Comparative Genomic Hybridization (CGH)

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1 Comparative Genomic Hybridization (CGH) Consente di evidenziare alterazioni quantitative (delezioni/duplicazioni) nei cromosomi metafasici. Il DNA estratto da due sorgenti cellulari diverse (Campione e Controllo) è marcato con due differenti fluorofori Entrambi i pool di sonde sono ibridati con cromosomi matafasici fissati su un vetrino I segnali di fluorescenza lungo i cromosomi sono dosati e sovrapposti (merge) evidenziando in colori virtuali il differente dosaggio Trova applicazione in citogenetica oncologica dove spesso si osservano cariotipi fortemente alterati. 84

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3 Array-CGH E l ulteriore evoluzione del CGH su cromosomi metafasici, ma con risoluzione molto elevata che consente di evidenziare alterazioni del numero di copie (Copy Number Variation, CNV) anche di 3.5 Kb. Il DNA estratto da due sorgenti cellulari diverse (Campione e Controllo) è marcato con due differenti fluorofori Entrambi i pool di sonde sono ibridati su un vetrino (microarray) su cui sono state fissate specifiche sequenze oligonucleotidiche rappresentative dell intero genoma I segnali di fluorescenza sono dosati e sovrapposti (merge) evidenziando in colori virtuali il differente dosaggio Consente di ricondurre immediatamente l alterazione osservata ad una precisa regione/sequenza del genoma. 86

4 Array-CGH 87

5 Array-CGH 88

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7 Polimorfismi cromosomici I cromosomi umani possono presentare variazioni morfologiche (polimorfismi) in diversi individui. Spesso interessano regioni costituite da DNA ripetitivo, funzionalmente inattivo e quindi non hanno alcun effetto patologico. Rientrano nella variabilità individuale che, a diversi livelli, si osserva nel nostro genoma. 90

8 Satelliti dei cromosomi acrocentrici Polimorfismi cromosomici più frequenti: Assenza dei satelliti di un cromosoma acrocentrico Espansione del DNA satellite Espansione delle regioni NOR Evidenziabili con il bandeggio C o colorazione NOR. 91

9 Variazioni dell eterocromatina pericentromerica Sono in genere espansioni, ma anche delezioni o inversioni. Tutti i cromosomi, più frequente in chr. 1, 9 e 16 L espansione dell eterocromatina pericentromerica del chr. 9 è presente nell 8% degli individui L inversione della stessa regione del chr. 9 è presente nell 1.5% degli individui Evidenziata con bandeggio C 92

10 Polimorfismi dell eucromatina Sono denominati HSR (Homogeneously Staining Regions). Bene caratterizzata la variante 9p+ (amplificazione di un segmento della banda 9p12) Altre varianti polimorfiche descritte a 15q11.2, 16p11.2 e 8p

11 Copy Number Variations (CNV) Sono una classe di varianti polimorfiche dell eucromatina normalmente presenti nella popolazione generale. Sono evidenziabili mediante array-cgh (per l elevata risoluzione della tecnica) Sono delezioni o amplificazioni di segmenti genici, in genere di piccole dimensioni ( Kb fino a 3Mb) Sono presenti in più del 1% della popolazione. 94

12 DGV 95

13 DECIPHER 96

14 3 anni, figlio unico di genitori non consanguinei Gravidanza normo decorsa (parto cesareo a termine) Tratti dismorfici Impianto basso delle orecchie Strabismo occhio dx Ipertelorismo Fronte alta e prominente Capelli sottili con attaccatura alta Labbro pendente Linguaggio assente Comportamenti ripetitivi RITARDO PSICOMOTORIO 97

15 acgh ISCAv2 8x60K (International Standard Cytogenetic Array) Delezione in eterozigosi (de novo) di circa 4.4Mb (chr1: ) a 1q24.2-q24.3, rilevata con 65 sonde. 98

16 UCSC genome browser chr1: La delezione coinvolge circa 40 geni. L aploinsufficienza della regione 1q24-q25 è stata associata a difetti cognitivi, bassa statura, microcefalia, mani e piedi piccoli, dita corte, più una variabilità di altri segni e sintomi. 99

