BISOGNA SOMMINISTRARE I FARMACI ANTIAGGREGANTI PRIMA O DOPO LA VISUALIZZAZIONE DELL ALBERO CORONARICO?

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1 BISOGNA SOMMINISTRARE I FARMACI ANTIAGGREGANTI PRIMA O DOPO LA VISUALIZZAZIONE DELL ALBERO CORONARICO? Fabio Mangiacapra, Ilaria Cavallari, Giuseppe Patti Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Università Campus Bio-Medico di Roma Il meccanismo fisiopatologico alla base delle sindromi coronariche acute (SCA) è la rottura o l erosione della placca aterosclerotica che rappresentano il primum movens della trombosi intracoronarica. I farmaci antipiastrinici costituiscono, pertanto, il cardine terapeutico delle SCA e il loro utilizzo è associato a una significativa riduzione delle complicanze ischemiche e della ricorrenza di eventi aterotrombotici. Le Linee Guida internazionali raccomandano l inizio precoce della terapia antiaggregante con aspirina e con un inibitore del recettore P2Y12, indipendentemente dalla strategia terapeutica iniziale (invasiva o conservativa) (1). Nella pratica clinica, però, si assiste a una scarsa aderenza a queste raccomandazioni, in particolar modo per quanto riguarda i pazienti candidati a un iniziale strategia invasiva. La terapia upstream (ossia somministrata prima dell angiografia diagnostica) non è universalmente scelta in prima istanza, soprattutto nei pazienti con aumentato rischio emorragico (anziani, donne, diabetici o soggetti con insufficienza renale cronica) e nei pazienti ad alto rischio ischemico che potrebbero essere indirizzati al trattamento chirurgico con bypass aortocoronarico (2). Per inquadrare al meglio la problematica del giusto timing della terapia antipiastrinica è necessario innanzitutto fare alcune considerazioni farmacodinamiche. In particolare, è importante rilevare che l efficacia antipiastrinica del clopidogrel al dosaggio raccomandato di 600 mg si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione e perdura per 3-10 giorni dopo la sospensione del farmaco. Molto più rapido è l inizio dell effetto di dosi di carico di prasugrel (60 mg) e ticagrelor (180 mg) che già dopo 30 minuti dalla somministrazione determinano una significativa inibizione dell aggregazione piastrinica. La durata dell effetto antipiastrinico dopo la sospensione del farmaco è però molto diversa tra questi due nuovi inibitori del recettore P2Y12, in quanto l aggregazione piastrinica ritorna alla normalità in 6-8 giorni con prasugrel, e in 4-5 giorni con ticagrelor. È inoltre necessario fare una distinzione sulla base della presentazione clinica tra pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) e pazienti con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEACS). Nei pazienti con STEMI, infatti, considerando l elevato carico trombotico e il rischio ischemico, è sempre auspicabile un inizio precoce, anche al primo contatto medico, della doppia terapia antiaggregante con aspirina e un inibitore del recettore P2Y12. Sebbene nessuno studio randomizzato abbia individuato il miglior timing di somministrazione della terapia antipiastrinica nell ambito dell angioplastica coronarica primaria, le Linee Guida raccomandano un inizio tempestivo della terapia con farmaci antiaggreganti piastrinici (3). A differenza di quanto accade nello STEMI, non tutti i pazienti con NSTEACS avviati al laboratorio di emodinamica sono trattati con angioplastica coronarica, o per l assenza di Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Giuseppe Patti Dipartimento di Scienze Cardiovascolari - Università Campus Bio-Medico di Roma - Via Álvaro del Portillo, Roma Tel Fax g.patti@unicampus.it 3

2 stenosi significative o a causa di una malattia coronarica tecnicamente non aggredibile per via percutanea o che richieda rivascolarizzazione chirurgica. Sebbene nello studio PCI-CURE non si confrontasse direttamente la somministrazione di clopidogrel upstream con quella al momento della PCI (4), dai risultati di questo studio emerge che un pretrattamento con clopidogrel, in aggiunta all aspirina, soprattutto in pazienti con lunghi tempi di attesa prima dell angiografia, comporta una riduzione del 30% del rischio relativo di morte cardiovascolare, infarto miocardico e rivascolarizzazione del vaso target a 30 giorni dalla procedura. Lo studio CREDO ha dimostrato un beneficio clinico del pretrattamento con 300 mg di clopidogrel dipendente dal tempo di somministrazione: in particolare, un carico di clopidogrel somministrato almeno 10 ore prima della procedura era associato a una riduzione significativa del numero di eventi avversi a 30 giorni (5) ; non vi era invece differenza nell incidenza di eventi tra chi aveva ricevuto il carico di 300 mg entro 