Non possiamo chiudere gli occhi

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1 Perché nasce abrcadabra Onlus? abrcadabra Onlus è la prima associazione nazionale nata per sostenere tutti i portatori di mutazioni genetiche BRCA e le loro famiglie, lavorando assieme a sanitari ed istituzioni, per promuovere la diagnosi precoce e la prevenzione dei carcinomi, individuando la popolazione a rischio e dedicando loro percorsi ad hoc in centri altamente specializzati, come le Breast Unit. Alcune mutazioni genetiche predispongono ad un elevata percentuale di sviluppo del cancro al seno e all ovaio, generalmente in età molto giovane e con forme particolarmente aggressive e sono responsabili della maggior parte dei tumori eredo-familiari. Le percentuali di cui parliamo vanno dal 50 ad oltre l 80%, contro il 10% circa della popolazione femminile non mutata. Tra le mutazioni note troviamo quelle del BRCA1 e BRCA2, scoperte la prima volta negli anni 90, mentre molte altre sono probabilmente ancora da individuare. La popolarità del gene BRCA si ha soprattutto nel 2013 in seguito alla scelta dell attrice Angelina Jolie, di sottoporsi ad una mastectomia profilattica, per ridurre il più possibile il rischio di malattia, seguita 2 anni dopo dall asportazione di tube ed ovaie. Le mutazioni riguardano sia le donne che gli uomini, e possono essere trasmesse ai figli. Ogni concepimento comporta un rischio di trasmissione della mutazione del 50%, e non si tratta di una mutazione legata ai cromosomi sessuali. Gli uomini, oltre ad essere responsabili di trasmissione della mutazione, possono sviluppare tumori al seno in percentuali maggiori rispetto alla popolazione non mutata ed essere soggetti ad altre tipologie di tumori, per esempio alla prostata. Al momento i numeri ci indicano come la vera emergenza sia la popolazione femminile. La mutazione genetica BRCA1, BRCA2 e tutte le mutazioni che probabilmente non conosciamo, quando sono causa di malattia oncologica femminile, favoriscono l insorgenza di tumori in una fascia di età giovane e giovanissima (rari casi attorno ai 18 anni, molti casi attorno ai 30 e comunque sotto i 40/45), comportando quindi un danno sociale e umano di proporzioni enormi. Irrompono nella vita di donne in piena progettualità personale, sociale, professionale e familiare, devastando progetti di maternità o il quotidiano di madri di bimbi piccoli, donne in gravidanza o puerperio, lavoratrici e professioniste in carriera o in cerca di lavoro e senza protezione economica. Non possiamo chiudere gli occhi Ambiente salute, sport e attività fisica, alimentazione sana sono fondamentali per mantenere il corpo in salute. Purtroppo però, in presenza di mutazione genetica, non sappiamo quanto questi fattori, solo in parte modificabili, possano offrire una protezione dal carcinoma a seno ed ovaio e, in minor percentuale, altri tumori. In particolare conosciamo molto poco i fattori ambientali implicati che difficilmente possiamo controllare. A quali segnali prestare attenzione? Albero genealogico segnato da più casi di tumori, soprattutto al seno e all ovaio Casi di carcinoma mammario maschile. Insorgenza di tumore al seno in giovane età (<35-40 anni) 1

2 Insorgenza di tumore all ovaio delle tube di Falloppio, primitivi peritoneali non mucinosi e non borderline (qualsiasi età) Tumore mammario di tipo triplo negativo (<55 anni) o più di un tumore nella stessa donna Incidenza notevolmente più elevata rispetto all attesa di neoplasie mammarie e/o ovariche nella famiglia. Presenza di neoplasie mammarie bilaterali Tumori prostatici multipli in famiglia Tumori pancreatici multipli in famiglia Ogni mutazione scoperta dopo la diagnosi di un carcinoma, rappresenta per tutti noi una sconfitta. Perché è importante eseguire il test genetico? Individua la popolazione a rischio permettendo così di rientrare nei protocolli dedicati alle mutate e le persone possono decidere così se e quando fare i controlli serrati e quando e se eventualmente optare per la chirurgia preventiva Individua la popolazione a rischio permettendo così di rientrare nei protocolli dedicati e discutere con un team multidisciplinare e sostegno psicologico tra una sorveglianza con controlli serrati e/o interventi di chirurgia preventiva o di riduzione del rischio. La conoscenza è potere! Sapere di essere BRCA positiva può essere considerata come una finestra sul futuro. È una finestra che inizialmente non vorresti aprire perché fa molta paura, ma poi capisci che ti apre alcune strade, una delle quali è quella giusta per te e può salvarti la vita. Se non la apri, non avrai mai la possibilità di essere protagonista della tua scelta e del tuo futuro, ma lasci che qualcun altro decida per te: il fato, i calcoli probabilistici o i sanitari che conoscono la tua storia familiare, ma poco competenti in merito al BRCA e che magari arrivano a sconsigliare di sottoporsi al test genetico. Invece il protagonista sei tu! Ornella Campanella Presidente abrcadabra Onlus 2

