Un programma di Screening Prenatale per la Trisomia 21: 14 anni di esperienza torinese

Transcript

1 Un programma di Screening Prenatale per la Trisomia 21: 14 anni di esperienza torinese Marco Perona, Franco Altare, Carla Bollati, Daniela Dall Amico, Varvara Guaraldo, Enza Pavanello S.C. Chimica Analitica, Azienda Ospedaliera OIRM-S.Anna, Torino RIASSUNTO Si descrive l organizzazione dello screening prenatale per la trisomia 21, considerando che non si tratta di un semplice test di laboratorio, ma di un programma articolato e multidisciplinare rivolto alla popolazione delle gestanti. Si presentano le prove dell efficacia e della appropriatezza di un programma di screening prenatale per la sindrome di Down organizzato su scala semi-regionale, alla luce dei relativi aspetti epidemiologici, e si descrivono gli indicatori utili alla valutazione delle prestazioni. Vengono descritte inoltre le possibili politiche di screening, la cui efficacia viene paragonata mediante l analisi dei costi e dei benefici. Si evidenzia l aspetto organizzativo, basato sulla quotidianità multidisciplinare, che vede unite le competenze di ostetrici, laboratoristi, genetisti ed epidemiologi, cui dovrebbero unirsi quelle di esperti della comunicazione ed economisti. Viene presentato il fondamentale aspetto della informazione alla gestante, volta ad ottenere dalla stessa un consenso informato all esecuzione del test di screening, in funzione di una piena consapevolezza delle possibili conseguenze. Infine vengono presentati e discussi i risultati ottenuti mediante il programma di screening descritto e portato avanti negli ultimi 14 anni offerto a oltre gestanti. Parole chiave: Sindrome di Down, screening prenatale, test integrato, tritest, efficienza dello screening SUMMARY A prenatal screening program for trisomy 21: the turin 14 years of experience. We will present the organization of the screening for trisomy 21 showing that it isn t simply a laboratory test but a complex program based on contribution of many medical specialties wich must be offered to the whole population of the pregnant women. We show that such program, involving about a half of Piemonte district, basing on epidemiological data is cost effective, and we describe the gauges we use to evaluate the screening efficiency. The different screening policies are described, and their cost effectiveness are compared using the gauges described. The most important aspect of every screening program is the multi-disciplinarity, obstetrics, laboratory, genetics, epidemiology, economy and information being the disciplines involved. One of the most important aspect is the information the screening centre must give to woman (and her partner) in order to allow a choice based on her convictions. Finally we present and discuss the results of the program carried out in our centre in the last 14 years involving more than pregnant women. Keywords: Down s syndrome, antenatal screening, integrated test, tritest, screening efficiency INTRODUZIONE La trisomia 21 o sindrome di Down (SdD) è la cromosomopatia congenita più comune, la cui prevalenza - circa 1:600 - dipende dalla distribuzione dell età materna (Tab. 1) e dalla età gestazionale in quanto la perdita di feti affetti da SdD tra il 2 trimestre e la fine gravidanza è pari al 23 % 1, e tra il 1 trimestre ed il termine è almeno pari al 30% 2-4 ; la SdD è associata a grave ritardo mentale, anomalie cardiache e gastro-intestinali, a vulnerabilità alle infezioni, a leucemia e, in età più avanzate, a demenza simile a quella associata al morbo di Alzheimer. La gestante il cui feto è affetto da SdD non presenta sintomi: ciò comporta una maggior difficoltà in ogni comunicazione alla gestante circa le possibilità di diagnosi prenatale. Le gestanti (e i loro partner) devono essere informati indipendentemente dall età e devono poter scegliere sulla base di dati oggettivi e di informazioni precise, sufficienti a poter effettuare per sé e per la