Casistica clinica. Amartoma condromatoso multiplo bilaterale del polmone. Una condizione rara che simula metastasi tumorali

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1 Casistica clinica Vol. 94, N. 9, Settembre 2004 Amartoma condromatoso multiplo bilaterale del polmone. Una condizione rara che simula metastasi tumorali Cristina Saetti, Giulio Tondelli, Maria Vilma Bernini, Stefano Tolomelli, Gianni Zanghieri, Marco Mengoli Riassunto. Gli amartomi condromatosi multipli bilaterali del polmone sono estremamente rari. Viene riportato il caso di un uomo di 78 anni giunto alla nostra osservazione per sintomi neurologici correlati alla presenza di sospetta neoplasia maligna cerebrale. La radiografia del torace ed il successivo studio tomografico evidenziarono noduli polmonari multipli bilaterali. L ipotesi di metastasi polmonari fu la prima ad essere presa in considerazione, ma, alla luce di anamnesi, storia naturale, esame clinico e caratteristiche tomografiche delle lesioni, si è giunti alla diagnosi di amartoma condromatoso multiplo bilaterale del polmone. Parole chiave. Amartoma polmonare, noduli polmonari, tomografia computerizzata. Summary. Multiple bilateral chondromatous hamartomas of the lung. A rare entity mimicking carcinoma. Multiple chondromatous hamartomas of the lung are extremely rare. We report a case of a 78 year-old man admitted to our service for a neurological syndrome associated with cerebral cancer. Chest-X-ray and computed tomography revealed multiple and bilateral pulmonary nodules. A metastatic carcinoma was initially taken into account but, in the light of natural history of the disease, clinical examination and CT-scan characteristics of the lesions, we formulated the final diagnosis of multiple bilateral chondromatous hamartomas of the lung. Key words. Pulmonary hamartomas, pulmonary nodules, thoracic computed tomography. Introduzione La più comune causa di lesioni nodulari polmonari bilaterali è rappresentata, nei soggetti adulti, dalle metastasi tumorali 1. Molto più raramente tale condizione può dipendere dalla presenza di tumori multipli benigni. L amartoma è la neoplasia benigna del polmone più comune; nella grande maggioranza dei casi si presenta con lesioni uniche; le forme multiple bilaterali sono rare 2. Una variante poco frequente di forme amartomatose è rappresentata dai cosiddetti tumori fibro-istiocitici del polmone, più propriamente definiti come amartomi cistico-mesenchimali 3,4, caratterizzati da lesioni nodulari singole o multiple, solide e cistiche. Il leiomioma benigno metastatizzante e la linfangioleiomiomatosi polmonare interessano esclusivamente il sesso femminile, quasi sempre in età premenopausale; l emangiomatosi capillare polmonare, che può colpire invece entrambi i sessi, è una condizione assai rara, caratterizzata da lesioni micronodulari, che spesso ha un andamento aggressivo con sviluppo di ipertensione polmonare e scompenso cardiaco destro, per cui l unico trattamento efficace è rappresentato dal trapianto di entrambi i polmoni 5. Viene descritto il caso di un paziente in cui era stata inizialmente diagnosticata la presenza di multiple metastasi polmonari da tumore primitivo non identificato; l occasionale revisione clinico-radiologica ad oltre 15 anni dalla prima osservazione ha permesso di giungere, con ragionevole certezza, alla diagnosi di amartoma condromatoso multiplo bilaterale del polmone. Descrizione del caso Un uomo di 78 anni viene ricoverato nella nostra Divisione di Medicina Interna per la improvvisa comparsa di stato soporoso, note di disorientamento spazio-temporale ed episodi di vomito. Servizio di Radiologia e Divisione di Medicina Interna, Ospedale San Sebastiano, Correggio, AUSL di Reggio Emilia. Pervenuto il 9 marzo 2004.

