Dose ed effetti all apparato riproduttivo femminile, all embrione e al feto

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1 Dose ed effetti all apparato riproduttivo femminile, all embrione e al feto Dr.ssa Licia Turolla U.O. Genetica Medica Azienda ULSS n. 9 - Treviso medica Radiazioni e Gravidanza, Treviso 24 Novembre 2011

2 Principi di biologia delle radiazioni. Tipi di interazioni con le cellule (1) DIRETTA le radiazioni colpiscono le macromolecole (proteine o DNA) morte cellulare mutazione DNA

3 Principi di biologia delle radiazioni. Tipi di interazioni con le cellule (2) INDIRETTA Interazione dell energia della radiazione con l acqua cellulare H 2 O H + + OH - (idrossile, radicale libero) OH - + OH - H 2 O 2 (perossido d idrogeno, altamente instabile) H + + HO 2- (perossido idrossile, instabile) HO 2- + molecola organica perossido d idrogeno organico (stabile) eventuale perdita di un enzima essenziale morte cellulare

4 Principi di biologia delle radiazioni. Tipi di danno cellulare Ritardo di divisione cellulare Gy: reversibile > 3 GY: irreversibile Deficit riproduttivo (incapacità di completare mitosi) < 1.5 Gy: random e non lineare > 1.5 Gy: lineare e non random Morte interfasica per apoptosi.

5 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione

6 Principi di biologia delle radiazioni. Tipi di danno cellulare Gli effetti dipendono da: dose di radiazioni tipo di cellula (maggiore sensibilità per le cellule in rapida divisione e non differenziate)* * Assunto di Bergonic e Tribondeau (1906)

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8 Esposizione a radiazioni ionizzanti Naturale: variabile da zona a zona Cronica: solitamente dosi basse, sono coinvolte persone esposte per motivi professionali (miniere di uranio, centrali atomiche, personale sanitario) Acuta: dosi basse (indagini diagnostiche) dosi alte (incidenti o trattamenti specifici)

9 UpToDate, 2011

10 Effetti dell esposizione a radiazioni ionizzanti Stocastici l esposizione influenza la probabilità dell evento Non-stocastici (deterministici) l esposizione influenza la gravità dell evento

11 Caratteristiche del fenomeno stocastico e deterministico Rapporto (tipo di danno) Fenomeno Stocastico (insulto unicellulare) Fenomeno Deterministico (insulto multicellulare) Sede Patologia Rischio Definizione DNA Cancro, mutazione Esiste a tutte le esposizioni, sebbene a basse esposizioni il rischio sia al di sotto del rischio spontaneo L incidenza della patologia aumenta con l esposizione ma la severità e la natura del danno rimane la stessa Variabile: sono colpite linee cell. e processi embriologici Malformazioni, ritardo di crescita, morte Sparisce completamente al di sotto di una dose soglia La severità e l incidenza della patologia aumentano con l incrementare dell esposizione

12 Effetti delle radiazioni ionizzanti La comparsa di ciascun effetto dipende da: dose assorbita epoca dell esposizione tempo di esposizione efficienza dei meccanismi di riparazione eventuale interazione con altri agenti

13 Effetti delle radiazioni ionizzanti Gli studi sperimentali sugli animali e le ricerche epidemiologiche sull uomo riguardano: Fertilità esposizione precedente il concepimento Mutagenesi (animale, uomo) esposizione pre e postnatale Sviluppo di malattie/tumori esposizione dell embrione/feto/nato Teratogenicità esposizione durante l'organogenesi Fetotossicità esposizione del feto

14 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Epoca preconcezionale sterilità mutagenicità somatica germinale Epoca prenatale morte endouterina (abortività, natimortalità) malformazioni ritardo di crescita danno funzionale mutagenesi carcinogenesi transplacentare

15 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Epoca preconcezionale Sterilità da: 1. anomalie dello sviluppo puberale (bambino) 2. anomalie della funzione gonadica (adulto)

