Sicurezza nella sospensione delle statine: meccanismi biomolecolari e clinici.

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1 Sicurezza nella sospensione delle statine: meccanismi biomolecolari e clinici. Abstract L utilizzo vantaggioso delle statine nella prevenzione primaria e secondaria dei disturbi cardiovascolari e nei soggetti asintomatici ad alto rischio cardiovascolare è comprovato da numerosi studi presenti in letteratura. Tuttavia è molto frequente nella pratica clinica l interruzione dell uso delle statine nei pazienti cardiopatici, tale condotta potrebbe essere associata ad outcomes negativi come per esempio la sindrome coronarica acuta e l ictus in fase acuta. Questa review pubblicata su Pharmacological Reports nel 2011 dalla dr.ssa Janinska-Stroschein et al. focalizza la sua attenzione sul meccanismo d azione di base delle statine che si estende oltre il meccanismo ipolipemizzante includendo il cosiddetto effetto pleiotropico d azione delle statine che potrebbe essere responsabile di tali eventi negativi. Con particolare attenzione sia sugli effetti negativi causati dalla sospensione delle statine (riguardo il meccanismo di infiammazione, la funzione endoteliale, l attività piastrinica e di AT1) che sulle possibili implicazioni cliniche riguardo al profilo di sicurezza delle statine. Nonostante l importante rassegna sui meccanismi biomolecolari di tipo rebound dovuti alla sospensione delle statine è possibile alla luce delle attuali conoscenze scientifiche poter affermare che la sospensione delle statine è sicura, per un breve periodo, solo nei soggetti con cardiopatia stabile. Tuttavia rimangono ancora da chiarire diverse questioni come la valutazione degli effetti della sospensione delle statine in pazienti ad alto rischio e se gli effetti negativi da sospensione possano variare a seconda delle diverse statine o se tali effetti siano dose-dipendente. Tutti questi aspetti meritano un ulteriore valutazione accurata al fine di chiarire il loro reale significato. Introduzione La sindrome da astinenza riguarda tutti gli eventi successivi a una brusca interruzione della terapia farmacologica. I risultati ottenuti da diversi studi hanno suggerito che anche l interruzione della terapia con statine potrebbe comportare il verificarsi di fenomeni di tipo rebound. Negli ultimi anni, le statine risultano essere la più importante classe di farmaci ipolipemizzanti tramite l azione inibente l enzima 3- idrossi-3-metilglutaril coenzimaa (HMG-CoA) reduttasi. Diversi trials clinici hanno dimostrato e confermato gli effetti benefici dell uso delle statine nelle malattie cardiovascolari, sia per quanto riguarda la prevenzione primaria e secondaria che per quanto riguarda i soggetti asintomatici a elevato rischio cardiovascolare. Nonostante questi effetti benefici,