2 C. Saetti, et al.: Amartoma condromatoso multiplo bilaterale del polmone. Una condizione rara 423 Secondo quanto riferito dai famigliari, il paziente non ha precedenti anamnestici di rilievo, non assume farmaci, non ha mai fumato. All esame obiettivo non risultano evidenti deficit dei nervi cranici né di lato, né altre obiettività di rilievo si evidenziano all esame clinico generale dell apparato respiratorio, di cute e annessi cutanei. Una TC cerebrale ed una successiva RMN (figure 1 e 2) evidenziano la presenza di una verosimile neoformazione intraparenchimale frontale sinistra con emorragia ed edema perilesionale. Nei limiti di norma risultano gli esami ematochimici di routine, i marker oncologici e l emogasanalisi arteriosa. Il controllo radiologico del torace (figure 3a e b) mostra la presenza di numerose opacità rotondeggianti a carico di entrambe i polmoni che, in assenza di precedenti radiologici disponibili per confronto e di dati anamnestici completi, vengono definiti dal consulente radiologo come di verosimile natura secondaria. Figura 1. Neoformazione intraparenchimale frontale sinistra con emorragia ed edema perilesionale: aspetto alla TC cerebrale. Figura 2. Neoformazione intraparenchimale frontale sinistra con emorragia ed edema perilesionale: aspetto alla RMN cerebrale. Figura 3a - 3b. Rx torace in proiezione antero-posteriore e laterale: evidenza di numerose lesioni nodulari di diverse dimensioni a carico di entrambi i polmoni.

3 424 Recenti Progressi in Medicina, 95, 9, 2004 L approfondimento dell indagine anmnestica rivela, contrariamente a quanto precedentemente dichiarato, che il paziente ha avuto un ricovero ospedaliero, quasi 16 anni prima dell attuale, in Reparto di Urologia per la comparsa di ematuria massiva. Eseguiti controlli clinico-strumentali e bioptico, si evidenziò un quadro di ipertrofia prostatica fibromioadenomatosa. Venne eseguita una radiografia standard del torace ed una successiva TC polmonare, di cui è stato possibile reperire soltanto il referto, che evidenziò: «disseminazione del parenchima polmonare da parte di numerose formazioni rotondeggianti solide di diametro variabile da pochi millimetri a 2,5 centimetri, una delle quali ad orletto calcifico». In base a tali reperti e ad una consulenza specialistica pneumologica, il paziente fu dimesso con diagnosi di metastasi polmonari multiple da tumore primitivo non identificato, con l indicazione ad eseguire ulteriori accertamenti in ambiente internistico; si sottopose quindi a controlli endoscopici (gastro e colonscopia), TC addome e scintigrafia ossea che risultarono negativi. Broncoscopia con esame citologico su brushing bronchiale e biopsie transbronchiali multiple non misero in evidenza cellule neoplastiche; negativi anche gli esami colturali per micobatteri ed altri agenti infettivi. Il paziente fu infine sottoposto a biopsia transtoracica con ago sottile su uno dei noduli più voluminosi e periferici presenti in campo polmonare inferiore sinistro; l esame citodiagnostico mise in evidenza materiale parzialmente necrotico, con cellularità scarsa, tale da non permettere di formulare un ipotesi diagnostica definitiva, in assenza di cellule neoplastiche. Rifiutò di sottoporsi ad altri accertamenti e non eseguì alcun ulteriore controllo radiologico del torace negli anni successivi, durante i quali viene riferita una condizione di pieno benessere. Sottoponiamo quindi il paziente ad una TC total body con negatività a livello del collo e addome. Lo studio del torace (figure 4a e b) conferma la presenza di multiple formazioni espansive rotondeggianti ed ovalari di diametro variabile da pochi millimetri a 8 centimetri, a margini netti e contorni policiclici, di densità parenchimatosa e disomogenea per la presenza, in alcune di esse, di