progenie scelte coerenti con le proprie convinzioni esistenziali. La diagnosi prenatale della SdD è possibile dal , eseguendo il cariotipo di cellule fetali prelevate mediante amniocentesi. In considerazione dell aumento della prevalenza con l età e delle risorse disponibili, la diagnosi prenatale è stata offerta alle donne con più di 35 anni, cioè, all epoca, al 5% delle gestanti. Si tratta di una politica di screening basata esclusivamente sul parametro "età materna" che, pur obbedendo al principio di appropriatezza, non soddisfa pienamente il criterio dell efficacia, pilastro fondamentale del modus operandi del Servizio Sanitario Nazionale in quanto si ottiene il 30% di sensibilità con una aspecificità pari al 5%. L evoluzione della conoscenza medica negli ultimi 20 anni ha dimostrato che l età materna non è più, da sola, lo standard aureo per proporre la diagnosi invasiva: altri parametri, biochimici ed ecografici, unitamente all età, presentano gradi di efficacia estremamente più elevati. Nel , con l alfa-fetoproteina (AFP), inizia l implementazione dei marcatori biochimici 7,8, la cui concentrazione nel siero delle gestanti con feto affetto è differente da quella nel siero delle gestanti con feto non affetto; diventa così possibile estendere il concetto di screening biochimico proposto da Wald 9 per i difetti del tubo neurale. Le prestazioni del test di screening nel 2 trimestre, che combina l età materna con la concentrazione di AFP, gonadotropina corionica (hcg) ed estriolo non coniugato (ue3), sono mediamente: sensibilità (Detection Rate, DR) maggiore del 60 % con aspecificità (False Positive Rate, FPR) pari 334 LigandAssay 9 (4) 2004

2 Tabella 1 Variazione dell età materna al parto in Piemonte e relativa prevalenza attesa di nuovi casi di sindrome di Down ( ) Età del parto, anni 1988 Nati/anno (%) Sd D attesa (%) 1994 Nati/anno (%) Sd D attesa (%) 2002 Nati/anno (%) Sd D attesa (%) < (39,3) 10 (20,0) (26,0) 6 (11,1) (18,1) 5 (16,6) (52,6) 23 (46,0) (63,6) 27 (50,0) (64,8) 33 (44,0) ( 5,4) 7 (14,0) ( 7,2) 10 (18,5) (12,0) 17 (22,8) > ( 2,6) 10 (20,0) ( 3,2) 11 (20,4) ( 5,1) 20 (26,6) < 27 - > (100) 50 (100) (100) 54 (100) (100) 75 (100) Età mediana al 27,3 28,7 31,2 parto, anni Prevalenza SdD attesa 1/666 1/612 1/476 al 5%; l aggiunta di nuovi marcatori, quale l inibina-a 10, migliora la DR circa del 5% a FPR costante. Fin dal era stato dimostrato nei feti affetti un inspessimento della plica nucale misurata ecograficamente al secondo trimestre: l introduzione nei primi anni 90 di una tecnologia più sviluppata nella strumentazione ha reso possibile la misura routinaria ecografica della translucenza nucale (NT) fetale al primo trimestre 12. La standardizzazione dei metodi di misura ecografica della NT promossa dalla Fetal Medicine Foundation e la sua applicazione in uno studio multicentrico su oltre gravidanze 13, hanno dimostrato che la NT, associata all età materna, è un marcatore assai efficiente per lo screening per la SdD nel corso del 1 trimestre di gravidanza. La ricerca ha molto presto individuato marcatori biochimici per lo screening al 1 trimestre: la PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein A) 14 e la f-ß-hcg o subunità beta della gonadotropina corionica 15 : questi nuovi marcatori biochimici, associati alla NT, rendono l efficacia del test al 1 trimestre superiore a quella del triplo test al 2 trimestre: DR maggiore dell 80% con FPR = 5% 16,17. La complessità del problema, le numerose possibilità di combinazione dei marcatori, la proposta di associare in un unico test i marcatori del primo e del secondo trimestre 18, hanno indotto singoli operatori a proporre le strategie più varie, e ad offrire un servizio di screening in modo non pianificato sul territorio: da cui difformità nell efficacia dei diversi programmi, eterogeneità territoriale, aumento incontrollato delle diagnosi invasive per la scarsa specificità di molti programmi e da cui la necessità di un punto di