17 100

18 Anomalie cromosomiche Alterazioni che interessano il DNA genomico determinando la perdita o l acquisizione di interi cromosomi o segmenti di essi. Se l alterazione è tale da poter essere visibile al microscopio ottico si parla allora di anomalia o aberrazione cromosomica. Le anomalie cromosomiche possono essere: Costituzionali, se presenti in tutte le cellule dell organismo. Somatiche, quando interessano un piccolo sottogruppo di cellule o tessuti (mosaicismo, neoplasie). Le anomalie costituzionali risultano da alterazioni nelle cellule germinali, nella fecondazione o nei primissimi stadi dello sviluppo embrionale. Le anomalie cromosomiche sono in genere anomalie di numero e anomalie strutturali. 101

19 Anomalie nel numero dei cromosomi Se ne distinguono tre classi: Poliploidia Aneuplodia Mixoploidia (mosaicismo e chimerismo) La poliploidia più comune è la triploidia (3n) determinata dalla fecondazione di un ovulo da parte di due spermatozoi (dispermia) o da una fecondazione che coinvolge un gamete diploide. La tetraploidoia (4n) è invece dovuta al non completamento della prima divisione zigotica. La poliploidia costituzionale è comunque una condizione molto rara. Interessa l 1-3% dei concepimenti, quasi mai vivi alla nascita, ed è incompatibile con la vita. 102

20 Poliploidia 103

21 69,XXY (57%) Cariotipo triploide 69,XXX (40%) 69,XYY ( 3%) Un corredo cromosomico triploide (3n) è una tra le più frequenti cause di aborto spontaneo (15% delle anomalie cromosomiche nei materiali abortivi; 1/14). Eccezionalmente nei nati vivi ma precocemente letale (1:10.000). Rischio di ricorrenza per la coppia è trascurabile. 104

22 Cariotipo tetraploide (92,XXYY) Un corredo cromosomico tetraploide (4n) è sempre letale. Rappresenta il 6% delle anomalie cromosomiche nei materiali abortivi. Rischio di ricorrenza per la coppia è trascurabile. 105

23 Aneuploidie (1) L aneuploidia è il risultato dell aggiunta di copie di un cromosoma alla coppia normale di omologhi (ad esempio la trisomia) o della perdita di un cromosoma omologo (monosomia). Le cause possono essere: Non-disgiunzione - I cromosomi appaiati, durante la meiosi I, o i cromatidi fratelli, durante la meiosi II, non sono in grado di separarsi. Ritardo anafasico - Un cromosoma non viene incorparato nel nucleo di una delle cellule figlie al termine della divisione cellulare a seguito della sua ritardata migrazione durante l anafase. 106

24 Non-disgiunzione 107

25 Ritardo anafasico 108

26 Aneuploidie (2) L aneuploidia può avere effetti diversi a seconda se ad essere interessati sono gli autosomi o i cromosomi sessuali. Nullisomia (perdita di un coppia di omologhi) e monosomia (perdita di un cromosoma) sono letali. La trisomia è in genere letale. La trisomia del 13 (sindrome di Patau) e la trisomia del 18 (sindrome di Edwards) possono essere a termine. La trisomia del 21 (sindrome di Down) la sopravvivenza è fino ai 40 anni o più. Quando sono interessati i cromosomi sessuali la situazione è meno drammatica. Condizioni tipo XXX, XXY, XYY creano minori problemi e danno una buona aspettativa di vita. Nella sindrome di Turner (45,X0) il 99% sono aborti spontanei, ma quelli che sopravvivono sono di intelligenza normale ma infertili e con modesti segni fisici. La condizione 45,Y è sempre letale. 109

27 Cariotipo con trisomia

28 Cariotipo con Sindrome di Turner (45,X0) 111

29 Aneuploidie nei nati vivi Anomalie autosomiche trisomia 21 (sindrome di Down) 1/750 trisomia 18 (sindrome di Edwards) 1/7.000 trisomia 13 (sindrome di Patau) 1/ Anomalie dei cromosomi sessuali Sindrome di Klinefelter (47,XXY) 1/900 maschi Sindrome XYY (47,XYY) 1/1.000 maschi Sindrome della tripla X (47,XXX) 1/1.200 femmine Monosomia X o S. di Turner (45,X0) 1/2.500 femmine 112

30 Mixoploidia Presenza di due o più linee genetiche nello stesso organismo: Mosaicismo (origine dallo stesso zigote) Chimerismo (raro, da due zigoti distinti) Comuni i mosaicismi aneuploidi (difetti di non disgiunzione mitotica in fasi embrionali precoci) 113