accumuli di tessuto adiposo alternati ad aree di calcificazione. Uno dei noduli, laterale sinistro di circa 2 centimetri di diametro, presenta una calcificazione periferica ad anello, oltre che più tenui calcificazioni centrali. I bronchi appaiono pervi ed il mediastino risulta indenne da linfoadenomegalie. Dopo un iniziale miglioramento clinico, in corso di terapia antiedemigena cerebrale (mannitolo e steroidi) il paziente presenta un rapido aggravamento del quadro generale, per cui si decide di non procedere ad un ulteriore biopsia transtoracica con ago sottile né, tanto meno, ad una biopsia polmonare a cielo aperto. Discussione La prima ipotesi diagnostica da prendere in considerazione in un paziente di età medio-avanzata in cui si evidenziano lesioni nodulari polmonari bilaterali è rappresentata dalle metastasi tumorali. Questo è stato l iniziale sospetto diagnostico nel paziente, quando, oltre 15 anni prima di giungere alla nostra osservazione, è stato sottoposto, in altra sede ospedaliera, a Rx torace di routine. Gli ulteriori accertamenti eseguiti non portarono all identificazione di una sede primitiva di neoplasia: in particolare non trovò conferma l ipotesi di tumore maligno della prostata. Gli esa- Figura 4a - 4b. TC del torace: evidenza di multiple formazioni espansive rotondeggianti ed ovalari di dimensioni variabili da pochi millimetri a 8 centimetri, a margini netti e densità disomogenea. mi successivi: broncoscopia con biopsie multiple transbronchiali e biopsia transtoracica con ago sottile risultarono negative per la presenza di aspetti riferibili a neoplasia maligna, ma non permisero di giungere ad una conclusione diagnostica definitiva. L osservazione del paziente nel nostro Reparto per sintomi correlati a sospetta patologia neoplastica cerebrale dopo un prolungato periodo di completo benessere in cui aveva rifiutato di sottoporsi ad ulteriori accertamenti, ci ha portato a riconsiderare le lesioni polmonari alla luce della storia clinica nel lungo periodo di tempo intercorso fra i due ricoveri ospedalieri. Le buone condizioni generali del paziente nei 15 anni trascorsi e l assenza di sintomi respiratori rendevano del tutto improbabile, dal punto di vista clinico, l ipotesi di metastasi polmonari, pur in presenza di una concomitante patologia neoplastica cerebrale primitiva. Si è quindi orientata la diagnosi differenziale alle forme di neoplasia polmonare benigna che possono dare un interessamento nodulare bilaterale: forme che sono già state elencate nell introduzione.

4 C. Saetti, et al.: Amartoma condromatoso multiplo bilaterale del polmone. Una condizione rara 425 Leiomioma benigno metastatizzante e linfangioleiomiomatosi polmonare non potevano essere presi in considerazione nel nostro caso in quanto patologie esclusive del sesso femminile, mentre era da escludere anche la possibilità di emangiomatosi capillare polmonare, sia perché le lesioni nodulari sono molto più piccole (micronodulari) di quelle osservate nel nostro paziente sia perché l andamento clinico, in un follow-up così prolungato, è molto più aggressivo. Nell ambito delle neoplasie polmonari benigne a noduli multipli bilaterali, la diagnosi differenziale poteva quindi essere ristretta alle possibili varianti di forme amartomatose, in particolare l amartoma condromatoso ed il più raro amartoma cistico-mesenchimale. Il termine di amartoma, usato per la prima volta da Albrecht nel ed applicato a tumori benigni polmonari composti da una combinazione di tessuto adiposo e cartilagine da Goldsworthy nel , indica una condizione di anomalia dello sviluppo che comporta un eccesso, o talora un deficit, di uno o più tessuti normalmente presenti in un organo. Recenti studi di citogenetica hanno confermato che l amartoma è un vero e proprio tumore benigno