Epilessia e gravidanza. Fabrizio Monti Centro Regionale Diagnosi e Cura dell Epilessia Clinica Neurologica Trieste

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1 Epilessia e gravidanza Fabrizio Monti Centro Regionale Diagnosi e Cura dell Epilessia Clinica Neurologica Trieste

2 lo scenario Negli Stati Uniti donne con epilessia ogni anno iniziano una gravidanza In Italia si stima che dalle 4000 alle 6000 donne all anno iniziano una gravidanza epilettici ( donne) 2 % della popolazione femminile totale inizia una gravidanza

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4 La gestione donna con epilessia in gravidanza deve essere multidisciplinare Linee guida (LICE 2006) Dati di letteratura discordanti Anedottici Non validati In generale limitati all effetto dei FAE di 1 generazione Studio/ registro EURAP

5 i problemi Fertilità Contraccezione Gravidanza Puerperio

6 La fertilità In valori assoluti il tasso di fertilità è lievemente ridotto Poiché il numero di donne con epilessia che contrae matrimonio è anche esso lievemente ridotto il tasso alla fine risulta equiparabile Associazione con i FAE? Vecchi studi finlandesi su VPA, retrospettivi (ovaio policistico, disturbi endocrini) Nuove evidenze escluderebbero questa associazione

7 La contraccezione Due gruppi di farmaci antiepilettici Induttori enzimatici Non induttori enzimatici Due problemi Effetto della terapia con FAE sull efficacia della contraccezione Effetto della contraccezione sull efficacia della terapia con FAE

8 Effetto della terapia con FAE sull efficacia della contraccezione FAE non induttori enzimatici: Benzodiazepine Gabapentin Pregabalin Tiagabina Acido valproico Vigabatrin Levetiracetam Zonisamide Lacosamide Non modificano i livelli plasmatici di steroidi ad azione contraccettiva

9 FAE induttori enzimatici: Carbamazepina Felbamato Fenobarbitale Fenitoina Oxcarbazepina Primidone Eslicarbazepina (?) Stimolano il metabolismo di estrogeni e di progestinici riducendone il livello plasmatico

10 Il topiramato a dosi superiori a 200 mg/die riduce il livello di etinilestradiolo La lamotrigina a dosi superiori di 300 mg/die riduce il livelli di levonorgestrel

11 Alcune precauzioni particolari Si possono usare contraccettivi orali in donne in terapia con FAE induttori enzimatici modulando (aumentando) la dose del contraccettivo Attenzione al rischio cardiovascolare (livelli superiori di 50 microg di etinilestradiolo) Evitare contraccettivi bi o trifasici (basso contenuto di progestinici nella prima fase riduce l effetto anticoncezionale) Evitare dispositivi transdermici (basso contenuto di progesterone)

12 Effetto della contraccezione sull efficacia della terapia con AED La lamotrigina Riduzione del livello ematico del farmaco del % Attenzione ad effetti rebound Descritto anche per l acido valproico anche se di minor entità Forse anche l oxcarbazepina (stesso meccanismo di eliminazione mediante glucuronazione)

13 La gravidanza Andamento dell epilessia Modificazioni della farmacocinetica dei FAE Andamento della gravidanza e il parto Rischio di malformazioni congenite Effetti avversi sull accrescimento e sullo sviluppo postnatale

14 Andamento dell epilessia Garantire il miglior controllo delle crisi Maggiore mortalità materna tra donne con epilessia Bradicardia fetale in corso di crisi Morte intrauterina in corsi di SE Studi discordanti L unica evidenza certa di un lieve incremento di crisi in pazienti con epilessia focale

15 Importante un controllo puntuale delle crisi prima dell inizio della gravidanza Migliore il controllo più basso il rischio Altri fattori di rischio Problemi psicologici, disturbi del sonno, irregolarità nell assunzione dei FAE Nell 1 % delle pazienti evenienza di SE Studio EURAP 1 sola morte intrauterina su 36 SE (12 convulsivi)

16 Modificazioni della farmacocinetica dei FAE Variazioni fisiologiche in corso di gravidanza Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione renale E quindi modificazione della concentrazione plasmatica

17 Riduzione media totale Fenitoina % (libera %) Carbamazepina 0 42 % (libera 0 28 %) Fenobarbitale % Acido valproico 50 % (libera 0 29 %) Lamotrigina % Oxcarbazepina, levetiracetam ( 40 %?) E eslicarbazepina??? Pregabalin, gabapentin (secreti dal rene incremento della flusso renale durante la gravidanza)

18 Modificare la posologia? Valutare il valore ematico pre gravidanza concentrazione individuale ottimale di riferimento Ricordiamoci che la frazione libera è quella farmacologicamente attiva E la frazione libera si riduce di meno rispetto alla frazione totale

19 Quando fare il controllo ematico? Dipende dal farmaco Per induttori enzimatici con alta variabilità (fenobarbitale, lamotrigina, oxcarbazepina) anche mensile Controllare anche dopo il parto!!!!!

20 Andamento della gravidanza e del parto Non vi è alcun aumento di rischio di complicazioni ostetriche rispetto alla popolazione generale Parto naturale Consigliato il parto cesareo solo in pazienti con crisi frequenti con stima di rischio di crisi durante il travaglio Non vi sono controindicazioni alla analgesia epidurale (forse effetto protettivo) Non controindicazioni all uso di prostaglandine sia per induzione al parto che per aborto terapeutico

21 Nascita pretermine Nessuna evidenza di aumentata incidenza Preeclampsia Alcuni studi evidenziano un incremento dell incidenza di preeclampsia L AAN non supporta ne respinge l ipotesi di un incremento del rischio

22 Rischio di malformazioni congenite L incidenza di malformazioni congenite in figli di madri epilettiche è di 3 10 casi ogni 100 (2 3 volte la popolazione generale) Nessun FAE può ritenersi sicuro!

