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1 Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Statistica medica. A.A Marzo 006 Cognome e nome Tempo disponibile: 60 minuti 1. Conducete uno studio clinico controllato randomizzato di fase III per misurare l'effetto di due trattamenti nella cura dei basaliomi cutanei superficiali (BCS). I trattamenti sono IMIQUIMOD Pomata e PLACEBO. (Ref. Schulze et al., Brit J Dermatol. 005; 15: I dati usati nel compito sono leggermente modificati). a) Come formulate l ipotesi nulla? - _I due trattamenti hanno lo stesso effetto. Ho potrà essere meglio definita una volta definita la variabile che si vuole confrontare. Nel caso, ad esempio del successivo esercizio, Ho: i due gruppi hanno lo stesso peso medio.. I due gruppi IMIQUIMOD Pomata e PLACEBO presentano caratteristiche antropometriche diverse. Peso (Kg): media Deviazione Standard Numero IMIQUIMOD Pomata PLACEBO Applicate un test statistico per calcolate la probabilità di osservare tale differenza tra i due gruppi, data l ipotesi nulla che provengano dalla stessa popolazione. Avete fissato l errore di primo tipo al 1%. a) Quale test avete scelto? - t Student per gruppi indipendenti b) Spiegate perchè il test scelto è applicabile ai dati ed al problema posto; - i due gruppi sono evidentemente non appaiati - conosco DS nel campione ma non nella popolazione - la varianza nei due gruppi è molto simile per cui l'assunzione di omoscedasticità è verosimilmente soddisfatta - non ho informazioni sulla forma della distribuzione della variabile peso nella popolazione studiata ma so che le variabili antropometriche hanno di regola distribuzione Gaussiana c) Scrivete la formula; s pool = ( n1 1) s1 + ( n 1) ( n 1) + ( n 1) 1 s

2 t gl = s pool x1 x n n 1 d) Eseguite i calcoli; Esercizio 1 media DS N var IMIQUIMOD 75 10, ,36 PLACEBO 70 11, 8 15,44 var.pooled= 118,80439 ES pooled= 1, t=, p= 0, e) Discutete il risultato numerico del test, anche in relazione alle tabelle allegate. - La probabilità che due gruppi estratti casualmente dalla stessa popolazione presentino una differenza pari a quella indicata nell'esercizio (o superiore) è molto bassa, precisamente pari a 0, Il test adottato è a code: non ho evidenza per stabilire a priori che uno dei due gruppi debba necessariamente avere media superiore all'altro. Le tavole allegate consentono di dire che la probabilità è inferiore a 0, I risultati principali dello studio sono riassunti nella seguente tabella: Guarigione Non guarigione IMIQUIMOD PLACEBO Totale a) Quale indicatore di associazione calcolate l Odds Ratio. Scrivete formula e risultato: - OR = a*d/(b*c) = 60* 67 /(4*15 = 11,17_ b) Calcolate anche un test statistico. Da tale test vi attendete (indicate la risposta maggiormente appropriata): La stima della probabilità di osservare i risultati ottenuti dallo studio se non vale l ipotesi nulla La valutazione del rischio di guarire La stima della probabilità di osservare i risultati ottenuti dallo studio o risultati più estremi (maggiormente discordanti dall ipotesi nulla) se vale l ipotesi nulla La stima della probabilità di osservare esattamente i risultati ottenuti dallo studio se vale l ipotesi nulla Il rischio attribuibile X

