Vol. 81; n. 4, Suppl. 2, December 2009

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1 ISSN Vol. 81; n. 4, Suppl. 2, December 2009 Indexed in: Medline/Index Medicus, EMBASE/Excerpta Medica, Medbase/Current Opinion, SIIC Data Base, SCOPUS Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in abbonamento postale - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) Art. 1, comma 1 DCB Milano

2 1 st Symposium on Hormonal Treatment of Prostate Cancer Athens, 2-4 October 2009 Meeting Chairs Per-Anders Abrahamsson (Sweden) and Charalambos Deliveliotis (Greece) Chairs and Speaker John Anderson (UK), Laurent Boccon-Gibod (France), David Crawford (USA) Frans Debruyne (The Netherlands), Tom Hudson (Ireland), Ilpo Huhtaniemi (UK) Maha Hussain (USA), Peter Iversen (Denmark), Michael Marberger (Austria) Malcolm Mason (UK, Sue Mayor (UK), Kurt Miller (Germany) Heather Payne (UK), Bo-Eric Persson, Jack Schalken (The Netherlands) Fritz Schröder (The Netherlands), Claude Schulman (Belgium) Bertrand Tombal (Belgium), Manfred Wirth (Germany) Main Topics Prostate cancer History of hormonal therapy for prostate cancer PSA screening: Experience from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer New molecular diagnostic tools in prostate cancer diagnosis and staging Radiation oncology vs. urology how best to coordinate? GnRH analogues GnRH: agonists and blockers Clinical development of a new GnRH blocker Hormonal therapy in the clinic Which patients will benefit from GnRH blocker therapy? Can we maximise the impact of hormonal therapy? Intermittent androgen deprivation The importance of mimicking surgical castration keeping testosterone low The future role for androgen deprivation therapy: 2010 and beyond Sponsored by Ferring Pharmaceuticals

3 Congress Report Parte I 1 st International Symposium on Hormonal Treatment Of Prostate Cancer Testo a cura di Pietro Cazzola INTRODUZIONE Il carcinoma della prostata (CaP) rappresenta una delle più importanti neoplasie maligne della popolazione maschile: ogni anno infatti nel mondo vengono diagnosticati più di 670 mila nuovi casi (1). In Europa la sua incidenza è di 214 casi per 1000 uomini/anno (2). Nel maschio il CaP costituisce la seconda causa di morte per cancro (3). La mortalità per CaP varia da paese a paese con differenze temporali che sono dipendenti dall età della popolazione maschile, dalla politica di screening e dalle modalità di trattamento. Per fare il punto su questo grave problema di salute pubblica si è svolto recentemente ad Atene il 1 st International Symposium on Hormonal Treatment Of Prostate Cancer (STOP-1), un meeting educazionale, promosso da Ferring Pharmaceuticals, in cui un panel di esperti internazionali di diverse discipline (urologi, oncologi, radioterapisti) ha di scusso gli attuali orientamenti in tema di screening, diagnosi e trattamento. Specialista in Anatomia e Istologia Patologica e Tecniche di Laboratorio, Milano SCREENING DEL CARCINOMA PROSTATICO MEDIANTE DOSAGGIO DEL PSA Per screening si intende la ricerca di un biomarker tumorale in un soggetto asintomatico. Lo screening può essere applicato a una ampia popolazione (screening di massa) o in un singolo individuo. Il PSA (Prostatic-Specific Antigen) si è rivelato un valido biomarker per la diagnosi precoce del CaP e il suo utilizzo ha portato ad un incremento del tasso di incidenza di questo tumore. Purtroppo l impiego del PSA ha determinato anche un aumento del numero di diagnosi di CaP clinicamente insignificanti, con relativo sovratrattamento. Affinché uno screening per il CaP sia considerato utile, anche in termini di costi sociali, è necessario che esso abbia come obiettivo primario la riduzione della mortalità per tale neoplasia. Per verificare questa possibilità in