23 Rischio di malformazioni congenite La malattia di per se Vecchi studi hanno ipotizzato un ruolo diretto dell epilessia Una meta-analisi ha concluso che il rischio a causa della malattia stessa non sussiste Recenti studi hanno confermato l assenza di differenza significative di malformazioni in bimbi di pazienti epilettiche non trattate e pazienti in monoterapia

24 Esposizione a FAE Cardiopatie congenite (in particolare barbiturici) Schisi oro-facciali (acido valproico) Ipospadie (acido valproico) Riduzione degli arti DNT (acido valproico 1 2 %; carbamazepina %) Escludendo il VPA, gli altri farmaci con maggior frequenza di anomalie fetali sono: Carbamazepina, primidone, fenobarbitale, fenitoina

25 malformazioni Popolazione generale (%) Bambini di donne con epilessia (%) Cardiache Palatoschisi DTN VPA CBZ Urogenitali Pennel, 2006

26 Il caso acido valproico Molti studi di confronto Aumento di incidenza rispetto a carbamazepina, lamotrigina ed altri FAE Attenzione però: Storia familiare di malformazioni Rischio di DNT in donne non esposte a FAE varia dla 3 all 8% Registro britannico VPA (6.2%) CBZ (2.2 %) Lamotrigina < 200 mg/die ( 2.2 %) > 200 mg/die (5.4 %)

27 FAE Casi (n) DNT Palato schisi Cardiaci Ipo spadia Scheletri ci altri CBZ (0.2) 4 (0.4) 6 (0.7) 2 (0.2) 3 (0.3) 1 (0.1) VPA (1.0) 11 (1.5) 5 (0.7) 9 (1.3) 2 (0.3) 2 (0.3) LMG (0.2) 1 (0.2) 4 (0.6) 6 (0.9) 2 (0.3) 4 (0.6) PH 82 1 (1.2) 1 (1.2) 1 (1.2) U.K. Epilepsy and Pregnancy Register: 2006

28 Rischio più elevato nelle politerapie Rischio in rapporto alla dose giornaliera Nonostante la eterogeneità degli studi rischio più elevato con VPA e PB rispetto a CBZ E i nuovi FAE?

29 FAE Casi (n) Ferquenza di malformazioni Lamotrigina (1991) Oxcarbazepina (1990) Levetiracetam (2000) Topiramato (1995) Tomson, 2012

30 Accrescimento fetale e sviluppo Studi discordanti e datati Accrescimento Politerapie Fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina Aumento di rischio per tutti i parametri Oppure solo circonferenza cranica

31 Sviluppo psicomotorio Alto numero di fattori di rischio Tipo di epilessia, crisi materne (impossibilità a prendersi cura dei bimbi) QI e scolarizzazione della madre Razza? Acido valproico, fenobarbitale, carbamazepina In molti studi non considerati i livelli socio economici, la scolarizzazione del padre Studio australiano: permane l incremento di incidenza di ritardo mentale anche correggendo i fattori socioeconomici

32 l acido valproico? Molti studi lo considerano la principale causa di ritardo dello sviluppo Anche se in diversi di questi studi non viene considerato, per esempio, il grado di scolarizzazione della mamma o del padre

33 Profilassi con acido folico e vitamina K Acido folico Nella popolazione generale il rischio di DNT si riduce del % Si riduce del % il rischio di altri difetti congeniti Vitamina K Rischio di emorragia in donne trattate con FAE inducenti Studi recenti mettono in discussione l utilità del trattamento

34 Il Puerperio La concentrazione nel latte di FAE è in generale estremamente modesta Solo etosuccimide, fenobarbitale e primidone essendo eliminati molto lentamente possono accumularsi nel neonato

35 FAE Concentrazione nel latte materno Fenitoina 0.18/0.4 Acido vaproico 0.01/0.10 Lamotrigina 0.6 Levetiracetam 3.09 Carbamazepina 0.4/0.6 Pennel, 2006

36 Messaggi ciapa e porta a casa Contraccezione Minor protezione con carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina e topiramato Minor efficacia della lamotrigina

37 Messaggi ciapa e porta a casa Gravidanza La malattia NON è una controindicazione L assunzione di FAE non è una controindicazione assoluta Anche se nessun FAE è sicuro L acido valproico parrebbe essere il più pericoloso (malformazioni, deficit cognitivi)

38 Messaggi ciapa e porta a casa Gravidanza La terapia con FAE dovrebbe essere ottimizzata sei mesi prima della gravidanza La riduzione o sospensione della terapia è pericolosa I rischi maggiori sono quelli di crisi in corso di gravidanza Somministrare acido folico Controllare dosaggio ematico FAE ogni mese

39 Messaggi ciapa e porta a casa Parto Parto naturale Nessun problema con l epidurale Allattamento Nessun problema con la maggioranza dei farmaci

40 infine La donna (la famiglia) con malattia epilettica ha già tanti stigma da combattere D altro canto un terzo delle donne epilettiche in età fertile ritiene di non dover rimanere in gravidanza a causa della sua condizione patologica (Crawford, 2003) La gravidanza (la maternità) è una bella cosa perché negare ciò a queste donne.