31 Anomalie strutturali dei cromosomi (1) Le anomalie strutturali sono il risultato di rotture nei cromosomi in uno o più punti e della loro successiva riparazione. Esse possono essere: Bilanciate - se non c è acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico. Non bilanciate - se c è acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico. Le rotture cromosomiche derivano da danni al DNA (radiazioni, agenti chimici) o da errori durante i processi di ricombinazione (appaiamento ineguale): Danno riparato correttamente Danno irreparabile (la cellula è avviata all autodistruzione) Riparazione non corretta (anomalie strutturali). 114

32 115

33 Anomalie strutturali dei cromosomi (2) Se in uno stesso cromosoma si verificano due rotture, si osserva di solito uno di questi eventi: Inversione cromosomica - Quando il segmento viene invertito prima di risaldare i due punti (riarrangiamento bilanciato). Delezione interstiziale - I due frammenti terminali vengono saldati, ma il segmento intermedio è perduto (riarrangiamento non bilanciato). Cromosoma ad anello - Le estremità del segmento ai punti di rottura si risaldano formando una struttura ad anello (riarrangiamento non bilanciato). Come risultato di un appaiamento ineguale: Duplicazione Un segmento del cromosoma risulta essere duplicato (riarrangiamento non bilanciato) 116

34 Inversione cromosomica 117

35 Delezione interstiziale 118

36 Cromosoma ad anello 119

37 Duplicazione cromosomica 120

38 Anomalie strutturali dei cromosomi(2) Se le rotture si verificano su due o più cromosomi si possono ottenere cromosomi ibridi e il processo è detto di traslocazione cromosomica. Si conoscono tre tipi di traslocazioni cromosomiche: Traslocazione reciproca - E un riarrangiamento bilanciato che si verifica quando viene scambiato materiale distale ai punti di rottura sui due cromosomi. Fusione centrica (Robertsoniana) - Si verifica quando le rotture avvengono vicino al centromero di due cromosomi acrocentrici. Traslocazione con inserzione - Deriva da tre rotture cromosomiche ed implica l escissione di un frammento ed il suo inserimento in un terzo punto di rottura solitamente su di un altro cromosoma. Tutte queste alterazioni possono anche essere asintomatiche ma i portatori possono essere a rischio di generare monosomia o trisomia parziale nella progenie. 121

39 122

40 Traslocazione reciproca 123

41 Fusione centrica (Robertsoniana) Nell uomo, la traslocazione robertsoniana coinvolge due dei 5 cromosomi acrocentrici (13, 14, 15, 21 e 22) 1-2 Mb di geni per l RNA ribosomiale tra due blocchi di eterocromatina. 124

42 1 persona su 1300 è portatrice di una traslocazione rob(13;14) Il cariotipo di soggetti con traslocazione rob ha 45 chr. 125

43 45,XX,rob(14;21)(q10;q10) 126

44 Frequenza ed effetto delle traslocazioni robertsoniane 127

45 Traslocazione con inserzione 128

46 Conseguenze cliniche delle anomalie strutturali dei cromosomi Sono in genere il risultato di uno sbilancio nell espressione dei geni coinvolti nel riarrangiamento. Anomalie cromosomiche bilanciate (vere) possono essere asintomatiche, tranne il caso di: Una rottura che interrompe un gene importante. Una rottura che altera l espressione di un gene senza interromperlo ma separandolo da un elemento regolatore o spostandolo in una regione eterocromatica. Traslocazioni tra un cromosoma X e un autosoma che sono soggette ad inattivazione non casuale della X. Gli individui portatori di anomalie cromosomiche bilanciate possono avere figli con cariotipi sbilanciati. 129

47 X-inactivation Il sesso maschile è determinato dalla presenza del cromosoma Y. Si sono evoluti meccanismi per compensare la differenza di dosaggio genico del cromosoma X, presente in 2 copie nelle femmine e in 1 copia nei maschi. Nelle femmine uno dei due cromosomi X è inattivato casualmente in ciascuna cellula allo stadio di blastocisti.

48 X-inactivation L inattivazione inizia a livello del centro di inattivazione dell X (XIC) a Xq13. XIC codifica un lungo RNA non codificante (~17 kb) espresso solo dal chr. X inattivato. L RNA si lega al chr. X e si pensa recluti fattori proteici che fanno assumere alla cromatina una forma chiusa, inattiva. L inattivazione dell X non è completa (regioni PAR, geni che sfuggono anche parzialmente all inattivazione).