Europa e in USA sono stati condotti due ampi trial: l European Randomized Study of Screening for Prostate-Cancer Mortality (ERSPC) (4) e il Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Screening Trial (PLCO) (5). I risultati ottenuti non sono stati univoci. Nell ERSPC, attraverso i registri di 7 paesi europei, sono stati inclusi nello studio uomini di età compresa tra 50 e 74 anni (di cui tra i 55 e i 69 anni) che sono stati randomizzati in due gruppi. Nel primo gruppo (n = uomini) è stato offerto il dosaggio del PSA in media una volta ogni 4 anni (screening), mentre nel secondo (n = ) tale valutazione non è stata effettuata (controllo). Durante il follow-up mediano di 9 anni l incidenza del CaP è stata dell 8,2% nel gruppo screening e del 4,8% nel gruppo controllo. Nel range di età compreso tra 55 e 69 anni le morti per CaP sono state 214 nel gruppo screening e 326 nel gruppo di controllo, con una riduzione del 20% del rischio relativo (p = 0,004) (Figura 1). Nei due gruppi i tassi di mortalità hanno iniziato a divergere dopo 7-8 anni e hanno continuato tale trend anche negli anni successivi. Nel PLCO sono stati inclusi uomini di età compresa tra 55 e 74 anni che sono stati randomizzati in due gruppi. Nel primo gruppo (n = ) sono stati offerti il dosaggio annuale del PSA per 6 anni e la digito esplorazione rettale (DRE) per 4 anni (screening), mentre nel secondo gruppo (n = ) tale Archivio Italiano di Urologia e Andrologia 2009, 81, 4 - Suppl. 1 I

4 P. Cazzola valutazione non è stata effettuata (controllo). Dopo 7 anni di follow-up nel gruppo screening l incidenza delle morti per CaP è stata di 2 (50 morti) per persone/anno e nel gruppo di controllo di 1,7 (44 morti) (Figura 2). L analisi dei dati a 10 anni (6% dei dati completi) ha fornito risultati simili. Nella Tabella 1 sono riassunte le possibili cause che hanno determinato i differenti risultati dei due trial. I risultati dell ERSPC indicano che per evitare una morte per CaP il numero dei soggetti da sottoporre a screening deve essere 1428 e che il numero di soggetti da trattare (NNT) deve essere 48. Si tratta di valori elevati sia in termini di costo/efficacia, sia in termini di qualità di vita. A questo proposito occorre ricordare che il numero di soggetti da trattare (NNT) aumenta con l aggressività dello screening e con i suoi attuali modesti effetti sulla mortalità per CaP, mentre esso può essere oggi ridotto diminuendo le biopsie non necessarie. Quest ultimo obiettivo può essere raggiunto con l utilizzo di un calcolatore del rischio ( uno software on-line elaborato dalla Prostate Cancer Research Foundation (SWOP) che è collegata al Department of Urology of the Erasmus MC, University and Medical Centre di Rotterdam diretto dal Prof. F.H. Schröder. Tale strumento sulla base di diversi parametri (ereditarietà, sintomi urinari, PSA, DRE, ecografia transrettale e volume prostatico) indica la probabilità di diagnosticare un CaP attraverso la biopsia prostatica. FIGURA 1 FIGURA 2 NUOVI MARKER MOLECOLARI DEL CARCINOMA PROSTATICO Attualmente il dosaggio del PSA è ancora il più importante strumento per la diagnosi precoce del CaP e il suo impiego, nonostante la scarsa specificità, ha portato ad un aumento delle diagnosi di tale neoplasia. Il dosaggio del PSA ha tuttavia parecchi limiti ( PSA dilemma ) che sono: assenza di consenso sui valori normali (6); presenza di falsi positivi: solo il 25-35% degli uomini biopsiati per la presenza di elevati livelli di PSA evidenzia un CaP (7); presenza di falsi negativi: nei casi con PSA compreso tra 3,1 e 4 ng/ml la prevalenza del CaP è risultata essere del 26,9% (8). TABELLA 1 PLCO STUDY VS ERSPC: POSSIBILI CAUSE DI DISCREPANZA. PLCO ERSPC Pazienti (n) Follow-up (anni) 7 9 PSA cut-off (ng/ml) 4 3 Precedente PSA test (%) 44 Nessuno? Omogeneità Yes Discutibile (?) II