3 c) Indicate il test statistico che ritenete più appropriato nel caso dato e motivate la risposta - Il test chi quadrato, che misura la probabilità di osservare una differenza pari o superiore a quella osservata per effetto del caso se i due gruppi provengono dalla stessa popolazione. - Il test chi quadrato si applica nel caso di confronto tra distribuzioni di frequenza o conteggi o nel confronto tra numeri osservati ed attesi. d) Avete fissato l errore di 1 tipo al 5%. Spiegate cosa intendete come errore di 1 tipo (anche detto errore alfa) - Probabilità di rifiutare l'ipotesi nulla (Ho) quando è vera. e) Cosa intendete come errore di tipo (anche detto errore beta) - Probabilità di non rifiutare l'ipotesi nulla (Ho) quando è falsa. f) Applicate il test che avevate scelto, effettuando i calcoli necessari. Presentate chiaramente formule e risultati. Indicate il valore di probabilità corrispondente al risultato del test, avvalendovi delle tabelle allegate. Esercizio Guarigione Non guarigione Totale IMIQUIMOD PLACEBO Totale attesi Guarigione Non guarigione IMIQUIMOD 37,95 46, PLACEBO 37,048 44, contributo al calcolo chi^ Senza Yates Con Yates 1,809 10,557 1,35 10,083 13,11 10,814 1,533 10,39 chi= 47,301 chi= 45,180 prob < 0,0001 prob < 0,0001 g) Interpretate il valore di Odds Ratio che avete ottenuto, anche tenendo conto del risultato del test statistico: - La probabilità di guarigione è 11,17 volte più alta tra i pazienti trattati con il farmaco. La probabilità di osservare un risultato (OR) pari o superiore a quello osservato, solo per effetto del caso se i due gruppi provengono dalla stessa popolazione, è inferiore a 0, In uno studio clinico randomizzato condotto su tre gruppi di pazienti, sono stati misurati i seguenti valori di pressione diastolica al baseline. Per ciascuno dei tre gruppi sono indicati: Numero di soggetti, Media campionaria, Deviazione Standard campionaria. Pressione diastolica Gruppo A Gruppo B Gruppo C Media DS 9, 9,1 9, n

4 a. Calcolate la media nell insieme dei tre gruppi, usando il metodo della media per i dati raggruppati Gruppo A Gruppo B Gruppo C Totale n Media ,37 b. Calcolate l intervallo di confidenza al 95% della media per il gruppo A. Scrivete la formula. Gruppo A n 1 Media 79 DS 9, var 84,64 ES,01 LI_IC95% 74,81 LS_IC95% 83, - Ricordate che la DS della popolazione non è nota, quindi occorre usare la distribuzione t. - Usare la distribuzione normale standard in questo caso è un errore. c. Calcolate il coefficiente di variazione per il gruppo A, scrivendo la formula: CV 11,6% 4. Per l'esecuzione di un check-up vi sottoponete a 3 esami, che per semplicità indichiamo come esami A, B, C. I tre esami hanno una sensibilità rispettivamente pari a: 80%, 80% e 70%. Nel caso che foste malato, quale sarebbe la probabilità di avere almeno un esame positivo? - Se si effettuassero i 3 esami successivamente su un malato quale sarebbe la probabilità di diagnosticare la malattia? (attenzione! Equivale a chiedere quale sia la probabilità che si ottenga almeno un esame positivo. Per un malato corrisponde alla probabilità che venga effettuata almeno una diagnosi corretta). Sensibilità: probabilità di un esame positivo per un malato. P (A neg)= 0.0 P (B_neg)= 0.0 P(C_neg)=0.30 P(tutte_neg)= 0.0 * 0.0 * 0.30 = 0,01 P(almeno1 positivo)= 1-0,01= 0,988

5 5. La formula generica con cui viene espresso il risultato di un'analisi di regressione lineare è: y= a + bx Indicate cosa rappresentano: - y: valore medio della variabile dipendente in corrispondenza di un dato valore della variabile indipendente - a Valore della variabile dipendente quando la variabile indipendente vale 0. - b: coefficiente corrispondente alla variazione media della variabile dipendente con la variazione di una unità della variabile indipendente; in termini matematici pendenza o coefficiente angolare della retta di regressione - x _variabile indipendente 6. In uno studio viene misurata la pressione arteriosa sistolica a 6 maschi adulti, con i seguenti risultati : 137; 134; 140; 19; 141, 150. Applicate la trasformazione logaritmica ai dati. a) Indicate la base che avete scelto. b) Calcolate la media (dei dati trasformati) logaritmo di base 10 logaritmo naturale (base e) 137, , , , , , , , , , , , Media, , DS 0, , Attenzione, lavorando con i logaritmi bisogna mantenere un maggior numero di cifre decimali! c) Quando è opportuno effettuare una trasformazione logaritmica? - Dati con forte asimmetria con coda verso i valori elevati (media >> mediana) 7. Spiegate cosa si intende come Studio clinico randomizzato e controllato di fase 3.

6 - Studio clinico randomizzato, che comprende un gruppo di trattamento ed un gruppo di controllo con assegnazione casuale dei soggetti ad uno dei gruppi. - Gli obiettivi sono la valutazione comparativa della frequenza / importanza di successi ed effetti avversi in un trattamento sperimentale confrontato con un trattamento standard od un placebo. 8. Spiegate cosa si intende come Studio condotto in doppio cieco. - Paziente e medico curante non sono informati del trattamento assegnato.