49 Traslocazione X-autosoma 132

50 Traslocazione reciproca bilanciata 133

51 Traslocazione reciproca bilanciata La formazione di tetravalenti aiuta a capire: solo con la segregazione alternata si formano gameti normali o con traslocazione bilanciata, mentre le segregazioni adiacenti 1 e 2 portano alla 134 traslocazione sbilanciata o alla trisomia

52 Inversione pericentrica I cromosomi normale e invertito si appaiano formando, rispettivamente, un ansa ed un anello. La ricombinazione all interno dell ansa parziale delezione o duplicazione 135 terminale sbilanciata.

53 Inversione paracentrica I cromosomi normale e invertito si appaiano formando, rispettivamente, un ansa ed un anello. La ricombinazione all interno dell ansa forma un cromosoma dicentrico e acentrico (instabili). 136

54 Isocromosoma Sono il prodotto di un anomala fissione del centromero (trasversale e non longitudinale) in anafase. Rari nell uomo ad eccezione di: i(xq) S. di Turner i(21q) S. di Down 137

55 Epidemiologia delle anomalie cromosomiche Tra i mammiferi, l uomo presenta la più elevata frequenza di perdite fetali, dal concepimento al termine della gravidanza. Le anomalie cromosomiche rappresentano la patologia più frequente al concepimento, nonostante la forte pressione della selezione naturale. Circa l 11% degli spermatozoi presenta anomalie cromosomiche (prevalentemente strutturali) contro il 24% degli oociti (prevalentemente anomalie di numero). 138

56 Aborti spontanei Oltre il 50% dei prodotti della fecondazione vengono eliminati prima che la gravidanza sia clinicamente riconoscibile (un 25% prima dell impianto in utero, il restante prima dell accertamento clinico della gravidanza). Il 15% delle gravidanze esita in un aborto tra la 6 a e la 28 a settimana (il 90% entro il primo trimestre). Tra l 8 a e la 13 a settimana di gestazione la prevalenza di anomalie cromosomiche in feti abortiti spontaneamente è di circa il 50%. La frequenza di perdite fetali è quindi molto elevata ed in rapporto all epoca ed all età materna. E importante ricordare che solo il 6-10% dei feti con alterazioni cromosomiche giunge a termine di gravidanza. Ciò è dovuto al fatto che alcune patologie sono assolutamente incompatibili con la vita. 139

57 140

58 Incidenza dei singoli cromosomi nelle trisomie in aborti spontanei Genetics in Medicine (2005) 7,

59 Aborti consecutivi Le analisi citogenetiche in feti da due aborti consecutivi da genitori con cariotipo normale evidenziano una maggiore ricorrenza di patologie cromosomiche rispetto all atteso. Episodi ripetuti di trisomia che non coinvolgono lo stesso cromosoma, indicano indirettamente un aumentato rischio di non disgiunzione meiotica. Il coinvolgimento sempre dello stesso cromosoma può invece indicare che un genitore è portatore di una traslocazione o di mosaicismo cromosomico gonadico. 142

60 Età materna Rischio di S. di Down Rischio di un altra anomalia cromosomica* 20 1/1667 1/ /1429 1/ /1250 1/ /1176 1/ /1053 1/ /952 1/ /769 1/ /500 1/ /385 1/ /294 1/ /227 1/ /175 1/ /137 1/ /106 1/ /82 1/ /64 1/ /50 1/ /38 1/ /30 1/ /23 1/ /18 1/ /14 1/ /11 1/8 *47,XXX esclusa per le età da 20 a 32 (dati non disponibili). Hook EB, Obstetrics and Gynecology 58:282285, Hook EB et al., Journal of the American Medical Association 249: , Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al crescere dell età materna, mentre le mutazioni puntiformi sono legate al numero di divisioni cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella linea germinale maschile. 143

61 Obliquità verso l alto delle rime palpebrali ed epicanto Viso tondeggiante e schiacciato (brachicefalia) con naso piccolo e narici antiverse Lingua grossa e tendente alla protrusione Padiglioni auricolari piccoli e corti 144

62 Sindrome di Down Trisomia 21(47,XX o XY,+21) E causa di circa il 25% delle forme di ritardo mentale in età scolare. I segni clinici e fenotipici sono evidenti alla nascita. Frequenza media di 1:750 nati vivi, anche se il numero dei concepimenti è superiore (2/3 aborti spontanei, 20% nati morti). Origine dell extra cromosoma 21: ~ 93% non-disgiunzione meiotica (materna). ~ 3% mosaicismo (non-disgiunzione mitotica in uno zigote). ~ 4% extra cromosoma è trasmesso da un genitore con una traslocazione che coinvolge il cromosoma