5 1 st International Symposium on Hormonal Treatment Of Prostate Cancer. 2-4 October 2009 FIGURA 3 FIGURA 4 FIGURA 5 fase 1: studi esplorativi del marker con home-made test di prima generazione; fase 2: ottenimento di test riproducibili; fase 3: analisi prospettica e retrospettiva del marker con test standardizzati di seconda generazione; fase 4: valutazione prospettica multicentrica del marker; fase 5: implementazione clinica/commercializzazione del marker; fase 6: marcatura CE/approvazione FDA. Dei possibili marker in sviluppo, attualmente quello di maggior interesse è il gene CaP 3 (PCA3) (10). Il PCA3 è un mrna prostataspecifico che, rispetto al tessuto benigno (IPB), nel CaP è overespresso 66 volte di più. Il test per il dosaggio del PCA3 viene eseguito sulle urine raccolte dopo DRE: a seguito di una reazione di amplificazione del mrna specifico viene calcolato un punteggio PCA3. Con l aumentare di quest ultimo si incrementa anche il rischio di un CaP clinicamente significativo (e quindi di una biopsia positiva): la maggior utilità diagnostica è ottenuta ad un punteggio cut-off di 35 (Figura 3). Gli studi clinici hanno evidenziato che i CaP di volume ridotto/basso grado hanno un punteggio PCA3 minore rispetto a quelli clinicamente significativi (Figura 4) (11). Da uno studio multicentrico europeo, condotto su 463 uomini, è emerso che il punteggio PCA3 è in grado discriminare efficacemente le forme di CaP indolenti da quelle clinicamente significative, con una sensibilità del 42% e una specificità del 72% ad un punteggio cut-off di 35 (11). Il PCA3 test è disponibile anche in Italia: i Centri dove è possibile eseguire l esame sono indicati nel sito La possibilità di poter disporre di marker complementari al PCA3 potrebbe migliorare la diagnosi e la stadiazione del CaP ed è stato osservato che combinando il PCA3 con il T2-erg (marker legato alla fusione di due geni) la sensibilità raggiunge il 75% e la specificità l 83% (12). I dati emersi da recenti studi, come l ERSPC e il REDUCE (REduction by DUtasteride of prostate Cancer Events), indicano la necessità di disporre di nuovi biomarker del CaP al fine di ridurre il sovratrattamento e per meglio pianificare la chemoprevenzione (4, 9). Lo sviluppo di nuovi marker del CaP passa attraverso 6 fasi: STORIA DELLA TERAPIA ORMONALE NEL CARCINOMA PROSTATICO Il ruolo del testosterone nella progressione del CaP è noto sin dagli anni 40 e di conseguenza la terapia androgeno-privativa (ADT) è diventata un caposaldo nel trattamento di questa neoplasia (Figura 5). L orchiectomia bilaterale, rimuovendo chirurgicamente la principale fonte del testosterone maschile, è considerata il gold standard dell ADT. I suo vantaggi sono la semplicità della proce- III

6 P. Cazzola FIGURA 6 FIGURA 7 FIGURA 8 dura, l assenza di complicanze e la possibilità di essere eseguita in anestesia locale. Gli svantaggi, rappresentati principalmente dai negativi risvolti psicologici della castrazione sul paziente e dalla irreversibilità degli effetti, hanno determinato il declino di tale intervento, a favore di terapie farmacologiche meno disabilitanti e altrettanto efficaci. Gli agonisti del GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) sono stati introdotti nella terapia del CaP negli anni 80: essi riducono i livelli di testosterone desensibilizzando i recettori GnRH e il loro effetto sulla sopravvivenza è paragonabile a quello dell orchiectomia bilaterale (13). Questi farmaci, tuttavia, determinano un iniziale aumento del testosterone che può causare un esacerbazione della sintomatologia (clinical flare) nei pazienti con CaP avanzato (Figura 6) (14, 15). Quest ultima è il risultato di una crescita tumorale acuta