Approcci terapeutici nella patologia ischemica del miocardio

Transcript

1 Approcci terapeutici nella patologia ischemica del miocardio

2 Patologia ischemica del miocardio: visione generale A riposo il cuore riceve ~ 5% della portata cardiaca attraverso le coronarie ed estrae il 75% dell O 2 Se aumenta domanda metabolica del miocardio (es durante esercizio fisico) il flusso coronarico puo aumentare fino a 3-4 volte (invariata percentuale di O 2 estratto) Perfusione miocardica avviene principalmente durante diastole (muscolo cardiaco e rilasciato e non comprime i vasi intramiocardici) Patologia ischemica (squilibrio tra domanda e disponibilita O 2 ) in genere si sviluppa per formazione di ateroma coronarico che porta a riduzione flusso sanguigno al miocardio; anche intenso vasospasmo coronarico (con o senza alterazioni strutturali)

3

4 Nel cronico possono svilupparsi vasi collaterali intorno al restringimento ateromasico miglioramento perfusione area distale al s. ateromasico

5 Angina Dolore che ha origine da muscolo cardiaco quando passa a metabolismo anaerobico sintomo di ischemia cardiaca Sintomi insorgono quando il 75% dell area trasversale del vaso coronarico e occlusa accentuati da vasospasmo Genere maschile, fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete sono i principali fattori di rischio (sinergici)

6 Manifestazioni cliniche dell ischemia miocardica Dolore toracico che insorge in genere durante uno sforzo o uno stress emozionale (migliora a riposo) Aumentato rischio di infarto miocardico o morte improvvisa

7 Manifestazioni cliniche dell ischemia miocardica Sindromi coronariche acute (SCA) che includono anche morte cardiaca improvvisa (SCD) Le SCA hanno una comune origine fisiopatologica: rottura di una placca ateromasica instabile in una coronaria

8

9

10

11

12 Manifestazioni cliniche dell ischemia miocardica Dolore toracico che insorge al minimo sforzo o a riposo (occlusione incompleta della coronaria da rottura placca ateromasica) Diversamente da infarto, i sintomi possono essere alleviati da gliceril trinitrato o risolversi spontaneamente nell arco di 30 min Diversamente da altre SCA, perfusione rimane sufficiente a prevenire necrosi cardiomiociti Dopo guarigione placca e notevolmente piu larga maggiore restringimento

13 Manifestazioni cliniche dell ischemia miocardica Dolore toracico intenso e prolungato, correlato a stimolazione simpatico (> lavoro cardiaco) 15% dei casi asintomatico Occlusione solitamente nel sito della lesione ateromasica Necrosi se occlusione > min per diagnosi di infarto acuto dosare marker come troponina I e T Morte cellulare inizia a livello del subendocardio e puo estendersi, se manca perfusione, a tutto il miocardio nell arco di poche ore (infarto transmurale)

14 Manifestazioni cliniche dell ischemia miocardica Dolore toracico intenso e prolungato, correlato a stimolazione simpatico (> lavoro cardiaco) 15% dei casi asintomatico Infarto colpisce in genere ventricolo sinistro quota di muscolo persa inversamente proporzionale a sopravvivenza SCD si verifica quando aritmie ventricolari fatali originano dal tessuto ischemico

15 Infarto transmurale presenta caratteristiche modificazioni nell ECG: precoce elevazione del tratto ST onda Q patologica Infarto subendocardico spesso si presenta senza modificazioni diagnostiche nell ECG

16 In STEMI patients the ST segment is elevated; in NSTEMI patients the ST segment is not elevated, and instead other patterns are seen. The most common characteristics of NSTEMI ECGs are ST depression and T inversion

17 ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA

18 Trattamento farmacologico dell angina Risoluzione acuta o profilassi Diminuzione lavoro cardiaco Miglioramento del flusso ematico delle coronarie