3 Spieghiamo meglio cosa è il BRCA FAMILIARITÀ ED EREDITARIETÀ DEI TUMORI DELLA MAMMELLA E DELL OVAIO In circa il 5-10% delle pazienti affette da carcinoma della mammella e nel 15-25% dei tumori ovarici si riconosce una genesi eredo-familiare. I geni principalmente coinvolti nella predisposizione genetica a sviluppare una neoplasia mammaria ed ovarica sono BRCA 1 e BRCA 2, (BReast CAncer), identificati come geni oncosoppressori implicati nella riparazione dei danni del DNA, nel funzionamento della forca replicativa e nei checkpoint del ciclo cellulare. Il gene BRCA1 è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17, mentre il gene BRCA2 si trova sul braccio lungo del cromosoma 13. Entrambi predispongono ad un elevato rischio di sviluppare una neoplasia mammaria e ovarica; inoltre BRCA2 è coinvolto nello sviluppo di una neoplasia mammaria in soggetti di sesso maschile. La presenza di una mutazione su un singolo allele (eterozigosi) predispone allo sviluppo della malattia neoplastica con una trasmissione autosomica dominante per cui ogni figlio di un soggetto portatore di una mutazione in un gene BRCA ha il 50% di probabilità di aver ereditato e di trasmettere a sua volta la mutazione. La sindrome eredo familiare associata a BRCA prende il nome di sindrome del carcinoma mammario e ovarico ereditario (hereditary breast-ovarian cancer, HBOC). Nelle HBOC normalmente si osserva una sola mutazione germinale a carico di uno dei due geni BRCA. La sindrome HBOC tipicamente è caratterizzata dalla presenza di più membri della stessa famiglia con diagnosi di carcinoma dell ovaio e/o della mammella insorti in età precoce (prima dei 40 anni di età); inoltre è presente una maggiore incidenza di tumori primitivi multipli. Le mutazioni BRCA1 sono associate a un rischio del 72% di cancro mammario, del 53% di tumore controlaterale dopo i 45 anni e del 44% di cancro ovarico, mentre le mutazioni BRCA2 conferiscono un rischio analogo di cancro mammario (69%), lievemente aumentato di tumore controlaterale (65%) e del 17% circa di cancro ovarico. Oltre ai test relativi alla ricerca di varianti nei geni BRCA1/2, che sono entrati nella pratica clinica, negli ultimi anni sono stati individuati altri geni di suscettibilità al cancro, il cui ruolo clinico è attualmente in evoluzione. Non siamo oggi in grado di fornire rischi di cancro personalizzati, ma sappiamo che fattori non genetici e altri fattori genetici modulano il rischio in presenza di mutazione BRCA. 3

4 Counselling genetico: l inizio di un percorso importante In accordo con le attuali linee guida statunitensi ( inglesi ( ed italiane ( i test genetici devono essere esclusivamente offerti dopo un adeguata consulenza oncogenetica durante la quale gli individui o i membri di una famiglia possano comprendere pienamente il significato di ciò che viene loro proposto, le determinanti ereditarie, le opzioni di gestione clinica e possano scegliere autonomamente il percorso più appropriato. Nello specifico, la consulenza genetica oncologica è un percorso multifasico e multidiscipilinare. È multifasico poiché attraverso diverse sessioni calcola il rischio, sulla base sia della valutazione dell albero genealogico sia dell utilizzo di modelli di previsione del rischio di sviluppare un tumore della mammella (modelli di Gail, Claus, Cuzick-Tyrer, BOADICEA, BRCAPRO). È multidisciplinare in quanto diversi sono gli specialisti coinvolti nell intero percorso (oncologi, genetisti, psicologi, radiologi, ginecologi, chirurghi generali e plastici). Il test genetico deve essere effettuato prima di tutto su di un componente della famiglia che abbia già sviluppato la malattia (caso indice) ed è raccomandato sin dal momento della diagnosi per completare la fase diagnostica molecolare, in previsione di un eventuale utilizzo terapeutico e per favorire l accesso ad una consulenza genetica oncologica pre-test nell ambito dei percorsi di prevenzione. La proposta all esecuzione del test BRCA al momento della diagnosi deve avvenire nel rispetto dei tempi di decisione della paziente alla quale deve essere fornita adeguata informazione su tutti gli aspetti collegati all eventuale risultato positivo del test. 4