stimolata dal testosterone, le cui conseguenze cliniche dipendono dalla dimensione della neoplasia e dalla localizzazione delle metastasi (ostruzione uretrale, dolore scheletrico, compressione midollare, e, in rari casi, morte). Il flare, che gli agonisti del GnRH causano in circa l 11% dei casi, può essere controllato con l impiego degli antiandrogeni (6). Un altro svantaggio degli agonisti del GnRH è rappresentato dall osservazione che mentre con la castrazione i livelli serici di testosterone si mantengono costantemente sotto i 20 ng/dl, con tali farmaci sono frequenti i casi di escape sopra tale valore con possibile rischio di progressione del CaP (Figura 7) (16). A partire dagli anni 90 nel trattamento del CaP sono entrati in uso gli antiandrogeni: si tratta di farmaci che non riducono i livelli ematici di testosterone, ma che agiscono bloccando i suoi recettori tessutali. Gli antiandrogeni steroidei, come il ciproterone acetato, sono epatotossici e determinano effetti collaterali cardiovascolari, mentre quelli non-steroidei, come bicalutamide, flutamide e nilutamide, sono meglio tollerati. Gli antiandrogeni possono essere associati agli agonisti del GnRH per tentare di controllare la sintomatologia leganta all iniziale innalzamento del testosterone (clinical flare) (6). In monoterapia gli antiandrogeni possono essere utilizzati come IV

7 1 st International Symposium on Hormonal Treatment Of Prostate Cancer. 2-4 October 2009 FIGURA 9 FIGURA 10 alternativa alla castrazione nel CaP sintomatico, localmente avanzato, non metastatico, mentre nelle forme metastatiche, quando si considera la mortalità totale, si sono rivelati meno efficaci dell orchiectomia bilaterale. Dal momento che l ADT riduce i livelli ematici di testosterone, ma non sopprime la sintesi di androgeni surrenalici (che possono quindi agire a livello prostatico), è possibile operare un blocco androgenico completo combinando un agonista del GnRH con un antiandrogeno. Le metanalisi degli studi effettuati non hanno tuttavia evidenziato una superiorità, in termini di sopravvivenza, della terapia combinata rispetto alla castrazione e hanno altresì mostrato solo modesti vantaggi (3-8% a 5 anni) della terapia combinata nei confrornti dell antiandrogeno in monoterapia, il tutto a fronte di una minore tollerabilità e di maggiori costi economici (17, 18). Recentemente il prontuario terapeutico del CaP si è arricchito di una nuova classe di farmaci: i bloccanti (antagonisti) dei recettori GnRH. Queste molecole si legano direttamente ai recettori ipofisari GnRH bloccando la produzione di gonadotropine e riducendo di conseguenza la secrezione di testosterone (Figura 8). Tra i vantaggi clinici dei bloccanti dei recettori GnRH spiccano la rapidità di azione e l assenza dell innalzamento iniziale dei livelli di testosterone con annullamento del rischio di flare (19). PROSTATECTOMIA O RADIOTERAPIA? Per il trattamento del CaP localizzato (N0, M0), nei pazienti con lunga aspettativa di vita, le lineeguida EAU contemplano sia la prostatectomia radicale (PR), sia la radioterapia (RT) (6). Ma quale procedura scegliere sulla base dell evidence-based medicine? A questo proposito, un solo studio randomizzato (20) ha comparato i due approcci fornendo risultati a favore della PR. Tale studio, tuttavia, non risolve i dubbi essendo stato condotto su una casistica limitata, in era pre-psa e con un disegno criticabile. Gli studi restrospettivi hanno mostrato risultati diversi: mentre in tre studi la sopravvivenza è stata superiore per la PR (21-23), in altri due non sono state osservate differenze tra i due trattamenti (24, 25). Questi dati indicano che il trattamento del CaP localizzato è ancora controverso e che sono necessari ulteriori studi prospettici su