Evita il metabolismo epatico di primo passaggio. Evita picchi dei 2 principali metaboliti per la gradualità del raggiungimento dello stady state

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1 MORFINA SOTTOCUTANEA Evita l ampia variabilità interindividuale Evita il metabolismo epatico di primo passaggio Evita picchi dei 2 principali metaboliti per la gradualità del raggiungimento dello stady state Aumenta la biodisponibilità del farmaco ad oltre il 90% Minore tossicità acuta Alternativa per i pazienti intolleranti Rapporto conversione OS/SC= 3/1* Nel passaggio dalla via orale alla sottocutanea si consiglia di iniziare con un bolo SC di 1/10 della dose giornaliera programmata *Ashby M. Plasma morphine and glucuronide concentrations in hospice impatients JPSM 1997;14:157

2 . MORFINA PER OS SITO DI AZIONE Stimola intensamente i recettori Mu, K, Omega ASSORBIMENTO Stomaco e duodeno dal 30 al 70% METABOLISMO Epatico con formazione di Morfina 6 glicuronide, di Morfina 3 glicuronide e Normorfina ESCREZIONE Renale: aumento metaboliti attivi nell insufficienza renale Piccola parte per via biliare con possibilità di riassorbimento dal circolo entero-epatico

3 MORFINA OS EV sc SPINALE Latenza < Picco Durata 4 ore 3-6 ore 3-4 ore 8-24 ore RESCUE DOSE IN CASO DOLORE ACUTO INTERCORRENTE 1/6 della dose giornaliera Es: Paziente 240 mg/24h Dose rescue: 40 mg

4 MORFINA In ogni caso per tutti gli analgesici oppioidi e necessario attuare un procedimento di titolazione per stabilire il dosaggio ottimale per ogni sigolo paziente.

5 MORFINA schema pratico di titolazione LATENZA PRIMA DI UNA SECONDA DOSE: SC = 30 minuti EV = 15 minuti OS = 60 minuti FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE: Compresse normali, Gocce, Sciroppo: ogni 4 ore Compresse Retard: ogni 12 ore AUMENTO DOSI SE PERSISTE DOLORE: Si aumenta del 50 % il dosaggio complessivo se dosaggio basso, se il dosaggio è già alto aumento del 30% La morfina non ha effetto tetto E rimossa dalla dialisi

6 MORFINA RC ( rilascio controllato) Assorbimento completo con latenza di assorbimento di 50 minuti Picco plasmatico del 50 % rispetto alla morfina sciroppo dopo 150 Un secondo picco si manifesta a 4 6 ore Passaggio da morfina parenterale a RC: la parenterale deve essere somministrata per altre 2 ore dopo che è stata assunta la prima dose di RC Passaggio morfina pronta per os a RC: l ultima dose di pronta si somministra contemporaneamente alla compressa RC

7 MORFINA RAPPORTI DI CONVERSIONE OS/IV:3/1 (Se la dose è 360 mg die per os, si passa a 120 mg die parenterale) OS/SC: 2 3 /1 (Se la dose è 360 mg die per os, si passa a mg die sc) SC/IV: 2-1/1 RETTALE/SC:2.5/1 OS/RETTALE:1/1 OS/SPINALE:10/1

8 MORFINA RETTALE PER TENESMO RETTALE Morfina 10 mg Lidocaina 10 mg soluzione Idrossiacetilcellulosa 1%: 25 mg Acqua 5 8 ml

9 TERAPIA CON OPPIACEI Negli anni fra il 2005 e il 2010 sono stati fatti passi sostanziali nel miglioramento della terapia analgesica con l introduzione anche in Italia di nuovi farmaci e nuove forme di somministrazione che hanno migliorato qulitativamente le opportunità terapeutiche: 1) Fentanil transdermico 2) Ossicodone 3) Idromorfone

10 Fentanyl transdermico La somministrazione trasdermica consente i seguenti elementi positivi: 1) non ha le limitazioni della somministrazioni per os o parenterale, 2) è semplice e consente un intervallo di attività di 72 ore, 3) ha un elevato gradimento ed una grande compliance. Ma ci sono anche aspetti negativi: 1) necessitano circa 24 ore per arrivare a steady state, 2) l assorbimento è funzione della temperatura corporea, 3) l assorbimento è legato alla corretta applicazione del cerotto. Equipotenza 100:1 25mcg/h=0,6 mg/die=60/die mg di morfina 50mcg/h=1,2 mg/die=120/die mg di morfina 75mcg/h=1,8 mg/die=180/die mg di morfina 100mcg/h=2,4 mg/die=240/die mg di morfina

11 FENTANYL E volte più attivo della morfina. SITO D AZIONE ASSORBIMENT O METABOLISMO Stimola i recettori mu Transdermico e transmucoso Epatico ESCREZIONE VIA DI SOMM. IDEALE 75% Renale sotto forma di metaboliti non attivi; 10% Renale immodificato Cerotto transdermico e transmucoso