del polmone di probabile derivazione dalle cellule mesenchimali della parete bronchiale ed hanno dimostrato anomalie cromosomiche, 6p21 e 14q24, in parte sovrapponibili a quelle identificate nel leiomioma uterino 8. Sebbene l amartoma sia la più comune neoplasia benigna del polmone, le forme multiple bilaterali sono rare 2,9 : nella revisione della casistica della Mayo Clinic su 221 casi, osservati fra il 1976 e il 1992, Gievre e coll. 10 ne riportano solo 6 con due noduli, mentre tutti gli altri erano noduli singoli. Una casistica cinese ancora più ampia, 507 casi complessivi di amartoma polmonare, riporta 8 casi con più di un nodulo di cui solo 2 multinodulari 11. A tutt oggi i casi multipli bilaterali descritti in letteratura sono poco più di 20. L amartoma del polmone, che ha una predilezione per il sesso maschile con rapporto M:F da 2 a 3:1 ed un picco di incidenza nel sesto e settimo decennio di vita, viene generalmente scoperto incidentalmente mediante esame Rx del torace in pazienti asintomatici. La diagnosi differenziale rispetto a forme di tumore polmonare e, soprattutto, di metastasi tumorali, non è possibile in base ai soli riscontri della radiologia standard del torace 12. I problemi di diagnosi differenziale risultano ovviamente ancora più complessi se l amartoma è multiplo, plurinodulare e, soprattutto, se, come nel nostro paziente, si identifica nel corso di una stadiazione oncologica. La diagnosi definitiva e di certezza di amartoma deriva dall esame istologico di grossi campioni di tessuto come quelli che si possono ottenere da biopsie chirurgiche a cielo aperto ; talvolta anche la biopsia transtoracica con ago sottile, eventualmente completata da tecniche immunoistochimiche specifiche 13,14, permette di formulare la diagnosi di amartoma polmonare. Il tessuto cartilagineo costituisce, nella maggioranza dei casi, la componente fondamentale nella quale sono pres- socché costantemente presenti inclusi di cellule epiteliali bronchiolari. Esistono condizioni, come quella descritta nel caso da noi osservato, in cui gli elementi clinici e radiologici, soprattutto se vi sono dati di follow-up a lungo termine, risultano fortemente suggestivi per la diagnosi. In letteratura sono descritte modalità e tempi di accrescimento variabili per gli amartomi polmonari; la crescita annua varia da 1,5 a 3,2 ± 2,6 mm per anno 15 ; anche se sono descritti casi in cui il raddoppiamento del volume si è avuto in intervalli compresi fra 2 e 3 anni, il tempo di raddoppiamento in diametro dei noduli amartomatosi risulta generalmente compreso fra i 10 e i 15 anni 16. Mediamente, questi tempi risultano sempre inferiori nelle lesioni nodulari polmonari maligne rispetto a quelle benigne 17. Dall esame dei referti di Rx e TC torace del 1987 e dal confronto con la situazione attuale si può desumere un lento ma costante accrescimento delle lesioni nodulari polmonari nel nostro paziente: il diametro del nodulo di maggiore grandezza misurato alla TC è passato da 2,5 a 8 cm; nel caso da noi osservato si può quindi calcolare un tempo di raddoppiamento dei noduli polmonari di circa 5 anni. L evoluzione clinica degli amartomi in periodi di osservazione molto prolungati risulta, come nel nostro caso, per lo più totalmente silente. Esistono tuttavia singole segnalazioni in letteratura, soprattutto per le forme cistico-mesenchimali, di casi complicati da pneumotorace recidivante 18, da emottisi con emorragie anche fatali 19, da trasformazione maligna in sarcoma mesenchimale 20. Un aiuto sostanziale per la diagnosi di amartoma polmonare può venire dalle tecniche di diagnostica per immagini, in particolare dalla TC, i cui elementi più tipici sono rappresentati dai depositi focali intranodulari di tessuto adiposo o di tessuto adiposo alternato a calcificazioni