CITOTOSSICITA

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Gina Orsola Santini
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1 CITOTOSSICITA

2 CITOTOSSICITA Citotossici sono gli effetti dei composti chimici che portano ad un alterazione delle funzioni cellulari che non rientra nei limiti fisiologici

3 CITOTOSSICITA

4 CITOTOSSICITA

7 LA MORTE CELLULARE PRECEDE L ASPETTO MORFOLOGICO DELLA STESSA. Rappresenta una sorta di relazione tra danno irreversibile, morte cellulare (intesa come cessazione irreversibile delle funzionalità cellulari) e manifestazioni morfologiche a livello ultrastrutturale, tissutale e macroscopico)

8 NECROSI Si definisce necrosi uno spettro di modificazioni morfologiche che segue la morte cellulare in organismi viventi; provoca coinvolgimento delle strutture circostanti con flogosi

9 NECROSI COAGULATIVA

10 ALTRI TIPI DI NECROSI

11 LA MORTE CELLULARE PROGRAMMATA: APOPTOSI

14 VIA INTRINSECA DELL APOPTOSI

15 VIA ESTRINSECA DELL APOPTOSI

17 RELAZIONE TRA APOPTOSI E MITOSI NEL MANTENIMENTO DELLA STABILITA DELLA MASSA TISSUTALE

18 Un difetto nell apoptosi non consente un turn-over sufficientemente veloce delle cellule anormali che non possono essere adeguatamente sostituite in quanto la loro sopravvivenza è prolungata

19 EVENTI FISIOLOGICI IN CUI E IMPLICATA L APOPTOSI - La morte di tipo apoptotico assolve un compito particolarmente importante nel sistema immunitario, dove è implicata nei processi che garantiscono una corretta risposta

20 DISREGOLAZIONE DELL APOPTOSI La disregolazione dell apoptosi è alla base dell inizio e/o della progressione di molte malattie

22 CONFRONTO TRA ASPETTI MORFOLOGICI DELL APOPTOSI E DELLA NECROSI

23 MORTE CELLULARE PROGRAMMATA NON APOPTOTICA ANOIKIS

24 PIROPTOSI

25 PIROPTOSI

28 RUOLO DELLA MOLECOLA BERSAGLIO ED EFFETTI

29 SITI CELLULARI BERSAGLI DELLE SOSTANZE TOSSICHE Tutte le funzioni e le strutture cellulari possono costituire siti d attacco per gli agenti tossici membrane cellulari perossidazione lipidica sistemi redox funzione delle proteine sintesi di ATP omeostasi cellulare dello ione calcio DNA (alterazione della replicazione e trascrizione, mutazioni, distruzione, )

30 MEMBRANA CELLULARE

31 SCAMBIO DELLA SOSTANZE ATTRAVERSO LA MEMBRANA

33 MEMBRANE CELLULARI Interazioni con la struttura lipidica della membrana

34 MEMBRANE CELLULARI Alterazioni della permeabilità di membrana

35 MEMBRANE CELLULARI Interazioni dirette con le proteine di membrana

36 diclorodifeniltriicloroetano

42 STRESS OSSIDATIVO

43 Tutte le specie chimiche reattive, radicaliche o meno, possiedono attività ossidante L ossidazione (trasferimento di 1 o + e-), è la base chimica dello stress ossidativo

44 PRODUZIONE FISIOLOGICA DEI RADICALI LIBERI I metaboliti ossidanti di maggiore interesse biologico sono centrati su pochi elementi: - azoto - carbonio - cloro - zolfo - ossigeno L ossigeno, grazie all abbondanza in cellule e liquidi biologici e alla partecipazione in processi biochimici chiave(es. respirazione mitocondriale) rappresenta una delle principali fonti di ROS

46 STRESS OSSIDATIVO: FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI LOO : radicale lipoperossido O 2- : radicale superossido NO : radicale nitrossido

47 STRESS OSSIDATIVO: FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI

48 STRESS OSSIDATIVO: FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI

STRESS OSSIDATIVO: FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI Il superossido biologicamente tossico è usato dal sistema immunitario per uccidere i microorganismi patogeni.