19 TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI Vasospasmo Nitroglicerina, Calcio-antagonisti Postcarico Calcio-antagonisti/Nitrati Frequenza cardiaca Beta-bloccanti Contrattilità Beta-bloccanti Precarico Nitroglicerina

20 Nitrati organici Rilasciano muscolatura liscia vasale mimando gli effetti dell NO endogeno

21 Nitrati organici Rilasciano muscolatura liscia vasale mimando gli effetti dell NO endogeno Vasi venosi di capacitanza ridotto ritorno venoso al cuore (ridotto precarico) ridotta richiesta di O 2 Vasi arteriosi di resistenza ridotta resistenza allo svuotamento del ventricolo sinistro (ridotto postcarico) ridotto lavoro cardiaco Arteriole coronariche dilatazione dei vasi collaterali e riduzione vasospasmo portano ad aumento complessivo nella fornitura di sangue alle aree ischemiche miocardiche

22

23 Nitrati organici Rilasciano muscolatura liscia vasale mimando gli effetti dell NO endogeno [Nitrati] Tolleranza Vasi venosi Moderate Rapida Vasi arteriosi + alte vs venodilatazione Minore vs venodilatazione Arteriole coronariche Basse Lenta

24 Nitrati organici Nitroglicerina (gliceril trinitrato) e ben assorbita da intestino, ma imponente effetto di I passaggio Somministrata per via sublinguale, buccale, transdermica o endovenosa (ridotto o assente effetto di I passaggio) Isosorbide dinitrato ben assorbito per os, convertito in maniera variabile per effetto di I passaggio in isosorbide mononitrato (effetti piu prolungati) Isosorbide mononitrato non sottoposto a metabolismo I passaggio, risposta clinica piu prevedibile

25 Nitrati organici Effetti indesiderati Ipotensione posturale, vertigini, sincope, tachicardia riflessa (dilatazione venosa) Cefalee pulsanti e flushing (dilatazione arteriosa) scompaiono durante trattamento protratto Tolleranza agli effetti terapeutici (produzione di radicali che degradano NO e attivazione del sistema renina-angiotensina a causa dell ipotensione) superabile attraverso un intervallo di diverse ore a basse concentrazioni di nitrati durante le 24 h (nitratelow) Interazioni con inibitori di fosfodiesterasi marcata ipotensione

26 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Agiscono principalmente riducendo l ingresso di Ca 2+ attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti Cellule muscolari cardiache Cellule muscolari lisce vasali

27 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Agiscono principalmente riducendo l ingresso di Ca 2+ attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti Calcio-antagonisti

28 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Agiscono principalmente riducendo l ingresso di Ca 2+ attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti

29 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Agiscono principalmente riducendo l ingresso di Ca 2+ attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti Diidropiridine Es. Nifedipina, Amlodipina Fenilalchilamine Verapamil Benzotiazepine Diltiazem Producono una serie di effetti utili per trattamento angina Dilatazione arteriolare Dilatazione delle coronarie Effetto cronotropo negativo Ridotta contrattilita cardiaca

30 Differential effects of different CCBs Dihydropyridines: Selective vasodilators Non -dihydropyridines: equipotent for cardiac tissue and vasculature Peripheral vasodilation Heart rate moderating SN AV Peripheral and coronary vasodilation Potential reflex increase in HR, myocardial contractility and O 2 demand SN AV Coronary VD Reduced inotropism

31 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Buon assorbimento per os, metabolismo di I passaggio variabile (per amlodipina assente; nifedipina inattivata da metabolismo; per verapamil e diltiazem si formano metaboliti attivi ma meno potenti) Emivite comprese in un range di ~ 2-12 h (amlodipina 1-2 gg dovuto ad accumulo e lento metabolismo epatico); disponibili formulazioni a rilascio modificato per prolungare durata d azione