vista generale per imporre una maggior uniformità, in Italia come in Francia, in Gran Bretagna ecc., in ossequio a standard da elaborare organicamente. La necessità di controllare questa attività è strettamente collegata alla sicurezza, cioè al rischio di perdite fetali causate dalle pratiche invasive (0,7-1,0% per le amniocentesi, 1-2% nel caso del prelievo dei villi coriali). Pur apparentemente piccole queste frazioni si traducono in un numero assai alto di eventi infausti: basti pensare che, se tutta la popolazione delle gestanti piemontesi fosse sottoposta ad un programma di screening con aspecificità del 5%, si verificherebbero almeno 18 casi di perdita fetale; se, come alcuni propongono, si offrisse la diagnosi invasiva a tutte le gestanti, il numero di perdite salirebbe a non meno di 350. L utilità del test di screening è stata recentemente documentata in un importante studio retrospettivo 19, concernente circa gravidanze nell arco di 11 anni, in cui vengono messe a confronto efficacia (numero di casi di SdD identificati con diagnosi prenatale) ed efficienza (numero di diagnosi prenatali necessarie per individuare un caso affetto) in aree geografiche in cui viene eseguito un qualsiasi test di screening biochimico e/o ecografico e aree geografiche in cui non viene eseguito alcun tipo di screening; le due aree sono omogenee quanto alle indicazioni per la diagnosi prenatale per età materna. Nelle aree con programmi di screening l efficacia è maggiore del 50% contro il 36% nelle aree senza programmi di screening, mentre l efficienza è rispettivamente pari a 1:60 e 1:88. Lo studio conclude che qualunque politica di screening biochimico e/o sonografico é più efficace ed efficiente di quella basata sulla sola età materna. Il più vasto studio prospettico di valutazione dello screening 20 concerne oltre gestanti e dimostra come una organizzazione corretta e con alti standard qualitativi consenta di individuare oltre il 70% di gravidanze affette con una aspecificità pari al 6,5% circa. In questo studio viene altresì evidenziata l altissima efficienza del test di screening nelle gravide ultra trentottenni, per le quali si raggiunge la sensibilità del 98,9 % con il 34% di falsi positivi. Essendo pertanto dimostrata l opportunità e la fattibilità dello screening, recentemente la Health Technology Assessment del National Health Service ha pubblicato lo studio SURUSS (Serum, Urine and UltraSound Screening) coordinato da Wald e coll. 21 che ha preso in esame e messo a confronto le diverse strategie dei programmi di screening, con i risultati mostrati in Tabella 2: si dimostra che alcuni programmi sono da considerare obsoleti, mentre altri sono caratterizzati da diversi equilibri tra sicurezza, efficacia ed efficienza. MATERIALI E METODI La popolazione Causa l insufficienza di risorse dal 1990, fino al 1997 lo screening è stato offerto a gestanti di età compresa tra 30 e 35 anni al parto; dal 1998 il limite inferiore è stato spostato a 27 anni e dal 2000 ogni limite è stato abolito; in totale gestanti hanno fruito del servizio; nel 2003 sono state su nella Regione Piemonte, pari al 42% circa. Il nostro programma si è basato sin dall inizio sulla cooperazione con l Istituto di Genetica Medica e con i Centri di Ecografia e Diagnosi Prenatale dell Università di Torino LigandAssay 9 (4)

3 Tabella 2 Risultati dello studio SURUSS 21 : DR ed FPR sono sempre calcolati al 2 trimestre, sotto l ipotesi di 23% e 43% di perdite fetali al 2 e 1 trimestre a ). UFL (Unaffected Fetal Losses) rappresenta il numero di perdite di feti non affetti, rapportato a gravidanze, causato dalla diagnosi invasiva. OAPR (Odds of being affected with a positive result) rappresenta il numero di diagnosi invasive necessarie per individuare un feto affetto da SdD Strategia Trim DR se FPR = 5% FPR se DR = 85% OAPR UFL (DR = 85%) NT 1 60,0% 25,0% 175 (0,175%) NT+ f- -hcg+ PAPP-A 1 83,0% 6,1% 1:36 43 (0,043%) AFP+hCG+uE3 2 74,0% 10,9% 1:60 76 (0,076%) AFP+hCG+uE3+ InhA 2 81,0% 7,1% 1:30 50 (0,05%) NT + AFP+hCG+uE3 1 e 2 87,0% 4,1% (0,029%) NT + AFP+hCG+uE3+ InhA 1 e 2 90,0% 2,8% (0,02%) PAPP-A+AFP+hCG+uE3 1 e 2 85,0% 4,8% 34 (0,034%) PAPP-A+AFP+hCG+uE3+ InhA 1 e 2 89,0% 3,0% 21 (0,021%) NT+PAPP-A+AFP+hCG+uE3 1 e 2 92,0% 2,0% 1:20 14 (0,014%) NT+PAPP-A+AFP+hCG+uE3+ InhA 1 e 2 93,0% 1,3% 1:14 9 (0,009%) a) Secondo lo studio SURUSS sono da considerare obsoleti i programmi di screening basati sulla sola misura della NT nel 1 trimestre e sul Doppio test o sul Triplo test al 2 trimestre e dell Ospedale Sant Anna con le loro competenze per la fase diagnostica. Con il tempo sono stati organizzati "Ambulatori Dedicati" allo screening presso le divisioni di Ostetricia degli ospedali di Torino e provincia, in numerosi ospedali delle provincia di Cuneo, Asti, Biella, Novara e Aosta (v. Tab. 3). L informazione Gli ambulatori dedicati eseguono il prelievo di sangue e l ecografia per la datazione e/o per la misurazione della translucenza nucale e registrano tutti i dati anagrafici ed anamnestici necessari; devono inoltre fornire alla gestante, prima dell esecuzione del test, tutte le informazioni relative ai test di screening prenatale, ed in particolare: a) l entità del rischio cromosomico a priori sulla base dei parametri statistici noti (età materna) e di eventuali altri fattori di rischio cromosomico, b) la possibilità di scelta fra differenti test di screening non invasivo (test combinato, test integrato, triplo test ecc.), c) la possibilità di scelta di diagnosi prenatale invasiva, secondo le disposizioni vigenti, d) le caratteristiche dei test di screening (modalità e tempistica dei prelievi e delle ecografie; natura probabilistica del risultato; valori predittivi positivo e negativo del test di screening). La gestante riceve queste informazioni anche scritte e firma un consenso informato, o una dichiarazione di rinuncia. La gestante viene chiaramente informata, a voce e per scritto, delle modalità di consegna del referto scritto del test di screening. In caso di test positivo, con indicazione ad eseguire una diagnosi prenatale invasiva, il centro dedicato informa tempestivamente la gestante e, all atto della conse- Tabella 3 Servizi Regionali che si avvalgono del programma di screening, e numero di test eseguiti per ognuno Servizi Afferenti Anno S.Anna tritest S.Anna integrato Mauriziano ASL Maria Vittoria ASL Martini ASL ASL 5: Rivoli, Giaveno, Susa, San Luigi ASL 6: Ciriè, Venaria ASL 7: Chivasso ASL 8: Moncalieri, Chieri, Carmagnola ASL 9: Ivrea, Cuorgnè ASL 10: Pinerolo ASL 12: Biella ASL 18: Alba, Bra ASL 19: Asti, Nizza Monferrato ASL 21: Casale ASL 13: Novara (Div. Ospedaliera) Aosta Altri Privati Totali LigandAssay 9 (4) 2004

4 gna del referto scritto, le fornisce tutte le informazioni utili alla prosecuzione degli accertamenti, prenotando direttamente le prestazioni successive. L informazione post-test deve essere effettuata da personale sanitario opportunamente addestrato (ginecologo, ostetrica, assistente sanitaria). Il centro garantisce la disponibilità a discutere con la gestante tutti gli aspetti relativi al test in tempi e spazi appropriati. Metodi analitici e calcoli Per tutti i marcatori biochimici si è usato il sistema AutoDelfia della Perkin Elmer Life Science; il calcolo del rischio viene eseguito con il programma Alpha (Logical Medical Systems, Londra). Tutta l attività analitica è soggetta a controllo interno di qualità e la verifica esterna di qualità è assicurata dal programma specifico dei biochimici francesi accreditati per l attività di screening prenatale (Pro-Bio- Qual) e dalla partecipazione al programma specifico della UK NEQAS (United Kingdom National External Quality Assessment Scheme). Anche le prestazioni del programma di screening vengono monitorate con continuità: il tasso di falsi positivi, le mediane dei marcatori nella popolazione, la prevalenza. RISULTATI Dalla Tabella 1 si vede che in Piemonte i nati nel 2002 sono