63 Origine dell extra cromosoma 21 PM2; 4,1% MIT; 5,5% PM1; 2,5% MM2; 19,8% MM1; 68,0% 146

64 Età materna e rischio riproduttivo Età Rischio di S. di Rischio di un altra materna Down anomalia cromosomica* 20 1/1667 1/ /1429 1/ /1250 1/ /1176 1/ /1053 1/ /952 1/ /769 1/ /500 1/ /385 1/ /294 1/ /227 1/ /175 1/ /137 1/ /106 1/ /82 1/ /64 1/ /50 1/ /38 1/ /30 1/ /23 1/ /18 1/ /14 1/ /11 1/8 *47,XXX esclusa per le età da 20 a 32 (dati non disponibili). Hook EB, Obstetrics and Gynecology 58:282285, Hook EB et al., Journal of the American Medical Association 249: ,

65 Anomalie cromosomiche riscontrate

66 45,XX,rob(14;21)(q10;q10) 149

67 150

68 Frequenza ed effetto delle traslocazioni robertsoniane 151

69 Fenotipo Down Ritardo mentale 100% Alzheimer (dopo i 35 anni) 100% Ipotonia muscolare 100% Bassa statura 70% Brachicefalia 75% Epicanto 60% Brushfield spots iride 55% Lingua protrudente 45% Orecchie displastiche 50% Arti corti, mani larghe 65% Mignolo corto 60% Solco palmare trasverso 60% Difetti cardiaci congeniti 40% Canale atrioventricolare 16% Atresia/stenosi duodenale 250x Ano imperforato 50x Malattia di Hirschsprung 300x Leucemia acuta megacariocitica 300x Leucemia (ALL e AML) 10-20x

70 Ipotesi sulla variabilità del fenotipo 153

71 Alzheimer e Sindrome di Down Wang X. et al - Cell Reports

72 Trisomia 18 (47,XX o XY,+18) Sindrome di Edwards Frequenza di 1:7000 nati vivi. Alla nascita i soggetti con trisomia 18 evidenziano: grave ritardo di accrescimento bacino piccolo e mano chiusa con caratteristica contrattura delle dita. Sono comuni malformazioni del SNC, cardiopatie congenite, anomalie intestinali, renali e scheletriche. Sopravvivenza media: gg 24 h 60-75% Una settimana 40-60% Un mese 22-44% Sei mesi 9-18% Un anno 5-10% Il 95% degli zigoti con trisomia 18 va incontro ad aborto spontaneo. Come per la sindrome di Down esiste una relazione tra questa aneuploidia e l età materna. 155

73 Trisomia 13 (47,XX o XY, +13) Sindrome di Patau Frequenza di circa 1: Segni clinici caratteristici sono: Schisi facciale e/o della cavita orale. Microftalmia. Polidattilia Comuni sono le anomalie di SNC, cuore, reni, intestino e genitali. Attese di vita sono ridottissime come nella trisomia 18. Nel 95% dei zigoti si ha aborto spontaneo. In un 20% dei pazienti l aneuploidia è trasmessa da un genitore eterozigote per una traslocazione che coinvolge il cromosoma

74 Sindrome di Warkany Trisomia 8 (mosaico) Frequenza di 1/30000 nati vivi con prevalenza dei maschi sulle femmine (rapporto M/F = 5/1). Nella maggior parte dei soggetti l anomalia cromosomica è presente a mosaico (nel tempo si può verificare una riduzione delle cellule trisomiche). Il quadro clinico è variabile. Possono essere presenti: Ritardo mentale di grado lieve/moderato (QI = 45-75) Dismorfismo faciale (fronte prominente, ipertelorismo, strabismo, labbro inferiore rigonfio e pendente, alterazioni dei padiglioni auricolari). Alterazioni degli arti (limitazioni dei movimenti, contratture delle dita, solchi palmari profondi in mani e piedi). Malformazioni genitourinarie (50%). Anomalie cerebrali. Difetti cardiovascolari. 157

75 Aneuploidie dei cromosomi sessuali Condizioni tipo XXX, XXY, XYY creano minori problemi e danno una buona aspettativa di vita. La sindrome di Turner (45,X0) è l unica monosomia osservabile (99% di aborti spontanei). La condizione 45,Y è sempre letale. Si osservano: Sindrome di Klinefelter (47,XXY) 1:500-1:1.000 maschi Sindrome XYY (47,XYY) 1:1.000 maschi Sindrome della tripla X (47,XXX) 1:1.000 femmine Monosomia X o S. di Turner (45,X0)1:2.500 femmine 158

76 XX o XY Nelle femmine uno dei due cromosomi X è inattivato casualmente in ciascuna cellula allo stadio di blastocisti Barr body

77 Le regioni PAR sui cromosomi sessuali I geni nelle regioni PAR dei cromosomi non sono inattivati. PAR1 ha 24 geni, PAR2 ha solo 4 geni.

