Autism Spectrum Disorders

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1 Autism Spectrum Disorders Disturbi pervasivi dello Sviluppo Autismo Sindrome di Asperger Sindrome di Rett Disturbo disintegrativo infantile

2 Autismo Caratteristiche: anomalie nei rapporti sociali deficit e ritardi comunicativi e linguistici comportamenti stereotipati spesso deficit intellettivo (ma anche casi con QI elevato o abilità specifiche elevate: High functioning autism) La diagnosi viene posta verso i 2-3 anni, ma ci sono segni precoci: Difficoltà sociali Ritardi della comunicazione Evitamento dello sguardo Incidenza: % (3-6 casi su ) molto più frequente nei maschi Secondo il National Institute of Mental Health (USA), l incidenza complessiva di questo spettro di disturbi è oggi di 1 caso su 500 bambini: è un dato credibile?

3 Come riconoscere l autismo MOMO Soc. Cooperativa sociale 3

14 Prevalenza (DSM IV) Autismo 1:1000 Autismo Atipico (PDD) 1.5:1000 Disturbo Disintegrativo 100 casi Sindrome di Rett 1: Sindrome di Asperger 4:1.000

15 Prevalenza in aumento negli anni settanta era di 4: Cause aumento: 1. Maggiore definizione dei criteri diagnostici, con inclusione delle forme più lievi; 2. Diffusione di procedure diagnostiche standardizzate; 3. Maggiore sensibilizzazione degli operatori e della popolazione generale; 4. Aumento del Servizi Sanitari preposti alla rilevazione dei casi.

16 Current Opinion in Neurology 2010, 23: Figure 2 Annual incidence rates of autism based on the administrative database of the California Department of Developmental Services,

17 Epidemiologia Prevalenza Maschi / Femmine = 4:1 Frequenti crisi epilettiche ( circa 30 % dei casi) Ritardo mentale ( circa 75 % dei casi ) Significativa eterogeneità clinica Probabile eterogeneità eziologica

18 CLASSIFICAZIONE CLINICA DELL AUTISMO AUTISMO SINDROMICO o COMPLESSO (10% dei casi) AUTISMO PRIMARIO o IDIOPATICO (90% dei casi)

19 AUTISMO SINDROMICO O SECONDARIO A CAUSE NOTE Sindrome dell X-fragile Sclerosi tuberosa Neurofibromatosi Fenilchetonuria non trattata Sindrome di Angelman Sindrome di Cornelia de Lange Sindrome di Down Sindrome di Smith-Lemli-Opitz Riarrangiamenti cromosomici de novo Infezioni del SNC (rosolia, citomegalovirus) Esposizione prenatale a talidomide o acido valproico 10% dei casi I Congresso Nazionale SIRFA, Roma 26 Novembre, 2007

20 AUTISMO PRIMARIO O IDIOPATICO Criteri DSM-IV Identificazione degli autismi sindromici 90% dei casi Caratterizzazione clinica mediante ADOS, ADI-R, CARS, VABS, scale di livello intellettivo Sospetto di autismo sindromico in presenza di tratti dismorfici o sintomi neurologici, quali ipotonia o crisi comiziali frequenti, anche in assenza di esami diagnostici positivi Non esiste alcun esame genetico, biochimico o radiologico che permetta una diagnosi certa di autismo

21 Basi biologiche dell autismo Osservazione clinica Neuroanatomia e Imaging Genetica e modelli animali Biologia sistemica e bioinformatica

22 LE CAUSE DELL AUTISMO Per molto tempo si è ritenuto che il disturbo autistico fosse una psicopatologia, cioè un disturbo della mente, conseguente a problemi relazionali dei genitori nei confronti dei loro bambini (es: madri anaffettive). Ciò era dovuto al fatto che non esistevano prove dirette di anomalie cerebrali, nonostante alcuni segni potessero già far pensare ad una causa organica, come l epilessia, il ritardo mentale e la scarsa coordinazione motoria. Tale convinzione era una conseguenza della mancanza di strumenti che permettessero di analizzare le strutture cerebrali.