32 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Effetti indesiderati Cefalee, flushing, vertigini (dilatazione arteriosa) scompaiono durante trattamento protratto Edema della caviglia (dilatazione arteriosa) resistente ai diuretici e non soggetto a tolleranza Tachicardia e palpitazioni (soprattutto se rapido rilascio) Diidropiridine Peggioramento scompenso cardiaco in pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa (in particolare con verapamil; no con diidropiridine) Bradicardia e arresto cardiaco (verapamil e diltiazem, soprattutto se associati a digossina o beta-bloccanti)

33 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Effetti indesiderati Alterazione motilita intestinale (costipazione + comune con verapamil che con diltiazem; diidropiridine possono causare nausea e pirosi) Iperplasia gengivale (nifedipina, verapamil, diltiazem; raramente con amlodipina e felodipina)

34 Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Effetti indesiderati Alterazione motilita intestinale (costipazione + comune con verapamil che con diltiazem; diidropiridine possono causare nausea e pirosi) Iperplasia gengivale (nifedipina, verapamil, diltiazem; raramente con amlodipina e felodipina) Metabolismo di molti calcio-antagonisti puo essere inibito o accelerato da farmaci che modificano i CYP450

35 Attivatori dei canali del potassio Nicorandil Apre i canali del potassio K ATP Rilascio di NO e vasodilatazione anche a livello venoso Vasodilatazione delle arterie coronariche e sistemiche Protezione delle cellule miocardiche contro danno ischemico

36 Attivatori dei canali del potassio Nicorandil Apre i canali del potassio K ATP Farmacocinetica Rapido e completo assorbimento dopo somministrazione per os Metabolismo epatico, emivita di 1 h (ma effetti biologici anche per 12 h) E. indesiderati Cefalea nel 25-50% dei casi Vertigini, nausea, vomito

37 Inibitori del nodo del seno Ivabradina Inibitore specifico (uso-dipendente) della corrente I f responsabile della depolarizzazione diastolica

38

39 Vagal Symp 50 Intrinsic rate 200 bpm ( bpm)

40

41

42 Inibitori del nodo del seno Ivabradina Inibitore specifico (uso-dipendente) della corrente I f responsabile della depolarizzazione diastolica Rallenta la frequenza cardiaca riduzione consumo O 2, allungamento della diastole, miglioramento perfusione coronarica Non presenta effetti su contrattilita miocardica e pressione arteriosa (a differenza di beta-antagonisti)

43 Heart rate is one of the principal determinants of myocardial oxygen consumption, and elevated heart rate is a state where energy requirements and myocardial oxygen demand are increased. Elevated heart rate shortens the length of each cardiac cycle, thereby reducing diastolic perfusion time and oxygen supply. Heart rate also appears to have an impact on the development of atherosclerosis via an increase in the exposure of endothelium to low shear stress at higher values

44

45 MorBidity idity-mortality EvAlUation of The I f inhibitor Ivabradine in patients with coronary disease and left ventricul ULar dysfunction Clinical objective To examine the effects of ivabradine on cardiovascular events in coronary patients with left ventricular dysfunction Pathophysiological objective To examine the effects of elevated HR (>70 bpm) on cardiovascular events in these coronary patients

46 Lo studio BEAUTIFUL è stato condotto in pazienti con pregresso infarto miocardico, malattia coronarica stabile e funzione ventricolare depressa (>40%) che sono stati randomizzati a ricevere ivabradina o placebo in aggiunta alla terapia medica massimale

47

48 In un sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca basale a 70 bpm, l ivabradina si è rivelata comunque in grado di ridurre significativamente il tasso di ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non-fatale (36%; p=0.001) e il tasso di rivascolarizzazione coronarica (30%; p=0.016)

49 In un sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca basale a 70 bpm, l ivabradina si è rivelata comunque in grado di ridurre significativamente il tasso di ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non-fatale

50

51 Proposed ionic mechanism through which ivabradine inhibition of If may facilitate ventricular relaxation (modified after Ceconi et al.6). Gewirtz H Cardiovasc Res 2009;84:9-10 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. The Author For permissions please journals.permissions@oxfordjournals.org.

