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2 DEFINIZIONE Le gammopatie monoclonali sono quadri clinicolaboratoristici caratterizzati dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine. Tali Ig prendono il nome di componente monoclonale (CM)

3 ELETTROFORESI SIEROPROTEICA Questo esame misura le quantità dei diversi tipi di proteine presenti nel sangue, calcolandone sia il peso in grammi sia il valore percentuale rispetto alle proteine totali

4 ELETTROFORESI SIEROPROTEICA La metodica si basa sul fatto che le varie proteine hanno peso e dimensioni diverse, quindi sottoposte ad elettroforesi migrano in posizioni diverse e si raggruppano per tipo. Dalla rappresentazione grafica di questi dati si ottiene un tracciato caratteristico, il cui aspetto fornisce informazioni preziose. A seconda del tipo di proteina aumentata e possibile sospettare vari tipi di situazioni.

5 ALBUMINA L albumina aumenta nei casi di disidratazione, mentre diminuisce in caso di rapida idratazione, iperidratazione, alcolismo cronico, gravidanza, uso di contraccettivi orali, tumori, sindrome nefrosica, patologia tiroidea, insufficienza epatica,prolungata immobilizzazione, digiuno, malassorbimento, malnutrizione, stati catabolici cronici.

6 ALFA 1 GLOBULINE Le alfa 1 globuline aumentano in gravidanza, terapie contraccettiva, malattie infettive, malattie infiammatorie, infarto del miocardio, neoplasie. Diminuiscono invece nella sindrome nefrosica e nella sclerodermia.

7 ALFA 2 GLOBULINE Le alfa 2 globuline aumentano nelle infezioni acute batteriche, infiammazioni, traumi, in seguito ad interventi chirurgici, nella sindrome nefrosica, nell'infarto, nelle neoplasie e nella Sindrome di Down. Diminuiscono, invece, nelle epatiti virali e nelle pancreatiti.

8 BETA GLOBULINE Le beta globuline aumentano in gravidanza, nella cirrosi epatica, nella sindrome nefrosica, nella macroglobulinemia, nelle dislipoproteinemie. Esse diminuiscono nelle enteropatie essudative e nella atrasferrinemia.

9 GAMMAGLOBULINE Le gammaglobuline comprendono le cinque frazioni di immunoglobuline (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE). L'aumento della frazione G può essere policlonale (aumentano tutte le immunoglobuline) oppure monoclonale (aumenta un solo tipo di globulina). C'è aumento policlonale nell'epatopatia cronica, nelle infezioni congenite, nelle infezioni batteriche acute e croniche, nelle parassitosi intestinali, nelle neoplasie, nelle malattie autoimmuni e nella tossicodipendenza. C'è invece aumento monoclonale nel mieloma multiplo, nel plasmacitoma, nella leucemia plasmacellulare, nella malattia cronica da crioglobuline. Gammopatie monoclonali "benigne" sono associate a infiammazioni croniche, processi infettivi, tubercolosi, osteomieliti e si riscontrano spesso anche in pazienti con protesi valvolari cardiache.

10 Le immunoglobuline del siero comprendono 5 classi: IgG IgA IgM IgD IgE Come struttura generale, ogni molecola di immunoglobuline è costituita da 2 catene pesanti legate fra loro e da 2 catene leggere (ciascuna legata ad una catena pesante). La classe di ogni immunoglobulina è definita dalla catena pesante(y per le IgG, a per le IgA,δper le IgM, d per le IgD, e per le IgE). Le due catene leggere sono di tipo k o di tipoλ.

11 POLICLONALITA In condizioni fisiologiche le molecole immunoglobuliniche sono diverse fra loro. Infatti oltre a comprendere 5 diverse classi, all interno della stessa classe la porzione variabile è presente in innumerevoli combinazioni pari al numero dei differenti antigeni che ne hanno indotto la sintesi. In condizioni fisiologiche le immunoglobuline sono quindi policlonali, perché generate da una popolazione eterogenea di plasmacellule.

12 MONOCLONALITA Nelle gammopatie monoclonali, invece, nel midollo osseo si accumulano plasmacellule tutte identiche in quanto originate da un unica plasmacellula madre che è andata incontro a proliferazione. Queste plasmacellule costituiscono un clone e sono quindi monoclonali. Tutte le plasmacellule del clone producono la stessa immunoglobulina che si accumula nel siero e dà origine alla componente monoclonale.

13 PROTEINA di BENCE JONES Le catene leggere Kappa e Lambda sieriche e le catene pesanti sono prodotte dai linfociti del sistema immunitario per formare le immunoglobuline (Ig). Nel caso in cui i linfociti producano in condizioni di monoclonalità, avremo nel sangue oltre alla presenza di una catena pesante monoclonale, anche la presenza di una catena leggera monoclonale k o λ, prodotta in maggiore quantità rispetto all altra.

14 PROTEINA di BENCE JONES A livello renale tali catene vengono filtrate liberamente dal glomerulo e riassorbite dal tubulo fino al valore soglia oltre il quale si riversano nelle urine. Tali catene leggere urinarie vennero chiamate proteine di Bence Jones dal nome del medico inglese Henry Bence Jones che per primo le descrisse nella metà del 1800.

15 PROTEINA di BENCE JONES In condizioni di picco monoclonale è utile il dosaggio delle catene leggere; ricordiamo che ogni plasmacellula produce un solo tipo di catena pesante ed un solo tipo di catena leggera; le catene leggere sono prodotte in quantità maggiore delle pesanti e quindi quelle non utilizzate entrano nel circolo ematico costituendo le così dette catene leggere libere.