2 è frequente l interruzione dell utilizzo delle statine nei pazienti cardiopatici, tale condotta potrebbe essere associata con il verificarsi di sindrome coronariche acute o ictus. Alcuni autori hanno suggerito che è più rischioso sospendere una statina rispetto al rischio di non averla mai assunta, sottolineando in tal modo un pericolo sottostimato. I tassi di sospensione delle statine sono piuttosto alti, circa 30% entro il primo anno di prescrizione e tale rischio non sembra essere correlato al tipo di statina somministrato. Alcuni studi hanno rivelato che la sospensione della terapia, a distanza di un anno dall assunzione, si verifica in una percentuale variabile di pazienti compresa tra il 40-75%, ovviamente le percentuali maggiori si verificano nei pazienti che la praticano come prevenzione primaria per le malattie cardiovascolari, nei pazienti più anziani (> 75 anni), donne e soggetti che assumono altri farmaci concomitanti(per esempio: farmaci cardiovascolari, antidepressivi o analgesici). Le altre motivazioni più comuni responsabili dell interruzione della terapia con statine sono i seguenti: una scarsa efficacia, il verificarsi di effetti collaterali e la mancata convinzione riguardo la necessità del trattamento. Sebbene le statine siano dei farmaci ben tollerati possono tuttavia verificarsieffetti indesiderati. Tra quelli gravi risultano: il rialzo elevato di transaminasi epatiche(valori maggiori di tre volte il limite superiore della norma) o elevati livelli di creatin chinasi (CK) (valori > 10 volte il limite superiore della norma) quest ultimi legati al verificarsi di miopatia con un incidenza, secondo i trials clinici, variabile dal 0.5% a 2%. Sulla scorta di questi dati è necessario effettuare prima di iniziare la terapia con statine una valutazione della funzionalità epatica e dei valori di CK e continuarne il monitoraggio durante il trattamento in alcuni casi particolarmente a rischio come per esempio nei pazienti con età superiore agli 80 anni, negli epatopatici o miopatici, nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica, diabete o ipotiroidismo o nei soggetti che assumono farmaci che interagiscono con le statine come i fibrati, la ciclosporina, il warfarin, gli antimicoticiazolici, i macrolidi, il verapamil o l amiodarone e infine gli inibitori delle proteasi dell HIV. In generale la sospensione della terapia con statine potrebbe eliminare l effetto protettivo e a sua volta avere un impatto negativo sugli outcomes cardiovascolari. Questi argomenti sono stati analizzati in questa review, focalizzando l attenzione soprattutto sul meccanismo di base delle statine che si estende oltre il meccanismo ipolipemizzante ed in particolar modo riguardo gli effetti pleiotropici. Implicazioni Cliniche della sospensione Negli ultimi anni sta emergendo in modo sempre più evidente come la brusca sospensione delle statine possa aumentare l incidenza di coronaropatie e di ictus cerebrovascolari nei pazienti a rischio per patologie vascolari. In base alle conoscenze attuali, le conseguenze cliniche della

3 sospensione delle statine sembrano essere particolarmente importanti nei pazienti con sindromi coronariche acute. Basti pensare che le statine controllano importanti fattori coinvolti nella fisiopatologia delle sindromi coronariche acute (per esempio NO, MMPs,tPA, radicali liberi). Se il pre-trattamento con statine riduce il rischio cardiaco nei pazienti con sindrome coronarica acuta nei primi 30 giorni dall insorgenza della patologia, è stato dimostrato che una precoce sospensione delle statine (simvastatina, lovastatina e pravastatina) dopo l insorgenza dei sintomi rimuove completamente l effetto protettivo. Uno studio effettuato in una popolazione di pazienti sopravvissuti a un infarto acuto del miocardio ha rilevato che la sospensione delle statine è associata ad un più alto tasso di mortalità non specifica. Un analisi retrospettiva dei sottogruppi (studio PRISM) ha dimostrato come la sospensione delle statine sia correlata a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari non fatali, fatali e di infarto del miocardio. I tassi grezzi per infarto del miocardio o morte entro sette giorni risultavano significativamente più alti in coloro che avevano sospeso le statine rispetto a coloro che ancora le assumevano (8.2 vs. 3.8%, p< 0.05). Analogamente in un altro studio osservazionale effettuato dal registro nazionale dell infarto del Miocardio, la sospensione della terapia durante le 24 ore di ospedalizzazione per l infarto determinava un aumento del rischio di morbidità e mortalità. Infatti, morti ospedaliere per arresto cardiaco, edema polmonare, aritmia, shock cariogeno sono state osservate maggiormente nei pazienti che hanno sospeso le statine rispetto a coloro che hanno continuato il trattamento con statine (11,9 vs 5,7%, p<0,01). Questo dato è stato confermato dai risultati di un altro studio multinazionale del registro Mondiale degli Eventi Coronarici Acuti (GRACE) che ha rivelato come nei pazienti con slivellamento del tratto ST e infarto del miocardio gli effetti benefici delle statine potrebbero essere perse rapidamente in caso di loro sospensione durante la degenza in ospedale. In sintesi la sospensione delle statine nei pazienti instabili deve essere evitato, non solo nei pazienti cardiopatici ma anche nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori non cardiaci. I pericoli comprendono un aumentato rischio di rilascio di troponina e conseguente infarto del miocardio e morte in circa il 25% dei pazienti. Le motivazioni alla base della sospensione delle statine dipendono dal fatto che non esistono formulazioni di statine per via endovenosa e per l incapacità di poter assumere oralmente il farmaco nel post-intervento. Un altro nodo da sciogliere è se tali conseguenze negative possano essere osservate nei pazienti con condizioni cardiache stabili. I risultati di uno studio retrospettivo (TNT) non mostrano differenze significative riguardo la comparsa di eventi cardiovascolari in tale popolazione, tuttavia la mancanza di studi randomizzati ne riducono di molto la significatività. Tali studi sono stati condotti su pazienti con pregresso ictus ischemico in cui la sospensione delle statine