stati , di cui (il 17,1%) da madri con più di 35 anni di età al parto. Le gestanti aventi diritto allo screening erano quindi e di queste, come si vede in Tab. 3, (il 51,9%) hanno fruito dello screening presso il nostro centro. Oltre il 95 % delle gestanti con test positivo ha scelto di sottoporsi ad amniocentesi, e oltre il 95% delle gestanti con Tabella 4 Valutazione della imprecisione e della inaccuratezza analitiche in base ai risultati della UK NEQAS per i tre marcatori del 2 trimestre in unità internazionali (UI) e dopo trasformazione in MoM (periodo considerato: 2 semestre 2003) Espressione dei risultati Parametro % AFP hcg ue3 UI Inaccuratezza -2,8-2,3-26,9 Imprecisione 2,0 3,5 6,4 MoM Inaccuratezza -4,3 4,0-17,3 Imprecisione 2,1 3,5 4,6 Tabella 5 Valutazione della imprecisione analitica mediante CQI su due livelli di concentrazione per i tre marcatori nel secondo trimestre dell anno 2004 Controllo Analita Numero di risultati m ds CV% Livello 1 AFP (kiu/l) 32 33,19 0,31 0,92 hcg (IU/L) ,2 4,75 2,76 ue3 (ng/ml) 40 0,24 0,02 6,44 Livello 2 AFP (kiu/l) 32 90,2 1,02 1,13 hcg (IU/L) ,41 ue3 (ng/ml) 40 1,10 0,07 5,94 Tabella 6 Controllo della qualità delle prestazioni: variazioni delle mediane dei MoM dei marcatori e della FPR nel corso dell anno L asterisco identifica i valori al di fuori dall intervallo di confidenza del 95% Mese Numero di risultati Mediana dei MoM AFP hcg ue3 FPR Gennaio 624 1,054 0,999 0,966 9,1 Febbraio ,008 0,969 0,974 7,5 Marzo ,981 0,968 0,999 8,2 Aprile ,984 0,983 1,019 6,9 Maggio ,014 1,033 1,045* 8,0 Giugno 879 1,002 1,081* 1,055* 6,8 Luglio ,009 0,953* 0,993 6,9 Agosto ,016 0,943* 0,997 4,8 Settembre ,007 0,980 0,959 6,3 Ottobre ,035 0,988 1,021 6,0 Novembre 791 1,014 0,962 1,025 6,2 Dicembre ,996 0,960* 1,016 5,6 Anno ,010 0,990 1,010 6,8 LigandAssay 9 (4)

5 cariotipo anormale ha scelto di terminare la gravidanza. I risultati del CQI e della VEQ per gli analiti dei marcatori del 2 trimestre, in unità internazionali e dopo trasformazione in MoM, sono presentati nelle Tabelle 4 e 5; nella Tabella 6 vengono descritti gli andamenti della FPR e delle mediane dei MoM dei marcatori negli ultimi 12 mesi considerati. Nella tabella 7 vengono presentati i risultati complessivi di 14 anni di attività, suddivisi in base al metodo usato; occorre precisare che il 23% dei feti affetti va incontro ad aborto spontaneo tra il momento del prelievo e la fine della gravidanza: pertanto se si vuole valutare l efficienza dello screening al momento del prelievo occorre che i falsi negativi (FN), riscontrati a fine gravidanza, vengano aumentati del 23%, mentre se si vuole valutare l efficienza dello screening a fine gravidanza occorre diminuire del 23% i veri positivi (VP) riscontrati al momento del prelievo: così, considerati i screening totali, i FN al momento del prelievo diventeranno 47, mentre i VP a termine diventeranno 136. Vengono proposti alcuni indicatori per valutare l efficienza del programma di screening presentato: alla sensibilità e alla specificità si aggiungono: PPV (Positive Predictive Value)=valore predittivo di un risultato positivo NPV (Negative Predictive Value)=valore predittivo di un risultato negativo, OAPR (Odds of being Affected with a Positive Result) = rischio di essere affetto se il test è positivo, che peraltro misura il numero di amniocentesi necessario per individuare una gravidanza affetta, OANR (Odds of being Affected with a Negative Result)= rischio di essere affetto se il test è negativo, RISE = Tasso di aumento della prevalenza nella popolazione con test positivo riferito alla popolazione di partenza, FALL= Tasso di diminuzione della prevalenza nella popolazione con test negativo riferita alla popolazione di partenza. Nella Tabella 8 vengono presentati i risultati del programma del nostro centro suddivisi per metodo e nell insieme: in tutti i casi gli indicatori sono stati calcolati sia senza tenere conto degli aborti spontanei dei feti affetti, sia tenendone