52 New Results In angina patients

53 Kaplan Meier time-to-event curves by treatment group for composite primary endpoint (cardiovascular death, hospitalization for fatal and non-fatal myocardial infarction and hospitalization for new-onset or worsening heart failure) in patients with limiting angina at baseline (A) and in patients with limiting angina and resting heart rate 70 b.p.m. at baseline (B). Fox K et al. Eur Heart J 2009;30:

54 Kaplan Meier time-to-event curves by treatment group for the secondary endpoint of hospitalization for fatal and non-fatal myocardial infarction (MI) in patients with limiting angina at baseline (A) and in patients with limiting angina and resting heart rate 70 b.p.m. at baseline (B). Fox K et al. Eur Heart J 2009;30:

55 Inibitori del nodo del seno Ivabradina Inibitore specifico (uso-dipendente) della corrente I f responsabile della depolarizzazione diastolica Rallenta la frequenza cardiaca riduzione consumo O 2, allungamento della diastole, miglioramento perfusione coronarica E. indesiderati Bradicardia fino a blocco (non consentire che bpm < 50) Cefalee, vertigini Sintomi oculari (fosfeni, fotopsia, visione sfuocata) Non presenta effetti su contrattilita miocardica e pressione arteriosa (a differenza di beta-antagonisti) Farmacocinetica Ben assorbita dopo s. per os, ampio effetto di I passaggio (intestino e fegato) ma metabolita mantiene attivita farmacologica Emivita di circa 2 h

56 Inibitori della corrente tardiva del sodio Ranolazina Attenua la corrente tardiva del sodio nelle cellule ischemiche del miocardio

57 The Cycle of Ischemia Ischaemia begets Ischaemia Ischemia LV Diastolic Tension Na + i Ca 2+ i Overload Ju YK, et al. J Physiol Murphy E, et al. Circ Res Jansen MA, et al. Circulation

58 L'aumento di I NaL altera il rilasciamento diastolico 0 Normal 0 Abnormal Sodium Current Late I Na Late I Na Peak 1 2 (Plateau) Peak 0 (Upstroke) 3 4 Phasic Phasic Tonic Twitch Belardinelli, L. 2007

59

60 Understanding angina at the cellular level Ischaemia Late I Na Na + Overload Ca 2+ Overload Diastolic relaxation failure Coronary compression Adapted from ChaitmanBR. Circulation 2006:113: Adapted from Belardinelli L et al. Eur Heart J 2004;6(Suppl I):I3-I7. Ischaemia impairs cardiomyocyte sodium channel function Impaired sodium channel function leads to: Pathological increased late sodium current Sodium overload Sodium-induced calcium overload Calcium overload causes diastolic relaxation failure, which: Increases myocardial oxygen consumption Reduces myocardial blood flow and oxygen supply Worsens ischaemia and angina

61 Alterato rilasciamento diastolico Aumento del Consumo di O 2 e Ridotto Apporto di O 2 La contrazione protratta del miocardio ischemico durante la diastole: Aumenta il consumo miocardico di O 2 Comprime i piccoli vasi intramurali Riduce il flusso ematico miocardico (in diastole avviene la massima parte dell apporto di flusso coronarico) Ranolazina previene la rigidità diastolica preservando il flusso ematico miocardico

62 RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na + NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO RANOLAZINA Instabilità elettrica Aritmie ISCHEMIA I NA tardiva Sovraccarico di Na + intracellulare NCX Sovraccarico di Ca 2+ intracellulare Disfunzione meccanica Tensione diastolica Alterazione contrazione/rilasciamento Apporto e fabbisogno di O 2 Consumo di ATP Formazione di ATP

63

64 Inibitori della corrente tardiva del sodio Ranolazina Attenua la corrente tardiva del sodio nelle cellule ischemiche del miocardio Farmacocinetica Assorbita parzialmente dopo s. per os, ampio metabolismo CYP3A4-dipendente epatico Emivita di circa 2 h (disponibili formulazioni a rilascio modificato) E. indesiderati Nausea, vertigini, costipazione Prolungamento intervallo QT (attenzione se associata a farmaci che hanno medesimo effetto)