4 potrebbe determinare una perdita degli effetti protettivi vascolari e un aumento dell attività pro trombotica. Colivicchi et al hanno dimostrato che l interruzione della terapia con atorvastatina (10-20 mg/die) e simvastatina (20-40 mg/die) potrebbe aumentare la mortalità durante il primo anno dopo un evento cerebrovascolare. Nonostante tali affermazioni dovrebbero, essere confermate da studi randomizzati e in doppio cieco, alcuni ricercatori sostengono che la somministrazione di statine dovrebbe non deve essere interrotta durante la fase acuta d ictus ischemico ictus. Infatti, recenti studi hanno dimostrato che la sospensione delle statine è associata ad un aumento del rischio di emorragia sub aracnoidea. Questo effetto potrebbe essere particolarmente pronunciato nei pazienti che hanno anche sospeso l uso dell antiipertensivo. Sebbene siano ancora necessarie ulteriori spiegazioni è possibile ipotizzare che l'impatto negativo della sospensione delle statine sull endotelio vascolare, potrebbe a sua volta svolgere un potenziale ruolo nella emorragia sub aracnoidea. Inoltre la sospensione delle statine può determinare la comparsa di sintomi neuromuscolari da correlare all aumento del CK. In uno studio condotto su 52 pazienti affetti da miopatia indotta da statine (astenia diffusa, mialgia e valori di CK pari a1000 U/l) tale sintomatologia persisteva per più di tre mesi dopo l interruzione della statina, e circa il 10% dei pazienti risultava affetto da una patologia neuromuscolare (dato testimoniato da una elettromiografia e una biopsia muscolare patologica) come per esempio la polimiosite di origine paraneoplastica, la malattia di Kennedy, la sclerosi laterale amiotrofica etc. Poiché i pazienti affetti da tali patologie erano più anziani e presentavano più alti livelli di CK rispetto ai pazienti asintomatici, la misurazione dei valori di CK sembra essere estremamente rilevante prima di intraprendere la terapia con statine in questi gruppi di pazienti. Conclusioni Lo studio TNT ha dimostrato che nei soggetti con cardiopatia stabile, è sicura la sospensione delle statine per un breve periodo. Tuttavia diversi appaiono i nodi da sciogliere : 1) In acuto è sicuro sospendere in modo permanente le statine o mantenere la sospensione per un periodo prolungato? Alcuni studi indicano altre strategie da prendere in considerazione come un riavvio della terapia ad una dose inferiore o la sostituzione con un altra statina meglio tollerata. Come sottolineano alcuni studi, la valutazione degli effetti della sospensione delle statine in pazienti ad alto rischio sarà sempre limitata a causa di problemi etici.

5 2) Le differenze tra statine, in relazione ad esempio ai gradi di lipofilicità, potrebbero avere conseguenze sull attività pleiotropica della statine stesse? Pertanto possono gli effetti negativi da sospensione variare a seconda delle diverse statine? 3) Tali effetti sono dose-dipendente? L'interruzione di una statina somministrata a una dose relativamente piccola non è associata a una rapida eliminazione degli effetti protettivi del farmaco? Vale inoltre segnalare come l'impatto negativo della cessazione della statina sull'endotelio o sull emostasi si verifichi in tempi differenti(da sette giorni a tre mesi)dopo l'interruzione della terapia e come tali effetti siano stati valutati solo su studi condotti su animali. Tutti questi aspetti meritano un ulteriore valutazione accurata al fine di chiarire il loro reale significato. Bibliografia Magdalena Jasiñska-Stroschein, JacekOwczarek, Irena Wejman, Daria Orszulak-Michalak Novel mechanistic and clinical implications concerning the safety of statin discontinuation Pharmacological Reports 2011, 63,