conto e rapportandoli tanto al momento del prelievo quanto a termine. Nella Tabella 9 i risultati ottenuti nel nostro centro sono messi a confronto con quelli ottenuti nello studio SURUSS. DISCUSSIONE Il 51,9% di grado di copertura (uptake) ad opera del nostro centro dimostra che una parte significativa della popolazione avente diritto ha potuto fruire di questo servizio, requisito fondamentale di ogni programma di screening (in Piemonte vi sono altre strutture che portano avanti programmi di screening per circa gestanti). L alta percentuale di gestanti positive al test di screening che hanno scelto la diagnosi prenatale e l alta percentuale Tabella 7 Risultati ottenuti con il tritest ( ), con il test integrato ( ) e nel complesso. Il valore di cutoff è stato 1:380 per il periodo , e di seguito 1:350 Tri test Test Integrato Totale N % N % N % Veri Positivi 162 0, , ,147 Falsi Positivi , , ,170 Veri Negativi , , ,65 Falsi Negativi 35 0, , ,032 Totali Tabella 8 Valori dei principali indicatori di efficienza di tritest (TT) e test (TI) integrato calcolati: A = a termine senza correzione per la perdita di SdD, B = al prelievo con correzione per la perdita del 23 % di SdD, C = a termine con correzione per la perdita del 23 % SdD DR % FPR % PPV % NPV % RR PR 1: OAPR1: OANR 1: RISE FALL TT A 82,2 8,59 1,66 99,97 9, ,6 5,1 B 79,0 8,59 1,66 99,96 9, ,2 4,4 C 78,1 8,59 1,28 99,97 9, ,1 4,2 TI A 83,3 2,42 7,18 99,96 34, ,4 5,9 B 80,3 2,42 7,18 99,95 33, ,2 4,9 C 79,4 2,42 5,62 99,96 32, ,8 4,7 TOT A 82,3 8,18 1,77 99,97 10, ,1 5,2 B 79,1 8,18 1,77 99,96 9, ,7 4,4 C 78,2 8,18 1,37 99,97 9, ,6 4,2 a) DR=Detection Rate; FPR=False positive rate; PPV=Valore predittivo positivo; NPV=Valore predittivo negativo; RR=Rischio Relativo; PR 1/=Prevalenza; P(+) 1/=OAPR = Rischio di feto affetto se il test è positivo=prevalenza residua nel sottogruppo con test positivo; P(-)1/=OANR=Rischio di essere affetto se il test è negativo=prevalenza residua nel sottogruppo con test negativo; Rise=Fattore di aumento della prevalenza nel sottogruppo dei positivi; Fall=Fattore di diminuzione della prevalenza nel sottogruppo dei negativi; TT=Tri Test; TI=Test Integrato; TOT= Totale 338 LigandAssay 9 (4) 2004

6 di portatrici di feti affetti che ha scelto di terminare la gravidanza testimoniano l efficacia del programma di screening del nostro centro e la qualità della informazione fornita alle interessate. I risultati, valutati con il metodo tradizionale (DR e FPR, senza tener conto delle perdite spontanee dei feti affetti) confermano pienamente quanto previsto dai modelli statistici: per il 5% di falsi positivi infatti la sensibilità trovata è pari al 64%, contro una sensibilità attesa del 60%. Dalla Tabella 9 si osserva che, ad eccezione di quelle ascrivibili al numero ridotto di gravidanze affette, non vi sono differenze tra i risultati torinesi e quelli ottenuti dallo studio SURUSS. Le curve ROC della Figura 1 dimostrano, nonostante il ridotto numero di gravidanze affette, che la strategia del test integrato è sicuramente la più efficiente, che tenga conto oppure no del marcatore ecografico. Il metodo tradizionale di valutazione dell efficienza produce risultati particolarmente ottimistici, ancorché poco rispondenti alla realtà: se si tiene infatti conto delle perdite fetali spontanee e della differenza tra la prevalenza a termine e la prevalenza al momento del prelievo, e si rapportano tutti gli indicatori a termine o al momento del prelievo, i risultati appaiono meno ottimisticamente distorti, indipendentemente dalla strategia di screening considerata. Oltre alla sensibilità ed al tasso di falsi positivi gli altri indicatori proposti sembrano possedere un discreto valore informativo: in particolare RISE e FALL sembrano eloquenti in quanto paragonano le prevalenze nelle due sottopopolazioni positiva e negativa al test alla prevalenza in tutta la popolazione sottoposta a screening. BIBLIOGRAFIA 1. Morris JK Wald NJ, Watt HC. Fetal loss in Down