10 ore prima dell angioplastica e chi lo aveva ricevuto dopo la procedura. Lo studio ARMYDA-5 PRELOAD è stato disegnato con l effettivo scopo di verificare se vi fosse beneficio - in termini di efficacia e sicurezza - nella strategia terapeutica costituita da una più alta dose di carico (600 mg) di clopidogrel somministrata in sala di emodinamica al momento dell angioplastica, rispetto al trattamento standard con lo stesso dosaggio del farmaco 6 ore prima della procedura (6). L endpoint primario di efficacia, costituito dall incidenza di eventi cardiaci avversi a 30 giorni, non differiva significativamente tra i due bracci di randomizzazione, così come l endpoint di sicurezza costituto dall incidenza di sanguinamenti maggiori e minori secondo i criteri TIMI. I risultati di questo studio sottolineano l importanza di un accurata stratificazione del rischio al fine di scegliere il giusto timing di somministrazione della dose di carico. Un pretrattamento può essere considerato nei pazienti a più alto rischio clinico, per proteggerli dagli eventi ischemici periprocedurali; in pazienti a basso rischio clinico, invece, la somministrazione della dose di carico upstream di 600 mg clopidogrel può non essere necessaria, in quanto la somministrazione del carico di clopidogrel 600 mg in sala di emodinamica, dopo la coronarografia e prima dell angioplastica, fornisce una simile protezione dagli eventi ischemici rispetto al pretrattamento; nell ipotesi di pretrattamento, infatti, in caso di indicazione al bypass dopo la coronarografia, bisogna infatti aspettare 5-7 giorni per essere sottoposti a tale intervento. È tuttavia opportuno considerare che solo il 40% dei pazienti arruolati nello studio ARMYDA-5 PRELOAD avevano diagnosi di NSTEACS. Recentemente, nella pratica clinica, sono stati introdotti nuovi inibitori del recettore piastrinico P2Y12 (prasugrel e ticagrelor) che, in studi farmacodinamici, si sono dimostrati più rapidi ed efficaci del clopidogrel. Sul piano clinico, lo studio TRITON-TIMI 38 ha documentato, in una popolazione di pazienti affetti da SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST sottoposti ad angioplastica coronarica, la superiorità del prasugrel (con dose di carico di 60 mg, seguita da dose di mantenimento di 10 mg/die) rispetto al clopidogrel (dose di carico di 300 mg) nel ridurre gli eventi ischemici al follow-up (7). L endpoint primario (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus) era ridotto di circa il 20% nei soggetti che ricevevano prasugrel (9,9% vs 12,1% nel braccio clopidogrel). Anche l incidenza di trombosi intrastent è risultata a favore del prasugrel (1,1% vs 2,4%; p<0,001). Tuttavia, l utilizzo di prasugrel era associato a un significativo aumento dell incidenza di emorragie maggiori e fatali in soggetti con un precedente TIA (Transient Ischemic Attack) o ictus ischemico, in pazienti di età >75 anni e quelli con peso corporeo <60 kg. Dati interessanti sono emersi dall analisi dei sottogruppi di questo studio e, in particolar modo, riguardo la popolazione dei pazienti diabetici. In questi ultimi, infatti, è stata rilevata una riduzione degli eventi ischemici ma in assenza di un incremento di emorragie, determinando un beneficio clinico netto (derivante dal bilancio di eventi ischemici ed emorragici) significativamente migliore rispetto a quello dei pazienti non diabetici (8). È importante rilevare che il disegno dello studio TRITON-TIMI 38 prevedeva la randomizzazione ai due bracci di trattamento solo dopo l angiografia, nel momento in cui veniva posta indicazione alla rivascolarizzazione percutanea. L utilizzo del prasugrel è riconosciuto nei pazienti STEMI candidati ad angioplastica primaria anche prima di conoscere l anatomia coronari- 4

3 BISOGNA SOMMINISTRARE I FARMACI ANTIAGGREGANTI PRIMA O DOPO LA VISUALIZZAZIONE DELL ALBERO CORONARICO? ca, mentre negli altri pazienti con ACS è raccomandato dalle Linee Guida in classe I con livello di evidenza B solo in pazienti naïve in cui l anatomia coronarica è nota e sussiste l indicazione a effettuare rivascolarizzazione miocardica mediante angioplastica coronarica (9). Lo studio PLATO, nel quale sono stati arruolati pazienti affetti da SCA con o senza sopraslivellamento del tratto ST, ha invece valutato l efficacia e la sicurezza del ticagrelor, un antagonista orale reversibile del recettore piastrinico P2Y12 con azione immediata e breve emivita (10). I pazienti sono stati trattati con aspirina e randomizzati a ricevere clopidogrel ( mg seguiti da una dose di mantenimento di 75 mg/die) o ticagrelor (dose di carico di 180 mg, seguita da dose di mantenimento di 90 mg per due somministrazioni giornaliere). Al contrario dello