larga scala, come l UK ProtecT study (studio attualmente in corso nel Regno Unito su 2681 pazienti). Nei CaP localmente avanzati (T3-4) senza metastasi a distanza alcuni Autori raccomandano la RT (26), mentre in altri paesi l ADT è considerato il trattamento standard. I migliori risultati, in termini di sopravvivenza totale, sono stati ottenuti associando subito i due trattamenti e prolungando l ADT fino a 3 anni, come dimostrano i dati di recenti studi di confronto (27-29) (Figura 9). In passato nei CaP localmente avanzati la PR non era considerata un opzione di trattamento per l alto rischio di margini positivi e di linfonodi metastatici, ma attualmente può rappresentare la strategia terapeutica iniziale nei pazienti più giovani con elevato performance status e aspettativa di vita > 10 anni (6). Per quanto riguarda gli effetti collaterali il confronto tra PR e RT V

8 P. Cazzola ha mostrato che la prima provoca incontinenza urinaria con più elevata frequenza, mentre la seconda è maggiormente responsabile di problemi intestinali. Entrambi le modalità di trattamento provocano impotenza, ma quest ultima ha una frequenza superiore con la PR (Figura 10), anche se la chirurgia nerve sparing sembra possa ridurne l incidenza. È stato evidenziato che la scelta tra PR e RT dipende spesso dallo specialista che ha in cura il paziente: l urologo in genere raccomanda la RT come terapia di salvataggio nei casi di aumento del PSA dopo PR, mentre il radioterapista in questi casi prescrive la RT associata alla terapia ormonale (30). Osservazioni condotte nel Regno Unito indicano che entrambi gli specialisti ritengono che il miglior trattamento del CaP si realizzi quando le due branche cliniche collaborano insieme (31). FIGURA 11 FIGURA 12 VI LA TERAPIA ANDROGENO-PRIVATIVA Come sopra affermato, la castrazione chirurgica (orchiectomia bilaterale) è considerata il gold standard dell ADT in quanto determina una rapida, marcata e prolungata riduzione dei livelli di testosterone (Figura 11) (32). Oggi, tuttavia, tale procedura è stata rimpiazzata dal trattamento con agonisti del GnRH che sono meglio accettati dal paziente in quanto privi dei risvolti fisici e psicologici legati all orchiectomia bilaterale. Tale classe di farmaci non è però priva di problematiche cliniche legate prevalentemente a 3 fattori: innalzamento iniziale dei livelli di testosterone, non sempre controllabile con antiandrogeni (Figura 12) (33, 34); incremento relativo dei livelli di testosterone immediatamente dopo ogni somministrazione (microsurges) con possibili peggioramenti clinici (miniflares) (Figura 13) (35); raggiungimento di livelli di FIGURA 13 testosterone non così bassi come quelli ottenuti dalla castrazione. A quest ultimo proposito occorre ricordare che la castrazione determina livelli medi di testosterone circolante < 20 ng/dl, mentre per le normative di registrazione degli agonisti del GnRH sono ritenuti efficaci livelli < 50 ng/dl (Figura 14). È stato evidenziato che nel trattamento con agonisti del GnRH la percentuale di pazienti che non raggiunge livelli di testosterone 20 ng/dl può arrivare fino al 46% (35). Tale osservazione ha implicazioni sulla progressione androgeno-indipendente del CaP che è in relazione ai livelli