16 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Epoca preconcezionale Anomalie dello sviluppo puberale 1: adulti di età <20a è sopravvissuto a un tumore in età infantile - pubertà assente - pubertà precoce o accelerata ( rapid tempo ) - pubertà ritardata - pubertà in epoca normale in deficit di crescita lineare Il tipo di alterazione puberale dipende dalla sede del tumore e dal tipo di trattamento

17 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Pubertà assente. Definizione Assenza di comparsa della pubertà entro 1 anno dal termine della terapia per il cancro o entro 13 anni nella femmina e 14 anni nel maschio Può derivare da irradiazione al cranio o alle gonadi E più frequente nei maschi Le femmine sono più prone a menopausa precoce

18 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Rischio di menopausa precoce nelle sopravvissute a un cancro in età pediatrica 1067 donne con diagnosi < 20 anni, sopravvivenza > 5 anni, ancora mestruate all età di 21 anni 1599 controlli RR di menopausa precoce all inizio della III decade: 3.7 (27 se anche chemioterapia) Byrne J et al Am J Obstet Gynecol 1992;166: donne di età > 18 anni 1065 sorelle dei casi RR di menopausa precoce: 10 Sklar et al J Natl Cancer Inst 2006, 98:890

19 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Tasso di gravidanze in femmine sopravvissute a tumore: RR rispetto alle sorelle 0.81 Fattori prognostici sfavorevoli - irradiazione ipofisi/ipotalamo >30 Gy - irradiazione gonadi >5 Gy - chemioterapia associata Green DM et al J Clin Oncol 2009; 27:2677

20 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Infertilità da radiazioni nella donna varia in funzione di: - dose - età - ciclo cellulare (sensibilità maggiore negli stadi precoci della I meiosi e di maturazione preovula toria)

21 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Insufficienza ovarica permanente: Gy alla nascita Gy a 10 anni Gy a 20 anni Gy a 30 anni Wallace WH et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:738

22 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Ipogonadismo - irradiazione gonadica o pelvica per tumori solidi o linfoma di Hodgkin, irradiazione total body per trapianto di MO Maggiore sensibilità nel maschio (>2.50 Gy vs > 10 Gy) Minore sensibilità in epoca prepuberale

23 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Epoca Preconcezionale Effetti delle radiazioni sull utero (soprattutto pre-pubere) - deficit di crescita - riduzione di flusso ematico - riduzione di elasticità - alterazioni endometriali

24 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Effetti sul decorso e l esito della gravidanza frequenza di aborto spontaneo precoce: aumentata frequenza di morte endouterina: aumentata frequenza di parto pretermine: aumentata frequenza di basso peso alla nascita: aumentata frequenza di placenta accreta: aumentata

25 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Mutagenesi Le radiazioni ionizzanti sono genotossiche. Causano rotture nella struttura del DNA provocando mutazioni puntiformi o cromosomiche

26 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Mutagenesi. Aspetti teorici Rischio da radiazioni per 1 Gy (100 rad): circa 1/100 malattie cromosomiche 0.53 casi/100 figli/uomo malattie monogeniche 0.36 casi/100 figli/uomo TOTALE 0.89 casi/100 figli/uomo Rischio di base: malattie cromosomiche 0.18% malattie monogeniche 0.36% TOTALE 0.54%

27 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Mutagenesi. Osservazione frequenza di anomalie cromosomiche: NON aumentata frequenza di malattie monogeniche: frequenza di anomalie congenite: NON aumentata NON aumentata Boice JD et al Health Phys 2003; 85:65

28 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Rischio di cancro nella prole di soggetti sopravvissuti a cancro in infanzia/adolescenza casi 5847 figli incidenza 1.3 (95% CI ) Sankila R et al N Engl J Med 1998; 338: casi 2308 figli di casi incidenza 0.30% 3604 controlli 4719 figli di controlli incidenza 0.23 % Mulvihill JJ et al Lancet 1987; 2:813

29 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Health of children born to medical radiographers Occupat Environm Med, 1996; 53:73-79 Metodi: Risultati: 6730 membri del College of Radiographers questionario (87% risposte) 9208 gravidanze (83% NV, 12% AS, 1% NM) lieve differenza M/F per IVG : 1.4%/3.1% no aumento malformazioni, cancro, an.cromos.