studio TRITON-TIMI 38, nel PLA- TO la randomizzazione e la somministrazione dei farmaci in studio erano eseguite ancor prima della coronarografia; tuttavia, l intervallo tra la randomizzazione e l esecuzione dell angioplastica, era molto breve e, seppur non esplicitamente riportato nello studio, quantificabile in minuti. A 12 mesi dall evento acuto, il ticagrelor ha portato a una riduzione relativa del 16% dell endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke (9,8% vs 11,7% in assoluto). Anche la mortalità per qualsiasi causa era significativamente più bassa nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto a quelli trattati con clopidogrel (4,5% vs 5,9%), soprattutto nei pazienti con indicazione a terapia medica dopo la sindrome acuta. Sebbene non vi fosse un generale aumento del rischio di sanguinamenti maggiori, l utilizzo di ticagrelor era però associato a un incremento significativo di quelli non correlati alla chirurgia cardiaca. Sulla base di queste evidenze, il ticagrelor è stato incluso nelle Linee Guida della gestione dei pazienti con NSTEMI ad alto rischio in classe di raccomandazione I, indipendentemente dalla strategia terapeutica iniziale (9). Riguardo gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (GPI), questi hanno mostrato, a fronte di una modesta efficacia in pazienti con NSTEMI trattati con una strategia non invasiva, un rilevante beneficio nel prevenire il danno miocardico da microembolizzazione, l infarto non fatale e la necessità di rivascolarizzazione urgente in quelli sottoposti ad angioplastica coronarica. Nel tentativo di identificare una finestra temporale preferibile per la somministrazione di questi farmaci, lo studio ACUITY Timing ha confrontato il trattamento upstream rispetto al trattamento selettivo al momento dell angioplastica coronarica con GPI in una popolazione di pazienti con SCA candidati a strategia invasiva precoce (11). Dai risultati di questo studio emerge che differire il trattamento con GPI (eptifibatide o tirofiban) al momento dell angioplastica, non si associa a un incremento di eventi ischemici a 30 giorni (sebbene nello studio il criterio di non-inferiorità non sia stato raggiunto), ma determina una riduzione significativa del rischio di complicanze emorragiche. Questa sostanziale sovrapponibilità di effetto sugli eventi ischemici nei due bracci di trattamento potrebbe essere conseguenza del fatto che circa il 30% della popolazione arruolata era a basso rischio (non presentava alterazioni ECG o aumento degli indici di miocardionecrosi) e il tempo intercorso tra la randomizzazione e la procedura di rivascolarizzazione era relativamente breve (circa 5 ore). Più recentemente, lo studio EARLY-ACS ha dimostrato che l uso di eptifibatide upstream in pazienti con NSTEMI candidati a strategia invasiva non determina un vantaggio sostanziale rispetto al trattamento selettivo durante la procedura sull endpoint composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico e ischemia ricorrente che richiede rivascolarizzazione urgente (9,3% vs 10%, p=0,23) a 96 ore e a 30 giorni (11,2% vs 12,3%, p=0,08) (12). Nello studio si è tuttavia registrato un aumento significativo di sanguinamenti maggiori definiti con i criteri TIMI nel gruppo trattato con eptifibatide upstream (2,6% vs 1,8%, p=0,02). Il trattamento precoce con GPI si associa però a un trend di riduzione di morte e infarto miocardico a un mese nei sottogruppi a più alto rischio (con positività della troponina, diabetici) e nei pazienti effettivamente sottoposti ad angioplastica coronarica (piuttosto che candidati a terapia medica o bypass coronarico) senza incrementare il rischio emorragico (in pazienti con età <75 anni). Questi risultati suggeriscono, quindi, che una strategia di trattamento precoce con GPI è ragionevole in pazienti ad alto rischio ischemico e a basso rischio emorragico, candidati a trattamento invasivo, soprattutto se la coronarografia non è effettuata molto precocemente, ma non deve essere considerata una strategia 5