di aspetto irregolare (c.d. calcificazioni a pop-corn ). Le presenza di calcificazioni è associata in modo statisticamente significativo con la benignità delle lesioni nodulari multiple evidenziate alla TC polmonare 1, ma non va dimenticato che nella maggior parte delle casistiche solo il 10% circa degli amartomi polmonari ha le tipiche calcificazioni a pop-corn 21 ; fa eccezione in questo senso la piccola serie di Shin e coll. 22 in cui 6 su 8 casi, tutti di grandi dimensioni e di variante condromatosa, presentavano calcificazioni. Quando gli aspetti alla TC del polmone descritti in precedenza sono ben definiti, possono permettere un orientamento diagnostico tale da consentire la gestione dei pazienti con un monitoraggio basato sulla TC senza ricorrere ad indagini invasive. Nel 1990 Gabrail e Zara 23 coniarono il termine di sindrome dell amartoma polmonare sostenendo che frequentemente questa condizione era parte di una condizione clinica più complessa associandosi ad altre anomalie di sviluppo e tumori benigni; gli stessi autori ed altri successivamente 23,24 ipotizzarono anche una frequente associazione con forme di neoplasia maligna e/o una maggiore suscettibilità allo sviluppo di tumori maligni nel corso della storia naturale dei pazienti con amartoma polmonare.

5 426 Recenti Progressi in Medicina, 95, 9, 2004 Nelle casistiche citate in precedenza 23,24 le forme di neoplasie maligne associate ad amartoma erano rappresentate da tumore del polmone (le più frequenti) e da singoli pazienti con tumore laringeo, esofageo, del colon, cutaneo e mammario, mentre non comparivano casi di tumore maligno cerebrale, come sospettato nel nostro paziente; casistiche più ampie e recenti, come quella della Mayo Clinic 10 sembrano smentire l ipotesi formulata da Gabrail e Zara, non avendo documentato nella popolazione oggetto dello studio alcuna specifica associazione dell amartoma polmonare con altre patologie. Conclusione In base a quanto osservato nel nostro caso ed ai dati della letteratura, si può affermare che gli aspetti clinico-radiologici peculiari degli amartomi polmonari sono rappresentati: dalla presenza di lesioni singole o multiple, mono o bilaterali, dalla possibile combinazione di noduli solidi e cisti, dalla lenta e graduale crescita delle lesioni in assenza di sintomi generali come febbre e perdita di peso e respiratori come tosse, escreato e dispnea severa, dall assenza di una malattia diffusa del parenchima polmonare. La storia naturale rimane, però, in assoluto, l aspetto più tipico degli amartomi del polmone: le lesioni nodulari crescono assai lentamente, in un arco di tempo di decenni, quasi sempre senza sintomi o con sintomatologia molto limitata, anche quando sono molto numerose e di dimensioni rilevanti. Proprio per questi motivi il ricorso a resezioni chirurgiche negli amartomi è oggi limitato solo ai rari casi caratterizzati da rapida estensione delle lesioni in pazienti di età giovanile o media e/o in caso di sintomi polmonari severi e ingravescenti; la possibilità di diagnosi sufficientemente sicura mediante indagini non invasive permette, al contrario, di gestire nel tempo la quasi totalità dei pazienti di età superiore ai anni con un monitoraggio clinico-radiologico personalizzato, senza eseguire biopsia. Pensiamo che il caso clinico di amartoma polmonare che abbiamo descritto sia un ulteriore prova dell andamento a lungo termine della storia naturale di questa rara condizione patologica. Bibliografia 1. Gross BH, Glazer GM, Bookstein FL. Multiple pulmonary nodules detected by computed tomography: diagnostic implications. J Comput Assist Tomogr 1985; 9: Bennet LL, Lesar MS, Tellis CJ. Multiple calcified chondrohamartomas of the lung: CT appearance. 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