5 TEST BRCA1/2: a chi eseguirlo e come Il test BRCA viene effettuato, nei pazienti affetti da tumore mammario, su sangue periferico, mediante prelievo venoso. Nelle pazienti affette da carcinoma ovarico può essere effettuato anche su tessuto tumorale, al fine di identificare mutazioni germinali o somatiche. Il sequenziamento Sanger o il sequenziamento con NGS sono tecniche adeguate per la ricerca di mutazioni su sangue periferico. La tecnologia NGS è l unica che può garantire coperture e performance analitiche adeguate su DNA da tessuto. Il test su tessuto presenta ancora delle problematiche tecniche che lo limitano a selezionati laboratori specializzati. L esecuzione del test somatico permette l utilizzo di alcuni farmaci mirati, chiamati PARP-inibitori, nel trattamento del tumore ovarico, qualora il test su sangue periferico risultasse negativo e andrebbe condotta preferibilmente su tessuto paraffinato al fine di garantire la maggiore quota vitale di tumore da parte del patologo dedicato che riesca a dare anche indicazioni sulla cellularità neoplastica. I laboratori devono offrire un test validato e i risultati devono essere disponibili in tempi rapidi. 5

6 Come interpretare il test genetico? Dal test genetico è possibile ottenere: Un risultato informativo (la mutazione predisponente è stata identificata) oppure Un risultato non informativo (la mutazione predisponente non è stata identificata ma non si può escluderne la presenza; è stata identificata una mutazione di significato incerto cui non è possibile attribuire un valore di rischio). Solo se il risultato è informativo, il test genetico può essere esteso agli altri membri della famiglia che desiderino effettuarlo, a partire dai 18 anni di età. Non è indicata l esecuzione del test nei minorenni, poiché l aumento del rischio di tumori inizia con l età adulta. Il test genetico è considerato pertanto realmente negativo, solo quando una mutazione precedentemente identificata in un individuo della famiglia, non viene identificata nel soggetto in analisi. In caso di mutazioni di significato incerto non si deve proporre l estensione del test ai familiari del caso indice, se non nell ambito di progetti di ricerca e la proposta di sorveglianza deve essere basata sulla storia familiare o su altri fattori di rischio accertati. L identificazione di una mutazione BRCA in una paziente affetta da carcinoma ovarico o mammario permette inoltre di iniziare un percorso di counseling genetico nei familiari sani al fine di identificare portatori sani di mutazione BRCA ai quali offrire programmi mirati di diagnosi precoce di carcinoma ovarico e mammario o programmi chirurgici finalizzati alla riduzione del rischio. 6