23 Neurobiologia: anomalie organiche Per rilevare possibili anomalie nelle strutture cerebrali oggi si fa ricorso prevalentemente alle tecniche di neuroimmagine: Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) Risonanza Magnetica (MRI) Risonanza Magnetica funzionale (RMf) Anomalie strutturali: grandezza o densità di una struttura Anomalie funzionali: quali aree sono coinvolte in una certa funzione Un altro strumento utile è il microscopio, utilizzato anche in passato nelle analisi autoptiche. Esso permette di scoprire se sono presenti anomalie nella formazione dei neuroni e nel funzionamento delle sinapsi

24 Associazione positiva AUTISMO DIMENSIONI DEL CERVELLO Le persone con autismo tendono ad avere un cervello leggermente più grande. Questa caratteristica non è evidente alla nascita ma intorno ai 3-4 anni e tende a diminuire durante l adolescenza. Perché? Insufficiente processo selettivo di pruning (eliminazione dei collegamenti inutili o dannosi) Elevata presenza di dendriti e sinapsi Scarsa regolazione del normale processo di "morte neurale" (perdita programmata di neuroni).

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27 Utilizzando le tecniche di neuroimmagine sono state evidenziate, nelle persone autistiche, irregolarità nel volume di molte aree cerebrali, nella densità delle cellule cerebrali e nelle loro organizzazione. La Corteccia cerebrale Anomalie nei lobi frontali Deficit cognitivi Resistenza al cambiamento Problemi nelle abilità sociali LOBO FRONTALE Difficoltà nella conversazione

28 Anomalie nei lobi temporali (scarso afflusso sanguigno) Tendenza a focalizzarsi sui particolari degli oggetti Anomalie nel solco temporale superiore (importante per la formazione delle rappresentazioni mentali relative alle intenzioni e per la comprensione delle azioni) Difficoltà sociali, cognitive e comunicative Scarsa attivazione del giro fusiforme, importante per l elaborazione dei volti e per le inferenze sugli stati mentali Le colonne di cellule neurali dei lobi frontali e temporali sono molto sottili, determinando interferenze dei segnali sui circuiti limitrofi.

29 Scarsamente attivata L Amigdala Difficoltà nell attribuire stati mentali Difficoltà nel riconoscere le emozioni AMIGDALA Il Cervelletto Dimensioni leggermente superiori rispetto al resto della popolazione ma inadeguato funzionamento Scarso coordinamento motorio Deambulazione goffa Difficoltà a regolare l attenzione CERVELLETTO Difficoltà a integrare informazioni

30 I Neurotrasmettitori Sostanze chimiche che regolano la trasmissione degli impulsi nervosi tra neuroni DOPAMINA: eccessiva produzione e scarso assorbimento Stereotipie motorie Interessi ristretti Attenzione per i dettagli Fissazione su certe informazioni Difficoltà di comprensione sociale e psicologica SEROTONINA: presente a livelli molto alti, ma il suo legame con i sintomi non è ancora chiaro

31 Da molti studi è emerso che diversi fattori contribuiscono a determinare l insorgere dell autismo (genetici, prenatali, perinatali), ma non è ancora chiaro il loro grado di influenza FATTORI GENETICI Studi su fratelli gemelli. E stato scoperto che alcune caratteristiche psicologiche dei bambini autistici si trovano anche, in forma lieve, nel comportamento e nelle funzioni cognitive dei loro padri (propensione al ragionamento su problemi fisico-meccanici piuttosto che su quelli psicologici; elaborazione dei dettagli piuttosto che degli aspetti globali; isolamento, rigidità, mancanza di amicizie strette). Coinvolgimento dei cromosomi 2, 7, 15, 16 e del cromosoma sessuale X.

32 FATTORI PRENATALI Presenza di farmaci nell ambiente intrauterino (Talidomide negli anni 60) Rosolia Stress della madre Alterazione nelle quantità di dopamina in alcune strutture del cervello FATTORI PERINATALI Ordine di nascita: la percentuale di bambini autistici è maggiore tra i primogeniti Parto con il forcipe o complicazioni alla nascita Altre ipotesi: encefalite dovuta ad infezioni virali (es: citomegalovirus); deprivazione fisica e sensoriale; vaccinazione trivalente, ma non vi sono prove dirette della loro validità.