4 routinaria. Attualmente le Linee Guida europee raccomandano l uso di GPI in aggiunta alla doppia terapia antiaggregante in pazienti con SCA sottoposti a PCI ad alto rischio (p.es. troponina elevata, presenza di trombo intracoronarico), purché il rischio di sanguinamento sia basso (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B). L utilizzo di eptifibatide e tirofiban può essere considerato upstream in aggiunta alla doppia terapia antiaggregante solo nel caso di ischemia in atto, sempre a condizione che il rischio di sanguinamento sia basso (9). Come molti altri aspetti della cardiologia interventistica, la scelta del tipo di farmaco antipiastrinico e del timing di somministrazione non può seguire la logica del one size fits all, ma deve essere individualizzata e selezionata sulla base di elementi sia clinici sia logistici. Punto fermo rimane, in caso di STEMI, l indicazione a iniziare la terapia antiaggregante piastrinica il più presto possibile. Nel caso di NSTEMI un attenta valutazione del rischio ischemico ed emorragico deve essere compiuta, anche con l utilizzo degli score di rischio (come il GRACE e il TIMI per quello ischemico e il CRUSADE per quello emorragico) (13-15) che hanno dimostrato un valore prognostico nell ambito di studi clinici, seppur ancora scarsamente utilizzati nella pratica quotidiana. Peraltro, molti degli aspetti che condizionano la scelta di una strategia invasiva precoce piuttosto che di una conservativa sono anche fondamentali per la scelta della terapia antipiastrinica. Innanzitutto un elevato rischio ischemico può far propendere verso un approccio invasivo precoce con conseguente riduzione dei tempi di ischemia, rendendo plausibile la somministrazione della terapia an - tiaggregante piastrinica quando l anatomia coronarica sia già nota. La scelta del farmaco rimane legata innanzitutto alla disponibilità e poi alla presenza di controindicazioni specifiche soprattutto riguardo al rischio emorragico. In quest ambito, l utilizzo del prasugrel può essere ragionevole soprattutto in pazienti diabetici e con eventi ricorrenti. Quando, invece, la scelta propenda verso una strategia inizialmente conservativa o quando i tempi di attesa per la coronarografia si allunghino per questioni logistiche, iniziare la terapia antiaggregante fin da subito può essere ragionevole, e il ticagrelor rappresenta, sulla base delle evidenze a disposizione, il farmaco di scelta. Il clopidogrel rappresenta ancora una valida opzione, peraltro a minor costo, rispetto ai nuovi inibitori del re - cettore P2Y12, soprattutto in caso di elevato rischio emor ragico. Non avendo dati a disposizione dati specifici randomizzati sulla concomitante somministrazione di GPI e dei nuovi inibitori del recettore P2Y12, i pazienti pretrattati con clopidogrel rimangono gli unici in cui sia ancora aperta la possibilità di un utilizzo procedurale (bailout) degli inibitori glicoproteici. In conclusione, l approccio terapeutico alle SCA deve essere basato su una valutazione olistica del paziente e della struttura sanitaria in cui è accolto. Numerose op - zioni farmacologiche sono oggi a disposizione e la loro selezione deve essere adattata alle esigenze cliniche e logistiche di ciascun paziente. 6

5 BISOGNA SOMMINISTRARE I FARMACI ANTIAGGREGANTI PRIMA O DOPO LA VISUALIZZAZIONE DELL ALBERO CORONARICO? Bibliografia 1. Wright RS, Anderson JL, Adams CD, et al ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/ Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123: Mehta RH, Roe MT, Chen AY, et al. Recent trends in the care of patients with non-st-segment elevation acute coronary syndromes: insights from the CRUSADE initiative. Arch Intern Med 2006; 166: Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33: Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358: Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288: Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gatto L, Colonna G, Montinaro A; ARMYDA-5 PRELOAD Investigators. Effectiveness of in-laboratory high-dose clopidogrel loading versus routine pre-load in patients undergoing percutaneous coronary intervention: results of the ARMY- DA-5 PRELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2010;56: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008;118: Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: the Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent STsegment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32: Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al.; PLATO Investigators, Freij A, Thorse n M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361: Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, et al.; ACUITY Investigators. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: the ACUITY Timing trial. JAMA 2007;297: Giugliano RP, White JA, Bode C, et al.; EARLY ACS Investigators. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;360: Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, et al.; GRACE Investigators. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry. JAMA 2004;291: Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-st elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000;284: Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Baseline risk of major bleeding in non-st-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score. Circulation 2009;119: