione ed alla deglutizione Ipertermia Distress respiratorio Dismorfismi facciali Protrusione della bocca Morte precoce

35 Sindrome di Crisponi diagnosi differenziale SWS/SJS2 (LIFR - leukemia inhibitory factor receptor) Fenotipo nei sopravvissuti Bassa statura Ridotta sensibilità al dolore Assenza del riflesso corneale Cheratite Lingua smussa, ulcerazioni Anomalie dentali Fratture spontanee Lordosi, scoliosi Ricorrenti infezioni Intolleranza al caldo Ritardo sviluppo motorio Eccessiva sudorazione

36 Sindrome di Crisponi diagnosi differenziale CISS1 (CRLF1 - cytokine receptor-like factor 1) CISS2 (CLCF1 - cardiotrophin-like cytokine factor 1) Descritta in pochi pazienti: 2 israeliani, 1 canadese, 2 norvegesi (CISS1), 1 australiano (CISS2) Dismorfismi facciali Palato molto arcuato, ridotta forza muscolare facciale Difficoltà alla suzione e deglutizione Avversità al cibo Ridotta sensibilità al dolore e alla temperatura Cifoscoliosi Limitata estensione del gomito Profusa sudorazione dopo esposizione al freddo Buona risposta al trattamento con clonidina (agonista adrenergico)

37 Sindrome di Crisponi CRLF1 (Cytokine Receptor Like Factor 1) CLCF1 (Cardiotrophin- like Cytokine Factor 1) LIFR (Leukemia inhibitory Factor Receptor) CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor)

38 Sindrome di Crisponi Il complesso stabile secreto del CRLF1/ CLCF1 forma un ligando per il CNTFR, che insieme al gp130 e LIFRß, forma il complesso recettoriale CNTF (CRLF1/ CLCF1, legando il CNTFR, portano ad una dimerizzazione del gp130/lifrß, che induce così a valle, la via di trasduzione del segnale tramite l attivazione della via della Janus kinase 1 (JAK1/STAT3)

39 Sindrome di Crisponi Nuova famiglia di sindromi Disordini legati al recettore CNTF

40 Sindrome di Crisponi terapia La terapia specifica per la sindrome è ancora di pertinenza del futuro. Oggi a questi piccoli pazienti si può garantire unicamente una terapia sintomatica, finalizzata a mantenere sotto controllo la presentazione e l evoluzione delle diverse manifestazioni della sindrome.

41 Sindrome di Crisponi follow-up Multidisciplinare Oculista Pediatra Neuropsichiatra Gene?sta Gastroenterolog o Bambino Odontostomatologo Endocrinolog o Ortopedico Fisiatra Logopedista

42 Sindrome di Crisponi follow-up Multidisciplinare Valutazione chirurgica pediatrica per eventuale PEG in sostituzione del sondino nasogastrico in caso di difficoltà di alimentazione Valutazione del reflusso gastroesofageo Valutazione ortopedica per correzione, anche chirurgica, delle alterazioni delle mani, dei piedi, della cifoscoliosi ingravescente Valutazione neuropsichiatrica infantile per lo sviluppo neuromotorio EEG con polisonnografia per crisi convulsive e crisi di apnea soprattutto notturne Valutazione oculistica Valutazione odontoiatrica e ortognatodontica Valutazione ORL e di logopedia Valutazione endocrinologica pediatrica Valutazione e supporto fisioterapico Informazione e coinvolgimento della famiglia Sostegno psicologico al bambino ed alla famiglia

43 Sindrome di Crisponi presente e futuro Attualmente è possibile effettuare, attraverso la ricerca molecolare, la diagnosi prenatale. E stato effettuato uno studio pilota, i cui risultati non sono ancora ufficiali, per lo screening genetico della sindrome di Crisponi, per poter valutare la frequenza dei portatori e di conseguenza l incidenza della malattia nella popolazione sarda, particolarmente a rischio per questa patologia. Studio per valutare la possibilità di somministrazione di un farmaco finalizzato alla riduzione dei problemi legati alla sudorazione paradossa. In futuro la definizione della via fisiopatologica del gene coinvolto, con lo studio dei suoi prodotti proteici e dei modelli murini per tale sindrome, permetterà di avere importanti informazioni utili per lo sviluppo di terapie specifiche per la sindrome e, si spera, anche per altre patologie più frequenti.

44 Eleonora Grazie piccola per avermi arricchita professionalmente ed umanamente. Grazie ai genitori per la grande lezione di vita.

45 Sindrome di Crisponi Un grazie par?colare a Giovanni, grande gene?sta clinico, caro amico di vecchia data, ma, sopragugo grande Uomo.

46 Si ringrazia l Associazione Sindrome di Crisponi e Mala9e Rare per la cortese disponibilità e l incessante lavoro a favore della ricerca al fine di alleviare le difficoltà dei piccoli e delle loro famiglie. sindromedicrisponi.it Tutte le immagini relative ai casi riportati sono state gentilmente concesse da Giovanni Crisponi. Le immagini relative al caso clinico sono state concesse ad Eurilla Sequi dalla famiglia di Eleonora.

47 Last but not least un abbraccio ed un grazie a tutti voi con i quali ho condiviso questa grande esperienza.