7 Quali le strategie di prevenzione nelle donne BRCA mutate sane? In presenza di mutazione BRCA, possono essere prese in considerazione varie strategie di prevenzione, secondaria e primaria, sia per il cancro della mammella sia per il cancro ovarico. Per quanto riguarda il cancro della mammella, le strategie di prevenzione secondaria (diagnosi precoce) sono basate sull utilizzo della risonanza magnetica mammaria come principale tecnologia diagnostica dalla giovane età (25-30 anni), affiancata dall ecografia e dalla mammografia (dai anni d età). La RM annuale può dare una maggiore percentuale di falsi positivi ma in associazione alla mammografia mostra una sensibilità prossima al 100%. La chirurgia profilattica (mastectomia bilaterale) viene discussa in relazione all alto rischio di sviluppare malattia (inclusa la malattia controlaterale per le donne con diagnosi di un primo cancro della mammella); essendo un atto irreversibile e con importanti conseguenze sulla persona, deve essere discussa approfonditamente con la paziente, all interno di un percorso multidisciplinare che includa colloqui con uno psicologo esperto nel settore. La mastectomia profilattica condotta attraverso una tecnica di conservazione della cute e del capezzolo (mastectomia nipple-skin sparing) è in grado di ridurre il rischio di neoplasia mammaria del 90%, anche se residua un rischio di neoplasia retroareolare e lungo il prolungamento ascellare del 5-10%. Per quanto riguarda il cancro ovarico, attualmente non disponiamo di strategie di prevenzione secondaria efficaci; la proposta della sorveglianza ginecologica con ecografia transvaginale e monitoraggio del marcatore CA-125 viene comunemente fatta alle donne che non optano per la chirurgia di riduzione del rischio, ma la sensibilità di tali indagini si aggira intorno al 70% e consente una diagnosi in stadi precoci (I e II) nel 50% dei casi. Pertanto, attualmente la chirurgia profilattica (annessiectomia bilaterale), pur rimanendo una scelta personale, viene raccomandata alle donne che abbiano soddisfatto il desiderio di maternità, e comunque intorno ai 40 anni. La riduzione del rischio di cancro è pari all 80%, con una riduzione della mortalità del 77%. L intervento di salpingo-ovariectomia bilaterale in donne BRCA mutate è inoltre correlato anche con una riduzione del rischio di carcinoma mammario del 50% circa in relazione alla diminuita esposizione ormonale che segue la rimozione chirurgica delle ovaie, soprattutto nelle donne con mutazione BRCA1 che si sottopongono a chirurgia profilattica entro i 40 anni. Data la recente teoria patogenetica del tumore ovarico che identifica le cellule delle fimbrie tubariche come l origine del carcinoma sieroso ad alto grado, si sta valutando l efficacia della salpingectomia entro i 40 anni con successiva ovariectomia. 7

8 Le strategie di prevenzione primaria ai tumori possono riguardare anche la chemioprevenzione ed altri fattori di rischio e comportamenti a essi associati (ad es. corretto stile di vita, parità, allattamento, fumo). Il tamoxifene ha evidenziato una significativa riduzione del rischio di carcinoma mammario controlaterale in pazienti portatrici di mutazione BRCA, pari al 53% nei BRCA1 carriers e al 61% nei BRCA2 carriers, ma al momento ulteriori studi sono necessari per valutare i pro e i contro del Tamoxifene in queste pazienti. Anche l anastrozolo viene offerto a donne ad alto/moderato rischio, rispettivamente in postmenopausa, incluso le portatrici di mutazioni germinali predisponenti. 8

9 Che vuol dire test BRCA predittivo durante le terapie oncologiche? Il carcinoma mammario BRCA1 mutato è spesso associato a caratteristiche istopatologiche indicative di una prognosi sfavorevole, (tumori ad alto grado, con alto tasso di proliferazione, triplo negativi). Tuttavia le correnti evidenze suggeriscono che la prognosi sia sovrapponibile a quella dei tumori insorti sporadicamente. Per quanto riguarda il trattamento oncologico, i trattamenti a base di sali di platino nel tumore mammario BRCA-mutato triplo negativo hanno mostrato una maggiore efficacia rispetto ai taxani e alle antracicline in regimi di chemioterapia neoadiuvante, dove la percentuale di risposte patologiche complete si avvicina in alcuni studi all 80%. Tuttavia, al di fuori di studi clinici non esistono a oggi evidenze definitive che supportino la reale superiorità dei regimi di terapia che utilizzano questi farmaci e la decisione sul tipo di chemioterapia o terapia ormonale dovrebbe basarsi sui fattori prognostici e predittivi consolidati per le forme sporadiche. Mutazioni dei geni BRCA, costituzionali o somatiche, rappresentano un biomarcatore predittivo di sensibilità al trattamento con inibitori dell enzima Poli(ADP-ribosio)Polimerasi (PARP). che interviene nella riparazione del DNA danneggiato a singolo filamento. L efficacia dei PARP inibitori come opzione terapeutica nel carcinoma dell ovaio BRCA mutato è stata ampiamente dimostrata sia nella malattia avanzata sia in prima linea dopo risposta ai derivati del platino. Anche nel tumore mammario avanzato BRCA mutato i PARP inibitori hanno dimostrato maggiore efficacia rispetto a regimi chemioterapici convenzionali. Tali informazioni sottintendono la necessità di avere un maggior accesso alla consultazione genetica ed al test nei casi appropriati, con costi contenuti, tempi di risposta brevi e copertura da parte del SSN. 9