65 RANOLAZINA: Indicazione Terapeutica Trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie anti-anginose di prima linea o che non le tollerano 8) RCP Ranexa

66 Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: Beta-bloccanti Diminuzione frequenza cardiaca (inibizione corrente I f, piu marcata durante esercizio fisico) prolungamento diastole migliora perfusione coronarica

67 Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: Beta-bloccanti Diminuzione frequenza cardiaca (inibizione corrente I f, piu marcata durante esercizio fisico) prolungamento diastole migliora perfusione coronarica Riducono forza di contrazione cardiaca

68 Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: Beta-bloccanti Diminuzione frequenza cardiaca (inibizione corrente I f, piu marcata durante esercizio fisico) prolungamento diastole migliora perfusione coronarica Riducono forza di contrazione cardiaca Diminuzione pressione sanguigna per riduzione gittata cardiaca Riduzione domanda O 2 Alcuni beta-antagonisti hanno ulteriori proprieta che possono ridurre l incidenza di effetti indesiderati o potenziare le loro azioni anti-ipertensive

69 Vasodilatazione periferica, ma solo per quei composti ad attivita ibrida

70 ANTAGONISTI β-adrenergici VISIONE D INSIEME ANTGONISTI NON SELETTIVI PROPRANOLOLO TIMOLOLO NADOLOLO PINDOLOLO ANTGONISTI β 1 SELETTIVI METOPROLOLO ATENOLOLO BISOPROLOLO ACEBUTOLOLO ANTGONISTI CON ATTIVITA VASODILATATRICE LABETALOLO CARTEOLOLO CELIPROLOLO CARVEDILOLO TILISOLOLO BLOCCO α 1 AUMENTO PRODUZIONE NO STIMOLO β 2 BLOCCO INGRESSO Ca 2+ ATTIVITA ANTIOSSIDANTE ATTIVAZIONE CANALI PER IL K +

71 ANTGONISTI BETA CON ATTIVITA VASODILATATRICE Aggregazione e adesione piastrine/leucociti Ossidazione LDL Proliferazione cellulare del muscolo liscio Antiossidante Ossidazione LDL Perossid. Lipidica Disfun. Endotelio Apoptosi Antagonista Agonista blocco NO ROS β 2 α 1 PLC VGCC Membrana cellulare Ca 2+ camp AC ATP cgmp sgc GTP Muscolatura liscia vascolare Vasodilatazione

72 Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: Beta-bloccanti Diminuzione frequenza cardiaca (inibizione corrente I f, piu marcata durante esercizio fisico) prolungamento diastole migliora perfusione coronarica Riducono forza di contrazione cardiaca Diminuzione pressione sanguigna per riduzione gittata cardiaca Riduzione domanda O 2 Alcuni beta-antagonisti hanno ulteriori proprieta che possono ridurre l incidenza di effetti indesiderati o potenziare le loro azioni anti-ipertensive La sospensione dell utilizzo di beta-bloccanti dovrebbe essere graduale perche altrimenti aumento rischio di SCA (Durante un trattamento a lungo termine con beta-bloccanti si osserva una upregulation dei recettori beta cardiaci cuore piu sensibile all azione delle catecolamine)

73 ANTAGONISTI β-adrenergici EFFETTI AVVERSI BRONCOCOSTRIZIONE SCOMPENSO CARDIACO BRADICARDIA IPOGLICEMIA FATICA ESTREMITA FREDDE INCUBI NOTTURNI