9 1 st International Symposium on Hormonal Treatment Of Prostate Cancer. 2-4 October 2009 FIGURA 14 FIGURA 15 di testosterone conseguiti (Figura 15) (16). L inizio temporale dell ADT è ancora materia di discusione: l European Association of Urology (EAU) raccomanda di iniziarla immediatamente alla diagnosi (6), mentre l American Society of Clinical Oncologist (ASCO) afferma che una ADT precoce non offre vantaggi sulla mortalità totale (36). Vari studi hanno tuttavia evidenziato esiti migliori con ADT precoce nei pazienti con CaP localmente avanzato (37) e nei casi con recidiva biochimica (PSA) dopo PR (38). Purtroppo con il trascorrere del tempo i CaP diventano resistenti alla castrazione in quanto i loro recettori per gli androgeni vanno incontro a mutazioni che, a dispetto dei bassi livelli di testosterone, consentono la loro attivazione attraverso diversi meccanismi: alcuni sono dovuti a un aumento della loro espressione e sensibilità, altri alla capacità di reagire nei confronti di ligandi di origine non testicolare e altri ancora alla possibilità di autoattivarsi (39). È anche da segnalare la possibilità di una sintesi autocrina di androgeni da parte delle cellule del CaP (39). Per ridurre il rischio di sviluppo di resistenza alla castrazione è stata proposta una ADT intermittente (IAD) che, a fronte di un efficace controllo del CaP, consenta anche di migliorare la qualità di vita dei pazienti minimizzado gli effetti collaterali. Non esistono schemi standard per la IAD. In genere i pazienti vengono trattati per circa 7-8 mesi e poi la terapia viene interrotta se il PSA è < 4 ng/dl. Successivamente l ADT viene ripresa quando il PSA ricomincia a crescere sopra livelli soglia che sono variabili nei diversi studi (40). I trial clinici di fase II, troppo variabili negli schemi, hanno reso possibile stabilire solo la tollerabiltà della IAD e i parametri da applicare per sospendere l ADT e per ricominciarla, mentre gli studi di fase III non hanno evidenziato differenze negli end-point primari tra terapia intermittente e continua, il tutto a fronte di un miglioramento della qualità di vita emersa da alcuni studi (Tabella 2) (41-45). Da ultimo è da sottolineare che anche i CaP resistenti alla castrazione sono ancora passibili di terapia ormonale con nuove molecole attualmente in sviluppo come l abiraterone (sopprime la sintesi di androgeni inibendo la 17aidrossilasi e la C17,20 liasi), il BMS e il MDV3100 (46). TERAPIA NEOADIUVANTE/ADIUVANTE In un importante percentuale di pazienti con CaP apparentemente localizzato la neoplasia non è organo confinata e in molti di questi casi la PR e la RT non sono risolutive. Per questo motivo alcuni trial hanno esplorato se l ADT neoadivante (eseguita prima della PR o della RT) e adiu- TABELLA 2 TERAPIA INTERMITTENTE VS TERAPIA CONTINUA. Autore Popolazione N. Endpoint Primario Risultati QoL Calais da Silva Localmente 626 Tempo alla Nessuna IAD > 2009 (SEUG) avanzato M1 progressione differenza Mottet 2009 Nuovi M1 169 Mediana Nessuna Nessuna + met. ossee sopravv. totale differenza differenza Miller 2007 D1 o D2 335 Tempo Nessuna IAD > (AUO AP 17/95) alla progressione differenza Tunn 2007 Recidiva PSA 167 Percentuale di Nessuna Non testata EC507, RELAPSE dopo PR progressione differenza Langenhuijsen CaP avanzato 193 Tempo progressione Nessuna Nessuna 2008 (TULP) clin. o recidiva PSA differenza differenza VII

10 P. Cazzola vante (eseguita dopo) migliori la sopravvivenza. I risultati indicano che l ADT neoadiuvante nella PR determina un down-staging patologico, ma non modifica la sopravvivenza totale (47). Essa, al contrario, nella RT migliora sia la sopravvivenza libera da malattia, sia quella priva di segni biochimici (47). L ADT adiuvante dopo PR aumenta la sopravvivenza libera da malattia a 5 e 10 anni, ma non la sopravvvenza totale a 5 anni (47). Nel caso della RT, l ADT adiuvante migliora non solo la sopravvivenza libera da malattia, ma anche la sopravvivenza totale fino a 10 anni (47). IL FUTURO DELLA TERAPIA ANDROGENO-PRIVATIVA È GIA COMINCIATO Gli effetti negativi degli agonisti del GnRH hanno stimolato la ricerca di nuove molecole da utilizzare nella ADT. Gli antagonisti FIGURA 16 (bloccanti) del GnRH sono una recente classe di farmaci che, riducendo rapidamente il testosterone