33 Componente genetica elevata Fattori genetici: studi su gemelli Su 11 coppie di gemelli monozigoti con un soggetto autistico 4 coppie erano concordanti mentre in 10 coppie di gemelli dizigoti non vi era tale concordanza (Folstein e Rutter, 1977). Altri studi che hanno utilizzato una definizione più estesa di autismo hanno dato una concordanza fino al 90% Il rischio in una famiglia di avere un secondo figlio autistico è del 3-6%, quello della popolazione generale è lo 0,6%

34 AUTISMO Social or cognitive disorder Social and cognitive disorder Autism MZ (n=25) DZ (n=20) Bailey et al, 1995 grossa disparità fra i tassi di concordanza dei gem. MZ e DZ: importanza di fattori genetici Concordanza molto bassa nei DZ: azione epistatica di più geni Concordanza per un più ampio spettro di disturbi socio-cognitivi in forma meno grave che nell autismo: broader phenotype

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36 Autism Genome Project (AGP) Autism Genetics Collaborative (AGC) Duke (Margaret Pericak-Vance, Michael Cuccaro, John Gilbert); Mt. Sinai School of Medicine (Joseph Buxbaum, Jeremy Silverman, Christopher Smith); Paris Autism Research International Sibpair Study (Catalina Betancur, Thomas Bourgeron, Marion Leboyer); Stanford University (Joachim Hallmayer); University of Iowa (Veronica Vieland, Thomas Wassink); University of North Carolina (Joseph Piven); University of Toronto/Hospital for Sick Children - McMaster University (Steve Scherer, Peter Szatmari, Andrew Paterson); Vanderbilt University (James Sutcliffe, Jonathan Haines) Autism Genetics Resource Exchange (AGRE) University of California - Los Angeles (Dan Geschwind, Stan Nelson, Rita Cantor, Maricela Alarcon, Kenneth Lange, Sarah Spence); Emory University (David Ledbetter, Christa Lese-Martin); University of Chicago (Conrad Gilliam) Collaborative Programs of Excellence in Autism (CPEA) University of Washington (Gerard Schellenberg, Geraldine Dawson, Ellen Wijsman); University of Utah (William McMahon, Hilary Coon); University of Pittsburgh (Bernie Devlin) International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (IMGSAC) Oxford University (Anthony Monaco, Anthony Bailey, Janine Lamb); University of Bologna (Elena Maestrini); Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg (Annemarie Poustka, Sabine Klauk); University of Illinois Chicago (Ed Cook); University of Michigan (Catherine Lord) Autism Speaks, CIHR, CAN, Genome Canada, HHMI, Hospital for Sick Children Foundation, INSERM, MRC, NICHD, NIDCD, NIMH, NINDS, NLM Family Foundation, Swedish National Medical Council, Wellcome Trust, EU

37 Le mutazioni nei ASD sono a carico di geni che codificano proteine sinaptiche

38 Meccanismi Formazione dei circuiti (dipendente dall attività sinaptica). Aumentata o ridotta connettività sinaptica (alterata crescita dei neuroni con alterato albero dendritico) (macrocefalia e alterazione del pathway mtor) Alterato equilibrio tra trasmissione eccitatoria e inibitoria (10-30% hanno epilessia) Alterata sintesi proteica a livello della sinapsi (pathways alterati nel FRAX, Sclerosi tuberosa e NF1)

39 ASD Endophenotypes Language Delay (Age at speech milestones) * Buxbaum et al (chr 2) Alarcon et al. 2002; 2005 (Chrom 7q35, Chrom 3p) Social Cognition (Responsiveness; Duvall et al. 2005) Chrom 11p (Z = 3.4), Chrom 17q (3.1), Chrom 5p (2.8) Non-verbal communication (Chen et al. 2005) Chrom 16p (OSA-Lod 3.8), Chrom 8q (OSA-Lod 3.4) Sex (Male vs. Female)* (Stone et al. 2004; Cantor et al. 2005) Head Circumference* Seizures/Regression NeuroImaging or Electrophysiology Gene Expression?

40 Create a Large, Open Resource Autism Genetic Resource Exchange An open resource shared with the scientific community More than 750 families. 10k SNP Genome Scan and fine mapping data Phenotype data: ADI-R, ADOS basic cognitive and language testing physical/neuro exams medical histories Karyotyping/molecular cytogenetics

41 Autism Genetic Database: A comprehensive database for autism susceptibility gene-cnvs integrated with known noncoding RNAs and fragile sites This database currently contains the full list of autism susceptibility genes as well as all Copy Number Variations (CNVs) found to have a relationship to autism. Additionally, all noncoding RNA molecules (snorna, mirna, and pirna) and chemically induced fragile sites are stored as well. Current data-points (hg18) Genes 226 CNVs 743 pirnas micrornas 939 snornas 374 fragile sites 120

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