7 Distribuzione T 1 coda (superiore) code Probabilità 0,005 0,010 0,05 0,050 0,010 0,00 0,050 0,100 gradi libertà 1 63,66 31,8 1,71 6,31 63,66 31,8 1,71 6,31 9, 6,96 4,30,9 9, 6,96 4,30,9 3 5,84 4,54 3,18,35 5,84 4,54 3,18,35 4 4,60 3,75,78,13 4,60 3,75,78,13 5 4,03 3,37,57,0 4,03 3,37,57,0 6 3,71 3,14,45 1,94 3,71 3,14,45 1,94 7 3,50 3,00,37 1,90 3,50 3,00,37 1,90 8 3,36,90,31 1,86 3,36,90,31 1,86 9 3,5,8,6 1,83 3,5,8,6 1, ,17,76,3 1,81 3,17,76,3 1, ,11,7,0 1,80 3,11,7,0 1,80 1 3,06,68,18 1,78 3,06,68,18 1, ,0,65,16 1,77 3,0,65,16 1,77 14,98,63,15 1,76,98,63,15 1,76 15,95,60,13 1,75,95,60,13 1,75 16,9,58,1 1,74,9,58,1 1,74 17,90,57,11 1,73,90,57,11 1,73 18,88,55,10 1,73,88,55,10 1,73 19,86,54,90 1,73,86,54,09 1,73 0,85,53,90 1,73,85,53,09 1,73 per numeri di g.l. superiori a 0 usate la riga corrispondente a 0 Distribuzione Chi quadrato Probabilità 0,001 0,01 0,05 0,05 0,1 gradi libertà 1 10,83 6,64 5,0 3,84,71 13,8 9,1 7,38 5,99 4, ,7 11,35 9,35 7,8 6,5 4 18,47 13,8 11,14 9,49 7,78 5 0,5 15,09 1,83 11,07 9,4 6,46 16,81 14,45 1,59 10,65 7 4,3 18,48 16,01 14,07 1,0 8 6,13 0,09 17,54 15,51 13,36 9 7,88 1,67 19,0 16,9 14, ,59 3,1 0,48 18,31 15, ,6 4,73 1,9 19,68 17,8 1 3,91 6, 3,34 1,03 18, ,53 7,69 4,74,36 19, ,1 9,14 6,1 3,69 1, ,70 30,58 7,49 5,00, ,5 3,00 8,85 6,30 3, ,79 33,41 30,19 7,59 4, ,31 34,81 31,53 8,87 5, ,8 36,19 3,85 30,14 7,0 0 45,3 37,57 34,17 31,41 8,41 per numeri di g.l. superiori a 0 usate la riga corrispondente a 0 Distribuzione normale standard 1 coda code Probabilità 0,001 0,01 0,05 0,05 0,1 0,001 0,01 0,0 0,05 0,1 3,09,33 1,96 1,65 1,9 3,30,58,33 1,96 1,65

8 Distribuzione F (valore della statistica F per definiti livelli di probabilità da F a ) gradi libertà (g.l.) per il denominatore g.l. den 0,1 0,05 0,01 0,1 0,05 0,01 0,1 0,05 0,01 0,1 0,05 0,01 0,1 0,05 0,01 9,00 19,00 99,00 9,16 19,16 99,16 9,4 19,5 99,5 9,9 19,30 99,30 9,33 19,33 99,33 3 5,46 9,55 30,8 5,39 9,8 9,46 5,34 9,1 8,71 5,31 9,01 8,4 5,8 8,94 7,91 4 4,3 6,94 18,00 4,19 6,59 16,69 4,11 6,39 15,98 4,05 6,6 15,5 4,01 6,16 15,1 5 3,78 5,79 13,7 3,6 5,41 1,06 3,5 5,19 11,39 3,45 5,05 10,97 3,40 4,95 10,67 6 3,46 5,14 10,9 3,9 4,76 9,78 3,18 4,53 9,15 3,11 4,39 8,75 3,05 4,8 8,47 7 3,6 4,74 9,55 3,07 4,35 8,45,96 4,1 7,85,88 3,97 7,46,83 3,87 7,19 8 3,11 4,46 8,65,9 4,07 7,59,81 3,84 7,01,73 3,69 6,63,67 3,58 6,37 9 3,01 4,6 8,0,81 3,86 6,99,69 3,63 6,4,61 3,48 6,06,55 3,37 5,80 10,9 4,10 7,56,73 3,71 6,55,61 3,48 5,99,5 3,33 5,64,46 3, 5,39 11,86 3,98 7,1,66 3,59 6,,54 3,36 5,67,45 3,0 5,3,39 3,09 5,07 1,81 3,89 6,93,61 3,49 5,95,48 3,6 5,41,39 3,11 5,06,33 3,00 4,8 13,76 3,81 6,70,56 3,41 5,74,43 3,18 5,1,35 3,03 4,86,8,9 4,6 14,73 3,74 6,51,5 3,34 5,56,39 3,11 5,04,31,96 4,69,4,85 4,46 15,70 3,68 6,36,49 3,9 5,4,36 3,06 4,89,7,90 4,56,1,79 4,3 16,67 3,63 6,3,46 3,4 5,9,33 3,01 4,77,4,85 4,44,18,74 4,0 17,64 3,59 6,11,44 3,0 5,19,31,96 4,67,,81 4,34,15,70 4,10 18,6 3,55 6,01,4 3,16 5,09,9,93 4,58,0,77 4,5,13,66 4,01 19,61 3,5 5,93,40 3,13 5,01,7,90 4,50,18,74 4,17,11,63 3,94 0,59 3,49 5,85,38 3,10 4,94,5,87 4,43,16,71 4,10,09,60 3,87 1,57 3,47 5,78,36 3,07 4,87,3,84 4,37,14,68 4,04,08,57 3,81,56 3,44 5,7,35 3,05 4,8,,8 4,31,13,66 3,99,06,55 3,76 3,55 3,4 5,66,34 3,03 4,76,1,80 4,6,11,64 3,94,05,53 3,71 4,54 3,40 5,61,33 3,01 4,7,19,78 4,,10,6 3,90,04,51 3,67 5,53 3,39 5,57,3,99 4,68,18,76 4,18,09,60 3,85,0,49 3,63 6,5 3,37 5,53,31,98 4,64,17,74 4,14,08,59 3,8,01,47 3,59 7,51 3,35 5,49,30,96 4,60,17,73 4,11,07,57 3,78,00,46 3,56 8,50 3,34 5,45,9,95 4,57,16,71 4,07,06,56 3,75,00,45 3,53 9,50 3,33 5,4,8,93 4,54,15,70 4,04,06,55 3,73 1,99,43 3,50 30,49 3,3 5,39,8,9 4,51,14,69 4,0,05,53 3,70 1,98,4 3,47 31,48 3,30 5,36,7,91 4,48,14,68 3,99,04,5 3,67 1,97,41 3,45 3,48 3,9 5,34,6,90 4,46,13,67 3,97,04,51 3,65 1,97,40 3,43 33,47 3,8 5,31,6,89 4,44,1,66 3,95,03,50 3,63 1,96,39 3,41 34,47 3,8 5,9,5,88 4,4,1,65 3,93,0,49 3,61 1,96,38 3,39 35,46 3,7 5,7,5,87 4,40,11,64 3,91,0,49 3,59 1,95,37 3,37 40,44 3,3 5,18,3,84 4,31,09,61 3,83,00,45 3,51 1,93,34 3,9 45,4 3,0 5,11,1,81 4,5,07,58 3,77 1,98,4 3,45 1,91,31 3,3 50,41 3,18 5,06,0,79 4,0,06,56 3,7 1,97,40 3,41 1,90,9 3,19 60,39 3,15 4,98,18,76 4,13,04,53 3,65 1,95,37 3,34 1,87,5 3,1 70,38 3,13 4,9,16,74 4,07,03,50 3,60 1,93,35 3,9 1,86,3 3,07 80,37 3,11 4,88,15,7 4,04,0,49 3,56 1,9,33 3,6 1,85,1 3,04 90,36 3,10 4,85,15,71 4,01,01,47 3,53 1,91,3 3,3 1,84,0 3,01 100,36 3,09 4,8,14,70 3,98,00,46 3,51 1,91,31 3,1 1,83,19,99 10,35 3,07 4,79,13,68 3,95 1,99,45 3,48 1,90,9 3,17 1,8,18,96