s syndrome pregnancies. Prenat Diag 1999; 19: Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, et al. Maternal age and gestation specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;19: Mackintosh MC, Wald NJ, Chard T, et al. Selective miscarriage of Down s syndrome affected fetuses in women aged 35 years and older. Br J Obstet Gynecol 1995; 102: Leporrier N, Herrou M, Morello R, et al. Fetuses with Down s Syndrome are more likely to abort spontaneously than fetuses with Down s Syndrome not Tabella 9 Confronto tra i risultati ottenuti con il programma di Torino e quelli ottenuti nello studio SURUSS DR se FPR=5% FPR se DR=85% Strategia TORINO SURUSS TORINO SURUSS Età Materna 15,8-63,1 - NT da sola 44,4 60,0 23,4 25,0 NT+PAPP-A+fb-hCG 77,8 83,0 6,4 6,1 AFP+hCG+uE3 69,5 74,0 11,7 10,3 PAPP-A+AFP+hCG+uE3 88,9 85,0 4,2 4,8 NT+PAPP-A+AFP+hCG+uE3 94,4 92,0 2,9 2,0 Figura 1 Curve ROC per il confronto delle diverse strategie possibili nella base dati della popolazione torinese LigandAssay 9 (4)

7 detected by prenatal screening. Br J Obstet Gynecol 2003; 110: Steele MW, Berg WR. Chromosome analysis of human amniotic-fluid fetal cells. Lancet 1966;1: Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal anomalies. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: Bogart MH, Pandian MR, Jones OW. Abnormal serum chorionic gonadotrophin levels in pregnancies with fetal chromosomal abnormalities. Prenat Diagn 1987; 7: Canick JA, Knight GJ, Palomaki GE, et al. Low second trimester maternal serum unconjugated estriol in prgnancies with Down s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1988; 95: Wald NJ, Brock DJ, Bonnar J. Prenatal diagnosis of spina bifida and anencephaly by maternal serum alpha-fetoprotein measurement. A controlled study. Lancet 1974;1: Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA, et al. Dimeric inhibin A as a marker for Down s syndrome screening in early pregnancy. N Engl J Med 1996; 334: Benacerraf FR, Frigoletto FD, Laboda FA. Sonographic diagnosis of Down s syndrome in the second trimester. Am J Obstet Gynecol 1985; 153: Szabo J, Gellen J. Nuchal fluid accumulation in trisomy 21 detected by vaginosonography in first trimester. Lancet 1990; 336: Snijders RJ, Noble P, Sebire N, et al. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at weeks of pregnancy. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998; 352: Brambati B, Macintosh MC, Teisner B, et al. Low maternal serum level of pregnancy associated plasma protein (PAPP-A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100: Macri JN, Spencer K, Aiken D et al. First trimester free beta (hcg) screening for Down s syndrome. Prenat Diagn 1993; 13: Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, et al. Combined ultrasound and biochemical screening for Down s Syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. Br J Obstet Gyecol 2002; 109: Spencer K, Spencer CE, Power M, et al. Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry in a one-stop clinic: a review of three years prospective experience. Br J Obstet Gyecol 2003; 110: Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down s syndrome based on test performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999; 341: Smith-Bindam R, Chu P, Bacchetti P, et al. Prenatal screening for Down syndrome in England and Wales and population-based birth outcomes. Am J Obstet Gynecol 2003;189: Muller F, Borestier F, Dingeon B; ABA Study Group. Second trimester trisomy 21 maternal serum marker screening. Results of a countrywide study of 854,902 patients. Prenat Diagn. 2002; 22(10): Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, et al. First and second trimester antenatal screening for Down s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003;7(11): Per corrispondenza: Dott. Marco Perona S. C. Chimica Analitica Azienda Ospedaliera OIRM-S. Anna C.so Spezia, Torino Tel.: Fax: labsanna@oirmsantanna.piemonte.it 340 LigandAssay 9 (4) 2004