78 Sindrome di Turner (H. Turner 1938) Monosomia X (45,X0) È l unica monosomia compatibile con la vita Errore nella spermatogenesi in ~ 80% dei casi Non correla con l età dei genitori Elevata abortività (~ 99% dei feti monosomici) Frequenza ~ 7-10% degli aborti; 1:2500 femmine alla nascita Non è chiaro perché il cariotipo 45, X0 sia letale in utero ed invece compatibile con la sopravvivenza postnatale. Vera monosomia del cromosoma X in ~ 45% dei casi TS; gli altri hanno mosaicismo (45, X0/46, XX) e/o un anormale cromosoma X o Y. Un basso livello di mosaicismo somatico Turner (< 2%) è di normale riscontro nella popolazione.

79 Sindrome di Turner (H. Turner 1938) Monosomia X (45,X0) La menopausa precede il menarca Le ovaie sono allungate e formate da tessuto stromale privo di follicoli Oociti spesso in apoptosi prima dei 2 anni di vita L insufficienza ovarica prepuberale causa: Amenorrea primaria Sterilità Carenza di estrogeni In meno del 10% dei casi, la pubertà può verificarsi e sono possibili gravidanze con aumentato rischio di perdita fetale. Fenotipo molto variabile con bassa statura

80 Sindrome di Turner (H. Turner 1938) Monosomia X (45,X0) Patologie dell orecchio medio (otite media ricorrente) Linfedema con rigonfiamento delle mani e dei piedi. Pterigio del collo (presenza di pliche cutanee con aspetto di sfinge) Quarto metacarpo (anulare) più corto Mandibola più piccola (micrognazia) Torace largo con aumento degli spazi intercostali Attaccatura bassa delle orecchie e dei capelli Cardiopatia sinistra (valvola aortica dicuspide, coartazione aortica) Ipertensione Anomalie renali

81 Sindrome di Klinefelter (47,XXY) Non-disgiunzione (50% paterna). Frequenza alla nascita di ~1:1000 maschi. Non sempre diagnosticata, talora in età adulta, nel corso di indagini finalizzate all identificazione delle cause della sterilità di coppia. I pazienti presentano: Ipogonadismo Costante azoospermia Caratteri sessuali secondari poco sviluppati Ginecomastia (55-85%) L incremento in altezza è significativo tra i 5 e 8 anni (altezza finale 179 ± 6.2 cm.) Non si associa disabilità intellettiva (QI in media leggermente più basso). In un 15% si può osservare mosaicismo (XY/XXY). 164

82 Il gene SHOX (Short stature HOmeoboX-containing) Mutazioni o delezioni del gene SHOX nella regione PAR1 causano ritardo di crescita e bassa statura. La bassa statura nella sindrome di Turner Syndrome (X0) è il risultato di una sola copia di SHOX La maggiore statura nel Klinefelter (XXY) e nella tripla X (XXX) potrebbe essere il risultato di 3 copie di SHOX

83 Altre forme 48,XXYY (1:17.000) 48,XXXY (1:50.000) 49,XXXXY (1: ). Maschi 46,XX con traslocazione di parte del cromosoma Y, che include la sex determining region (SRY), sul cromosoma X. Mosaicismo

84 Altre Aneuploidie degli Eterocromosomi Femmina XXX (47,XXX) Frequenza alla nascita ~1:1000 femmine. Fenotipo normale, occasionalmente associato a: sterilità irregolarità del ciclo mestruale Alta statura (>75 percentile) riduzione di circa punti del quoziente intellettivo. 167

85 Altre Aneuploidie degli Eterocromosomi Maschio XYY (47,XYY) Frequenza alla nascita ~1:1000 maschi. Non si associa ad un quadro clinico riconoscibile. I soggetti tendono ad essere più alti QI mediamente punti inferiore alla media. La fertilità è di solito normale. L aneuploidia origina da una nondisgiunzione nella spermatogenesi o nella prima divisione post-mitotica. 168