30 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Dose fetale massima per esposizioni professionali in gravidanza: 0.5 cgy/9 mesi Pari a 0.05 cgy/mese

31 Esposizione Prenatale: Effetti embrio-fetotossici Morte endouterina Malformazioni Deficit di crescita Deficit funzionali Mutagenesi Carcinogenesi transplacentare

32 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione EFFETTO EMBRIOFETOTOSSICO IRREVERSIBILE LETALE REVERSIBILE NORMALE COMPATIBILE CON LA VITA AN.MORFOLOGICHE AN.FUNZIONALI MUTAZIONE

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34 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Difetti congeniti Cancerogenesi transplacentare Aumento del rischio Aumento del rischio Organogenesi ( ) Periodo fetale Differenziazione cellulare Istogenesi, maturazione funzionale Potenza cellulare

35 Effetti delle radiazioni ionizzanti sulla riproduzione Epoca prenatale. Fenomeno tutto o nulla Individuo normale Aborto

36 Esposizione Prenatale: Primi 14 giorni Soglia per la morte dell embrione nei primi 14 gg. dal concepimento < 0.1 Gy (10 rad) = valore soglia 1.0 Gy (100 rad) = 50% letalità 5.0 Gy (500 rad) = 100% letalità

37 Esposizione Prenatale: Dopo 14 giorni dal concepimento Effetto Epoca gestazionale - Letalità rara - Malformazioni 4-8 s.g. - Microcefalia 4-17 s.g. - Ritardo mentale 8-15 s.g. - Deficit di crescita 1-20 s.g. Rischio 1/1000 per 1 rad

38 Esposizione Prenatale: Difetti di sviluppo <0.05 Gy (5 rad) Non evidenza di aumentato rischio di: malformazioni ritardo di crescita ritardo di sviluppo Brent RL Semin Oncol 1989; 16:347 ACOG Committee on Obstetric Practice Obstet Gynecol 2004; 104:647 Kruskal JB UpToDate 2011 (

39 Esposizione Prenatale: Difetti di sviluppo Frequenza nella popolazione generale di: Aborto spontaneo 15% Anomalia congenita 2.5-3% IUGR 4% Malattia genetica 10%

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41 Esposizione Prenatale Difetti di sviluppo Effetto s.g. Dose soglia (Gy) Malformazioni < > Microcefalia ritardo mentale Deficit di crescita 1 (3-4% di riduzione altezza a 18 anni)

42 Esposizione Prenatale: Ritardo Mentale (RM) Punti QI Rischio RM s.g. Dose (Gy) persi severo per Gy 40% 8-15 > per Gy 9% >0.7 Non RM severo per esposizioni <8 s.g. o >25 s.g. dal concepimento

43 Esposizione Prenatale: Cancerogenesi Gli effetti cancerogeni sono particolarmente frequenti nell ultima parte dello sviluppo fetale (dati sull animale) Gy (1-2 rad) Possibile RR di tumori di (soprattutto leucemia) (rischio: 1/1000/rad)

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45 Esposizione Prenatale: La lezione della bomba atomica Tumori solidi Incremento del rischio nei bambini irradiati: - in utero: a 50 anni incremento di 6.8/10000 persone/anno/gy - <6 anni: a 50 anni incremento di 56/10000 persone/anno/gy Non osservato aumento del rischio oncogeno per esposizioni <0.2 Gy (20 rad)

46 Consulenze teratologiche a Treviso ( ) Rischio di anomalia fetale (su casi 451) Nullo 59.5% <1% 38.0% >1% 2.5%