12 FENTANYL T.D. (TTS) Il cerotto si cambia, in teoria, ogni 3 giorni poichè l effetto dura 72 ore è da poco approvata la somministrazione ogni 48 / (24?) ore L assorbimento può variare tra un individuo e l altro dal 46 al 66%. Nello stesso individuo diversi siti cutanei possono portare ad un assorbimento variabile dal 20 al 40 %. Il cerotto forma un deposito cutaneo di 1 mg di fentanil, nel caso della confezione da 100 ucgr/ora, che viene riassorbito in circa 24 ore. IMPORTANTE: Ruotare la sede del cerotto per evitare reazioni locali L efficacia analgesica è comparabile a quella della morfina, ma compare dopo ore dalla applicazione, pertanto, se il paziente sta assumendo un altro oppiaceo occorre continuare per almeno altre ore. Alla sospensione del cerotto, le concentrazioni plasmatiche scendono al 50 % in circa 17 ore ( dalle 13 alle 22 ore)

13 FENTANYL T.D. Modificare il dosaggio in caso di insufficienza renale o epatica INDICAZIONI -A basso dosaggio può essere il sistema antalgico di scelta nel dolore cronico benigno -E l ideale nei pazienti non canalizzati CONTROINDICAZIONI - Uso di inibitori delle MAO - Pazienti non tolleranti agli oppioidi - Nel dolore intermittente - Pazienti con BPCO - Pazienti con ipertensione endocranica

14 FENTANYL T.D. Deve essere utilizzato su cute integra; in caso di lesioni cutanee il rapido assorbimento può dare problemi di sovradosaggio, anche l ipersudorazione è un limite all uso del cerotti. L utilizzo in pazienti non tolleranti può determinare arresto respiratorio fatale Il paziente deve essere avvertito a non esporre il corpo a temperature elevate per il rischio di aumentato di assorbimento ed overdose sebbene, come la morfina, non presenti effetto tetto, la dose massima consentita non dovrebbe superare i 300mcg/h ( accumulo)

15 Fentanil TTS METABOLIZZATO CITOCROMO CYP 344 Fentanil + Pompelmo Grave intossicazione, come da sovradosaggio

16 MORFINA-FENTANYL Equivalenza 25mcg/h x 24 ore = 0.6 mg die = mg morfina 50mcg/h x 24 ore = 1.2 mg die = 90 mg morfina 75mcg/h x 24 ore = 1.8 mg die = 120 mg morfina 100mcg/h x 24 ore = 2.4 mg die = 180 mg morfina Ripamonti C. Tale conversione comporta controllo dolore, ma un uso maggiore di farmaci al bisogno Donner B.; Pain 1996, Vol 64 pp

17 BUPRENORFINA Nell uomo si comporta come agonista puro, per via transdermica Agonista sui recettori MU per via transdermica Il cerotto si può tagliare in 2 e 4 parti, erogando rispettivamente il 50 e 25% di principio attivo Controindicato in gravi epatopatie Metabolizzato dal fegato in norbuprenorfina ed in metaboliti glicuroconiugati 2/3 del farmaco eliminati invariati nelle feci, 1/3 eliminato invariato o dealchilato attraverso il rene Legato alle proteine plasmatiche per il 96%

18 BUPRENORFINA Non applicare più di 2 cerotti contemporaneamente del dosaggio massimo 70 microgrammi ora Rimosso il cerotto l emivita di eliminazione di 30 ore (range 25 36) I cerotti vanno applicati in punti diversi. Prima di riapplicarlo nella stessa sede attendere 6 giorni L esperienza clinica per applicazioni superiori ai 2 mesi è limitata Febbre può aumentare l assorbimento del farmaco EVITARE: SAUNA LAMPADE SOLARI ESPOSIZIONE SOLE ED A FONTI DI CALORE La depressione respiratoria da buprenorfina non è antagonizzata da naloxone

19 BUPRENORFINA RAPPORTI CONVERSIONE Buprenorfina cerotto 35 = Morfina OS 60 mg Buprenorfina cerotto 52.5 = Morfina OS 90 mg Buprenorfina cerotto 70 = Morfina OS 120 mg TRANSTEC CEROTTI 35 mcg/h mcg/h -70 mcg/h

20 OSSICODONE Durata effetto analgesico: 3 6 ore Biodisponibilità dopo somministrazione per os: % Inizio d azione : minuti Picco effetto : minuti Durata effetto analgesico: 3 6 ore Rispetto alla morfina determina MENO DELIRI ( Maddocks 1996) Cairns R.; The use of ossicodone in cancer related pain: a literature review; Int.J. Pall.Nurs 2001, 7; MENO PRURITO Mucci-Lo Russo P.; Controlled release oxicodone compared with controlled release morphinein the tratment of cancer pain Eur.J. Pain 1998; 2:

21 OSSICODONE FORMULAZIONE PARENTERALE NON DISPONIBILE IN ITALIA * OS: Morfina /Ossicodone= 2/1 (10 mg morfina = 5 mg ossicodone) *OSSICODONE OS: OSSICODONE SC = 2:1 *OSSICODONE OS: OSSICODONE EV = 4:1 * RAPPORTI CONVERSIONE CON MORFINA *Ossicodone/Morfina = 1/1 1.5 (10 mg ossicodone = mg morfina) *PARENTERALE: Morfina/Ossicodone = 2/3 ( 10 mg M = 15mg O)

22 DEPALGOS Associazione ossicodone + paracetamolo ad azione pronta Viene somministrato ogni 6 ore Non superare i 4 grammi di paracetamolo o 80 mg ossicodone Ossicodone 28 compresse 5 mg + Paracetamolo 325 (considerato oppioide II gradino paragonabile a Co efferalgan) Ossicodone 28 compresse 10 + Paracetamolo 325 Ossicodone 28 compresse 20 mg + Paracetamolo 325

23 OXYCONTIN Ha assorbimento bifasico; il 38% è assorbita in 40 minuti e produce effetto analgesico in ore, il 60% viene assorbito dopo 6 ore e mantiene ed un efficacia terapeutica per 12 ore Concentrazioni plasmatiche massime dopo 3 ore Steady state: ore Dose: 1 compressa ogni 12 ore Le compresse devono essere deglutite intere e non spezzate, indipendentemente dall assunzione di cibo CONFEZIONI Oxycontin R 28 cp 40 mg die Oxycontin per 28 giorni 60 mg die MS Contin per 28 giorni

24 Targin ossicodone/naloxone a rilascio prolungato Ossicodone provvede ad un completo effetto analgesico a livello centrale. Naloxone previene il legame di ossicodone ai recettori intestinali µ. Trattamento del dolore severo che può essere adeguatamente trattato solo con oppiacei. Riley et al. Curr Med Res Opin 2008;24: De Schepper et al. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383-94

25 Targin Targin combina la provata efficacia di ossicodone PR con il rilascio prolungato di naloxone orale Naloxone PR in Targin previene il legame di ossicodone ai recettori µ intestinali, normalizzando la funzione intestinale Naloxone è metabolizzato per il 96 97% dal fegato e non è disponibile a livello sistemico Ossicodone PR evita il metabolismo di primo passaggio e provvede ad un completo effetto analgesico a livello centrale

26 METADONE Steady state 7 14 giorni Non ha metaboliti attivi Legame proteico: % in particolare con le Alfa 1 acido glicoproteine: Tali proteine sono spesso elevate nei neoplastici e questo riduce la quota libera e l effetto analgesico. Si lega inoltre con proteine tissutali del polmone, fegato, milza, reni, e viene successivamente rilasciato lentamente nel plasma Si somministra ogni 8 ore Dosaggio medio: 20 mg die RAPPORTO CONVERS. Morf/Metado. 4:1 per dosi morfina < 90 mg 8:1 per dosi morfina > 90 mg e < 300 mg 12: 1 per dosi morfina > 300 e < 1000 mg 15: 1 per dosi morfina > 1000 mg

27 METADONE PRO Possibilità di controllare dolore che non risponde a morfina Assenza metaboliti attivi causa di effetti collaterali e tossicità Eliminazione prevalentemente fecale per cui si può usare nella insufficienza renale CONTRO o Emivita plasmatica lunga ed imprevedibile o Farmacocinetica con variazioni interindividuali o Equinanalgesia morfinica non ben definita

28 CONVERSIONE METADONE - FENTANYL Rapporto conversione Metadone/Fentanyl = 20:1 Paziente in terapia con 60 mg metadone al dì 60 mg : 20 = 3 mg = 3000 microgrammi di Fentanyl Questo dosaggio si ottiene applicando contemporaneamente 1 Cerotto Fentanyl 100 micro/ora + 1 cerotto da x 24= 3000

29 METADONE Quando la dose di morfina è elevata,(>150 mg/die) la conversione deve avvenire lentamente nell arco di 3 giorni riducendo ogni giorno la dose di morfina del 33% ed aggiungendo metadone con dosaggio del 10% della dose di morfina tolta. Esempio: paziente in terapia con 600 mg morfina os 1 Giorno: Morfina 400 mg Metadone 20 mg 2 Giorno Morfina 200 mg Metadone 40 mg 3 Giorno Morfina 0 mg Metadone 60 mg Altri fanno sospensione immediata della morfina con rapporto M/ME 5:1 più una dose extra di 1/5 della dose calcolata Esempio: 600 mg morfina os 1 Giorno Sospendo morfina Metadone 40 mg x 3 + Dose extra di 24 mg 2 Giorno: dose di metadone in base alla dose extra utilizzata

30 TAPENTADOLO Derivato del Tramadolo Analgesico ad azione centrale Agonista dei recettori mu Inibitore de reuptake della norepinefrina Debole inibitore del reuptake della serotonina

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