49 STRESS OSSIDATIVO: FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI Il superossido biologicamente tossico è usato dal sistema immunitario per uccidere i microorganismi patogeni. Mediante fagocitosi il patogeno viene internalizzato nel fagocita, al cui interno viene prodotto l anione superossido in grandi quantità, dalla NADPH ossidasi. La specie radicalica prodotta viene utilizzata nell eliminazione, O 2 -dipendente, degli agenti patogeni Mutazioni nel gene che codifica l'nadph ossidasi causano una sindrome di immunodeficienza chiamata sindrome granulomatosa cronica, caratterizzata da un'estrema suscettibilità alle infezioni

50 RADICALI LIBERI E METALLI DI TRANSIZIONE I metalli di transizione fungono da catalizzatori nelle reazioni che portano ai ROS, i quali a loro volta possono innescare a cascata numerosi eventi tossici

51 AUMENTATA PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI

52 I ROS SONO SEMPRE PERICOLOSI? SE PRESENTI IN BASSE DOSI FISIOLOGICHE SONO MODULATORI POSITIVI Promuovono l espressione di geni che sintetizzano molecole ad azione antiossidante Sono molecole segnale Partecipano alla difesa antimicrobica

I ROS PROMUOVONO L ESPRESSIONE DI GENI CHE SINTETIZZANO MOLECOLE AD AZIONE ANTIOSSIDANTE Il fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) è un fattore di trascrizione che regola l espressione

53 I ROS PROMUOVONO L ESPRESSIONE DI GENI CHE SINTETIZZANO MOLECOLE AD AZIONE ANTIOSSIDANTE Il fattore di trascrizione nucleare eritroide-2 (Nrf2) è un fattore di trascrizione che regola l espressione genica di una grande varietà di enzimi citoprotettivi antiossidanti Sperimentazioni in vitro e in vivo e recenti studi clinici hanno consolidato l evidenza che le strategie di attivazione di Nrf2 che possono includere farmaci, alimenti integratori ed esercizio fisico sono probabilmente più efficaci nel prevenire le malattie e nel rallentarne la progressione, rappresentando una importante risorsa terapeutica

54 ROS COME MOLECOLE SEGNALE

55 ROS COME MOLECOLE SEGNALE I ROS possono agire attraverso differenti vie di trasduzione del segnale, facendo uso di molecole quali: - calcio - proteine tirosin chinasi - proteine tirosin fosfatasi - serina/treonina chinasi - fosfolipasi

56 IL DANNO DEI RADICALI LIBERI

57 BERSAGLI E DANNI DEI RADICALI LIBERI

58 I DANNI DA RADICALI LIBERI

59 PRODUZIONE, REATTIVITA E TOSSICITA DEI ROS

60 I SISTEMI DI DIFESA ANTIOSSIDANTE

61 MECCANISMO DI AZIONE DEGLI ANTIOSSIDANTI

62 CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA NATURA CHIMICA

64 SINTESI DI ATP

65 INIBITORI DELLA SINTESI DI ATP

66 ALTERAZIONE DELLA SINTESI DI ATP

67 DANNO CELLULARE INDOTTO DA RIDUZIONE DI ATP

69 LO IONE CALCIO: SECONDO MESSAGGERO UNIVERSALE

70 SISTEMI CHE REGOLANO LA CONCENTRAZIONE DI Ca2+ INTRACELLULARE LIBEROED IL SUO RUOLO NELLA TOSSICITA

71 controllo dell omeostasi del calcio Estrusione dalla cellula: Ca 2+ -ATPasi e scambiatore Na + /Ca 2+ del sarcolemma Assorbimento dai compartimenti intracellulari: Ca 2+ -ATPasi e calsequestrina del RE uniporto e scambiatore Ca 2+ /H + -Na + dei mitocondri Buffering dalle calcium-binding proteine citosoliche: parvalbumina, calretinina, calbindina Alterazione dell omeostasi del calcio Ridotta estrusione: ossidazione, arilazione, alchilazione dei gruppi SH delle proteine di trasporto ridotta produzione di ATP Aumentato influsso: apertura dei pori di transizione di permeabilità in seguito a ossidazione dei nucleotidi pirimidinici e gruppi tiolici, elevata [Ca 2+ ] mitocondriale, stress ossidativo danneggiamento della membrana cellulare eccessiva eccitazione nei neuroni attivazione canali del calcio (mercurio sui VOC)

72 ALTERAZIONE DELL OMEOSTASI CALCICA

73 ALTERAZIONE DELL OMEOSTASI CALCICA

74 LO IONE CALCIO: MESSAGGERO DI MORTE

77 BERSAGLI CELLULARI DELLE SOSTANZE TOSSICHE

78 SONO IDENTIFICABILI NUMEROSE ALTRE ATTIVITA TOSSICHE DEGLI XENOBIOTICI SU SISTEMI ENZIMATICI E SUI PIGMENTI RESPIRATORI

81 TOSSICOLOGIA MOLECOLARE CONNESSA AI METALLI

82 REAZIONI SU SISTEMI COMPLESSI:

85 EFFETTI TOSSICI SUL SISTEMA ENDOCRINO

86 TOSSICOLOGIA DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO

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