16 CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMOPATIE MONOCLONALI GAMMOPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE Mieloma multiplo Plasmocitoma localizzato Leucemia plasmacellulare Macroglobulinemia di Waldenstrom GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS = Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance)

17 MIELOMA MULTIPLO E una malattia tumorale ad elettiva localizzazione midollare, caratterizzata dalla produzione di plasmacellule, che nel 90% dei casi produce grandi quantità di immunoglobuline. Può essere associato ad esposizione a tossici: Radiazioni ionizzanti Benzene Pesticidi Altri fattori chimici

18 CLINICA Nel 30% dei casi circa la diagnosi è occasionale, sulla base di esami di laboratorio di routine. Nel restante 70% dei casi il Mieloma Multiplo si manifesta clinicamente.

19 CLINICA Dolori ossei: secondari alle lesioni osteolitiche conseguente alla proliferazione midollare dei nidi plasmacellulari. Ipercalcemia. Reni: nefropatia uratica, nefropatia ipercalcemica, amiloidosi renale glomerulosclerosi. Anemia, neutropenia, piastrinopenia. Emorragie cutanee da Amiloidosi. SNC: poliradicolopatia da compressione, polineuropatia da amiloidosi, localizzazioni mielomatose nel sistema nervoso centrale. Sindrome da iperviscosità: cefalea, vertigini, acufeni, parestesie, sonnolenza, epistassi, insufficienza cardiaca congestizia.

20 Lesioni osteolitiche in corso di mieloma multiplo.

21 PATOLOGIA SCHELETRICA Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta. Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi. Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti. Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare). Possibilità di sviluppo extra-osseo.

22 PATOLOGIA RENALE E presente in circa il 50% dei pazienti Nel 10-20% dei casi è sintomo d esordio, nei restanti compare in fase di progressione Patogenesi multifattoriale: Proteinuria di Bence Jones Ipercalcamia Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati Infezioni/disidratazione Diversi quadri isto-patologici

23 IPERCALCEMIA E rilevata in circa il 30-40% dei pazienti con MM, nella metà di questi circa all esordio, in un altra metà durante il decorso della malattia Riconducibile patogeneticamente all aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

24 ESAMI DIAGNOSTICI INDAGINI DI LABORATORIO Protidemia totale + elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia) Dosaggio Ig Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria) Dosaggio delle catene leggere libere nel siero

25 Elettroforesi delle proteine nel mieloma multiplo

26 ESAMI DIAGNOSTICI INDAGINI DI LABORATORIO Esame emocromocitometrico Funzionalità renale (creatinina, VFC) Calcemia Albumina, PCR, β2 microglobulinemia

27 ESAMI DIAGNOSTICI ESAMI DI LABORATORIO DI II LIVELLO Aspirato midollare Biopsia ossea Analisi delle alterazioni cariotipicomolecolari delle plasmacellule

28 Aspirato midollare nel mieloma multiplo

29 ESAMI DIAGNOSTICI ESAMI STRUMENTALI Rx scheletro in toto RMN TAC PET Scintigrafia Indispensabili per una corretta stadiazione

30 STADIAZIONE DEL MIELOMA MULTIPLO Vecchio sistema classificativo secondo Durie-Salmon (1975) in tre stadi clinici, corrispondenti a una massa tumorale progressivamente più espansa, e due varietà (A e B) a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata I parametri su cui si basa la stadiazione di Durie-Salmon sono costituiti da: Emoglobina Calcemia Concentrazione di componente monoclonale Numero di lesioni ossee I nuovi sistemi classificativi prendono in considerazione l albumina e la β2 microglobulina Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora entrate a formare una precisa stadiazione anche se costituiscono un importante elemento prognostico

31 STADIO I Tutti i seguenti: 1)Hb > 10 g/dl 2) calcemia 12 mg/dl 3)Normale struttura ossea o lesione osteolitica solitaria 4)Bassa produzione di componente M IgG < 5 g/ml IgA < 3 g/ml PBJ < 4 g/24 ore

32 STADIO II Anomalie intermedie fra stadio I e III

33 STADIO III Uno o più dei seguenti criteri: 1)Hb < 8.5 g/dl 2)Calcemia > 12 mg/dl 3)Lesioni osteolitiche multiple 4)Elevata produzione di componente M IgG > 7 g/dl IgA > 5 g/dl PBJ > 12 g/24 ore

34 TERAPIA La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d organo.

35 CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA SINTOMATICO DANNO D ORGANO Calcemia > 10.5 mg/l Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl) Anemia (Hb <10 g/dl o 2 g< normale) Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)

36 TERAPIA La terapia è modellata in base all età Pazienti anziani > 65 anni: chemioterapia a dosi convenzionali con l aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare Pazienti giovani < 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare

37 LA GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO MGUS Diagnosi occasionale in accertamenti laboratoristici corso di La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d organo) L incidenza aumenta con l età Non necessita di terapia

38 CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS Concentrazione della componente monoclonale 3 g/dl Infiltrazione plasmacellulare midollare 10% Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobuliniche

39 MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di classe IgM Nel midollo osseo è presente infiltrazione di linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule Patologia dell adulto-anziano (età mediana: 63 anni) La diagnosi può essere casuale per occasionale riscontro di incremento delle IgM I quadri clinici sono caratterizzati da: Sindrome da iperviscosità Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia Polineuropatia periferica: per attività anticorpale anti-mielina della componente M

40 Sindrome da iperviscosità Insorge in genere quando IgM> 3 g/dl Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie retiniche) Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari, turbe della concentrazione e della memoria, sonnolenza fino al coma) Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit dei fattori della coagulazione Trattamento di elezione: plasmaferesi

41 Manifestazioni neurologiche Polineuropatia periferica, prevalentemente sensitiva, a decorso progressivo Associata per lo più a IgA o IgM 50% casi presente attività anticorpale anti MAG Può essere associata a MGUS Può essere peggiorata dai farmaci impiegati