74 Gestione clinica angina stabile Alleviare o prevenire i sintomi e migliorare la prognosi Farmaci dovrebbero essere somm. al risveglio paziente (angina si sviluppa + frequentemente nelle ore successive al risveglio) Gliceril trinitrato sublinguale rimane trattamento di scelta per attacco acuto (effetto rapido ma non duraturo) Gliceril trinitrato utile anche per profilassi a breve termine prima di sottoporsi a sforzo fisico Per pazienti intolleranti ai nitrati puo essere utilizzata in sostituzione nifedipina in capsule a rilascio rapido Se attacchi frequenti utilizzare per profilassi farmaci che abbassano frequenza cardiaca (beta-bloccanti, verapamil, diltiazem) Se attacchi non controllati da singolo farmaco, puo essere utilizzata associazione farmaci (es. beta-bloccanti+diidropiridine, betabloccanti+nitrato a lunga durata d azione)

75 Gestione clinica angina stabile Alleviare o prevenire i sintomi e migliorare la prognosi Ottenuto principalmente con strategie terapeutiche non farmacologiche o con farmaci che non agiscono direttamente sui sintomi Modificazioni nello stile di vita (sospensione fumo riduce rischio SCA del 50%; perdita di peso; esercizio fisico regolare) Riduzione pressione (allevia lavoro cardiaco e riduce progressione ateroma) Controllo glicemia e colesterolemia (riduce progressione ateroma) ASA a basse dosi riduce rischio infarto miocardico del 35% ACE-inibitori riducono rischio infarto miocardico By-pass aorto-coronarico chirurgico (CABG) Intervento coronarico percutaneo (PCI; angioplastica con antiaggreganti)

76 Gestione clinica SCA SCA richiedono trattamenti urgenti, anche senza evidenza di infarto (10% rischio di progressione angina instabile verso infarto o morte) Dosaggio marker di danno miocardico (troponina I o T) utile per differenziare angina instabile da infarto

77 Gestione clinica SCA SCA senza elevazione tratto ST sull ECG La gestione del paziente e intensiva fino a dosaggio troponina 12 h dopo insorgenza dolore se troponina non auementata e ECG normale, trattamento meno intensivo Gliceril trinitrato sublinguale e ossigeno terapia in caso di dolore protratto non risolto con nitrato, utilizzare oppiaceo e.v. + antiemetico Anticoagulanti, antiaggreganti Beta-bloccanti Statine Angiografia (seguita o meno da CABG o PCI)

78 Gestione clinica SCA SCA con elevazione tratto ST sull ECG La riapertura precoce dell arteria occlusa consente la riperfusione del miocardio, limita l estensione del danno e migliora la prognosi Per alleviare dolore, nitrato (sublinguale o e.v. riduzione vasospasmo coronarico a livello dell occlusione) oppure oppiaceo e.v. (no i.m. perche ridotta perfusione ritarda assorb.) + antiemetico Beta-bloccanti e.v. per ridurre lavoro cardiaco (evitare se in presenza di scompenso) Rapida somm. agenti fibrinolitici (es. alteplasi, tenecteplasi) riduce sign. mortalita (entro 6 h da esordio dolore salvi 30 su 1000, entro 6-12h salvi 20 su 1000); di seguito somm. eparine per 48 h o fondaparinux per 8 gg (riducono letalita per riocclusione e reinfarto) PCI puo ridurre mortalita piu di un farmaco fibrinolitico Trattare anche eventuali complicanze (scompenso, aritmia, rottura cardiaca)

79 Gestione clinica SCA Profilassi secondaria dopo infarto Sospendere fumo (mortalita ridotta del 50%) Esercizio fisico regolare (mortalita ridotta del 25%) Dieta mediterranea e riduzione colesterolo (anche con statine) Beta-bloccanti per os (mortalita ridotta del 25%) attenzione se presente scompenso ASA a basse dosi + clopidogrel; anche warfarin ma maggiore rischio di sanguinamento ACE-inibitori (effetti si possono sommare a quelli dei beta-bloccanti) Verapamil e diltiazem (no diidropiridine) riducono rischio reinfarto ma non mortalita ; da considerare solo per casi ad alto rischio con intolleranza a beta-bloccanti

80