a livelli simili alla castrazione chirurgica, senza determinarne incrementi iniziali, rappresentano la più valida alternativa all orchiectomia bilaterale (Figura 16) (19). BIBLIOGRAFIA 1. Mottet N, et al. Eur Urol Suppl 2008; 7: Boyle P, Ferlay J. Ann Oncol 2005; 16: Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2008; 58:71 4. Schroder FH, et al. N Engl J Med 2009; 360: Andriole GL, et al. N Engl J Med 2009; 360: Heidenreich, et al. Guideline on Prostate Cancer 2009 European Association of Urology Smith DS, et al. Cancer 1997; 80: Thompson IM, et al. N Engl J med 2004; 350: Dutasteride and the REDUCE trial. AUA 2009 results. At: Haese A, et al. Eur Urol 2008; 54: Nakanishi H, et al. J Urol 2008; 179: Hessels D, et al. Clin Cancer res 2007; 13: Seidenfeld J, et al. Ann Intern Med 2000; 132: Sasagawa T, et al. Int Urol Nephrol 1998; 30: Van Poppel H, Nilsson S. Urology 2008; 71: Morote J, et al. J Urol 2007: 178: Lukka H, et al. Curr Oncol 2006; 13: Eisemberger MA, et al Semin Oncol 1994; 21: Broqua P, et al. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301: Paulson DF et al. J Urol. 1982; 128: D Amico A, et al. Cancer 2002; 95: Lu-Yao G, Yao S. Lancet 1997; 349: Leak BJ, et al. J Urol 202; 167: D Amico AV, et al. JAMA 2004; 292: Martinez A, et al. Cancer 2000; 88: Mendenhall WM, et al. Am J Clin Oncol 2008; 31: Widmark K, et al. Lancet 2009; 373: Bolla M, et al. Lancet 2002; 360: Bolla M, et al. N Eng J Med 2009; 360: Lee LW, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2005; 8: Payne HA, et al. BJU Int 2007; 99: Tombal B. Eur Urol Suppl 2007; 6: Bubley GJ. Urology 2001; 58 suppl.1:5 34. Kuhn JM, et al. N Engl J Med 1989; 321: Tombal B. Eur Urol Suppl 2005; 4: Loblaw DA, et al. J Clin Oncol 2007; 25: Boustead G, Edwards SJ. BJU int 2007; 99: Messing EM, et al. Lancet Oncology 2006; 7: Scher HI, et al. Endocr Relat Cancer 2004; 11: Bhandari MS, et al. J Clin Oncol 2005; 23: Calais da Silva FE, et al. Eur Urol 2009; 55: Mottet N, et al. Eur Urol Suppl 2009; 8: Miller K, et al. J Clin Oncol 2007; 25 (suppl. 185): Tunn UW, et al. J Urol 2007; 177:abstract Langenhuijsen JF, et al. Eur Urol Suppl 2008; 7: Sharifi N, et al. BJU Int 2008; 101: Martinez-Pineiro L. Eur Urol Suppl 2008; 7:406 VIII

11 Aims and Scope Archivio Italiano di Urologia e Andrologia publishes papers dealing with the urological, nephrological and andrological sciences. Original articles on both clinical and research fields, reviews, editorials, case reports, abstracts from papers published elsewhere, book rewiews, congress proceedings can be published. Papers submitted for publication and all other editorial correspondence should be addressed to: Edizioni Scripta Manent s.n.c. Via Bassini Milano, Italy Tel Fax scriman@tin.it - architurol@tin.it GENERAL INFORMATION Copyright Papers are accepted for publication with the understanding that no substantial part has been, or will be published elsewhere. By submitting a manuscript, the authors agree that the copyright is transferred to the Publisher if and when the article is accepted for publication. The copyright covers the exclusive rights to reproduce and distribute the article, including reprints, photographic reproduction and translation. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without thr prior written permission of the Publisher. Direttore Responsabile: Pietro Cazzola Direzione Generale: Armando Mazzù Direzione Marketing: Antonio Di Maio Consulenza grafica: Piero Merlini Stampa: Arti Grafiche Bazzi, Milano Registrazione: Tribunale di Milano n.289 del 21/05/2001 Ai sensi della legge 675/96 è possibile in qualsiasi momento opporsi all invio della rivista comunicando per iscritto la propria decisione a: Edizioni Scripta Manent s.n.c. - Via Bassini, Milano